发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种那拉曲坦制备用中间体化合物的制备方法，用于解决现有技术中的那拉曲坦的重要中间体合成物合成中存在的反应条件苛刻，成本高，不适用于大规模生产的问题。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明是通过包括以下技术方案获得的。

本发明公开了那拉曲坦制备用中间体化合物的制备方法，包括采用结构如式VI所示的化合物与氢气进行氢化反应，得到结构如式VII所述的中间体化合物，反应路线如下：

根据上述所述的中间体化合物的制备方法，上述氢化反应体系中还含有反应介质，反应介质为第一有机溶剂。更优选地，所述第一有机溶剂为选自四氢呋喃、乙醇和甲醇中的一种或多种。更优选地，所述第一有机溶剂为四氢呋喃。

根据上述所述的中间体化合物的制备方法，氢化反应在催化剂下进行。更优选地，所述催化剂为钯碳或雷尼镍。更优选地，催化剂为钯碳。

根据上述所述的中间体化合物的制备方法，氢化反应在氢气氛围下进行，氢气压力为0.1MPa～1MPa。氢气压力为0.1MPa反应可以正常进行，但是反应速度慢，随着氢气压力增加，反应速度提高，高于1MPa后吲哚环双键，产生杂质。更优选地，反应体系中氢气压力0.1MPa～0.2MPa。

根据上述所述的中间体化合物的制备方法，氢化反应温度为20～60℃。更优选地，反应温度为20～40℃。

根据上述所述的中间体化合物的制备方法，氢化反应结束后还包括后处理步骤，所述后处理步骤包括抽滤、浓缩、打浆和抽滤。优选地，抽滤是指抽出反应液。浓缩是指浓缩干。优选地，加入乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行打浆。更优选地，所述乙酸乙酯的体积为式VI化合物体积的0.5～5倍。更优选地，所述石油醚的体积为式VI化合物体积的3～10倍。更优选地，抽滤终产物。

本发明还公开了，采用结构如式V所示的化合物在酸性条件下脱保护基反应，得到结构式如式VI所示的化合物，反应路线如下：

根据上述所述的制备方法，对于得到结构式如式VI所示的中间体化合物的反应，脱保护基反应的反应体系中还含有反应介质，所述反应介质为第二有机溶剂。更优选地，第二有机溶剂为选自二氯甲烷和甲醇中的一种或两种。更优选地，第二有机溶剂为二氯甲烷。

根据上述所述的制备方法，脱Boc条件需要酸或碱，对于得到结构式如式VI所述的中间体化合物的反应，反应体系中还含有选自盐酸和三氟乙酸中一种或多种。更优选地，脱Boc条件为酸性条件，更优选地，酸为三氟乙酸。

根据上述所述的制备方法，对于得到结构式如式VI所述的中间体化合物的反应，脱保护基反应的反应温度为20～60℃。更优选地，反应温度为30～40℃。

根据上述所述的中间体化合物F的制备方法，对于得到结构式如式VI所述的中间体化合物的反应，脱保护基反应的反应时间15～20h。

根据上述所述的制备方法，对于得到结构式如式VI所述的中间体化合物的反应，脱保护基反应的反应结束后还包括后处理步骤，所述后处理步骤包括冷却和抽滤。更优选地，将反应结束后的反应也进行冷却然后抽滤。

本发明还公开了采用结构如式IV所示的化合物与甲胺的四氢呋喃溶液进行缩合反应，得到结构如式V所示的化合物，反应路线如下：

根据上述所述的制备方法，将结构如式IV所示的化合物滴入甲胺的四氢呋喃溶液中或将甲胺的四氢呋喃溶液滴入结构如式IV所示的化合物中进行缩合反应。更优选地，将结构如式IV所述的化合物滴入甲胺的四氢呋喃溶液中。

根据上述所述的制备方法，对于得到结构如式V所示的化合物的反应，缩合反应温度为-20～10℃。更优选地，缩合反应温度为0～10℃。

根据上述所述的制备方法，对于得到结构如式V所示的化合物的反应，缩合反应时间不超过1h。优选地，缩合反应时间为0.1～1h。

根据上述所述的制备方法，对于得到结构如式V所示的化合物的反应，缩合反应结束后还包括后处理步骤，所述后处理步骤包括分液和浓缩。更优选地，分液是指分离获取有机相。优选地，所述浓缩为减压蒸馏有机相。

本发明还公开了，采用结构如式III所示的化合物与氯代试剂进行氯化反应，得到结构如式IV所示的化合物，反应路线如下：

根据上述所述的制备方法，对于得到结构如式IV所示的化合物的反应，氯化反应的反应体系还含有反应介质，所述反应介质为第三有机溶剂。更优选地，所述第三有机溶剂为选自四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种。

根据上述所述的制备方法，对于得到结构如式IV所示的中间体化合物的反应，所述氯代试剂为选自三氯氧磷、五氯化磷、磺酰氯和氯化亚砜中的一种或多种。更优选地，所述氯代试剂选用氯化亚砜。

根据上述所述的制备方法，对于得到结构如式IV所示的中间体化合物的反应，氯化反应的反应温度为0～50℃。更优选地，氯化反应的反应温度为40～50℃。

根据上述所述的制备方法，对于得到结构如式IV所示的中间体化合物的反应，氯化反应时间不超过4h。优选地，氯化反应时间为0.5～4h。

根据上述所述的的制备方法，对于得到结构如式IV所示的中间体化合物的反应，氯化反应后无需后处理，反应液直接投下一步。

本发明还公开了，采用结构如式II所示的化合物与乙烯基磺酸钠水溶液进行Heck反应，得到结构如式III所示的化合物，反应路线如下：

根据上述所述的制备方法，对于得到结构式如式III所示的化合物的反应，Heck反应的反应体系中还采用第四有机溶剂作为反应介质。更优选地，所述第四有机溶剂选自二甲基甲酰胺(缩写为DMF)、二甲基亚砜(缩写为DMSO)、二氧六环和乙腈一种或多种。更优选地，有机溶剂为乙腈。

根据上述所述的制备方法，对于得到结构式如式III所示的化合物的反应，乙烯基磺酸钠水溶液的浓度为20wt％～30wt％，优选为25wt％。

根据上述所述的制备方法，对于得到结构式如式III所示的化合物的反应，Heck反应在催化剂下进行。更优选地，催化剂为醋酸钯。

根据上述所述的制备方法，对于得到结构如式III所示的化合物的反应，Heck反应在碱性条件下进行。更优选地，碱性条件为在反应体系中加入碳酸钾、醋酸钠和三乙胺中的一种或多种。更优选地，碱为三乙胺。所述碱性条件用于中和反应中产生的酸。

根据上述所述的制备方法，对于得到结构式如式III所示的化合物的反应，Heck反应的反应体系中还含有膦配体。更优选地，膦配体选自三苯基膦和三(邻甲基苯基)磷中的一种或两种。更优选地，膦配体为三苯基磷。

根据上述所述的制备方法，对于得到结构式如式III所示的化合物的反应，Heck反应温度为60～90℃。更优选地，Heck反应温度为70～80℃。

根据上述所述的制备方法，对于得到结构式如式III所示的化合物的反应，Heck反应时间不超过12h。优选地，Heck反应时间为0.5h～12h。

根据上述所述的制备方法，对于得到结构如式III所示的化合物的反应，Heck反应结束后还包括后处理步骤，所述后处理步骤包括萃取和浓缩。更优选地，萃取是向反应结束后的体系中先加入水和乙酸乙酯进行分层并获取水相，水相酸化至pH为2～3后，再用二氯甲烷进行萃取获得有机相即为结构如式III所示的化合物。更优选地，酸化为将盐酸水溶液加入水相中调节pH为2～3；盐酸水溶液的浓度可以为0.5～5mol/L。本申请中此处萃取是先在碱性条件下萃取杂质，然后再调酸萃取获得结构如式III所示的化合物，其在后处理过程中就可以起到纯化产物的作用。更优选地，萃取时，以1kg结构如式II所示的化合物为基准计，水的体积用量至少为12L，如13L、14L、15L等。更优选地，萃取时，以1kg结构如式II所示的化合物为基准计，所述乙酸乙酯和二氯甲烷的体积的至少为10L。优选地，所述浓缩为减压蒸馏有机相。

本发明还公开了，采用结构式如式I所示的化合物与Boc酸酐进行胺基保护反应，得到结构式如式II所示的化合物，反应路线如下：

根据上述所述的制备方法，对于得到结构式如式II所示的化合物的反应，胺基保护反应的反应体系中采用反应介质，反应介质为第五有机溶剂。更优选地，第五有机溶剂选自二氯甲烷。

根据上述所述的制备方法，对于得到结构式如式II所示的化合物的反应，胺基保护反应在催化剂下进行。更优选地，催化剂为4-二甲氨基吡啶(简写为DMAP)。

根据上述所述的制备方法，对于得到结构式如式II所示的化合物的反应，胺基保护反应结束后还包括后处理步骤，所述后处理步骤包括萃取和浓缩。更优选地，萃取是先向反应结束后的体系中加入稀盐酸水溶液分层获取有机相，再向有机相中加入饱和碳酸氢钠水溶液再分层获取有机相。更优选地，所述稀盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液的体积均为式I化合物体积的至少2倍。更优选地，所述稀盐酸水溶液的浓度为0.5～3mol/L。优选地，所述浓缩为减压蒸馏有机相。

本发明提供的上述制备方法能够获得高品质的那拉曲坦制备用中间体化合物，本申请中的此合成路线以5-溴-1H-吲哚为起始原料、经Boc保护、Heck反应、氯化、缩合、脱Boc、氢化得到目标产物；5-溴-1H-吲哚以及乙烯基磺酸钠均为商业化的原料简单易得且成本相对较低、反应条件均为常规操作、避免了超低温反应条件、各步骤所得中间体无需使用硅胶柱分离纯化，也无需繁琐的后处理操作，避免了繁琐的分离提纯步骤，也避免了原料的浪费各反应收率在80％以上、总收率达到40％。解决了现有技术中的那拉曲坦的重要中间体合成物合成中存在的原料不易得、反应条件苛刻，成本高，不适用于大规模生产的问题，降低了生产成本，更适用于工业化生产。