一种曲法罗汀3＂-叔丁基-4＇-（2-羟基乙氧基）-4＂-吡咯烷-1-基[1，1＇；3＇，1＂]-三联苯-4-羧酸的制备方法
阅读说明：本技术 一种曲法罗汀3＂-叔丁基-4＇-（2-羟基乙氧基）-4＂-吡咯烷-1-基[1，1＇；3＇，1＂]-三联苯-4-羧酸的制备方法 (A trematopsin 3 "-tert-butyl-4 '- (2-hydroxyethoxy) -4" -pyrrolidin-1-yl [1, 1'; process for preparing 3 ', 1' ] -terphenyl-4-carboxylic acid ) 是由 吴溧明 陈国华 于 2021-09-18 设计创作，主要内容包括：一种曲法罗汀3″-叔丁基-4′-(2-羟基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1,1′；3′,1″]-三联苯-4-羧酸的制备方法公开了曲法罗汀3″-叔丁基-4′-(2-羟基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1,1′；3′,1″]-三联苯-4-羧酸的制备方法。所述方法包括以下步骤：①化合物1在碱作用下水解得到中间体2；②化合物3与化合物5在钯催化剂、膦配体和碱的作用下发生反应得到中间体4,反应液不经后处理直接与中间体2在钯催化剂、膦配体和碱的作用下进行Suzuki偶联反应一锅法制备曲法罗汀。其主要优点是物料易得、操作简便、安全性好、成本较低、收率高且副产物少,有利于工业化生产。(Tretinoin 3 '-tert-butyl-4' - (2-hydroxyethoxy) -4 '-pyrrolidin-1-yl [1, 1'; 3', 1 ″)]Process for the preparation of-terphenyl-4-carboxylic acid trefaritine 3 "-tert-butyl-4 '- (2-hydroxyethoxy) -4" -pyrrolidin-1-yl [1, 1'; 3', 1 ″)]A method for preparing (E) -terphenyl-4-carboxylic acid. The method comprises the following steps: hydrolyzing a compound 1 under the action of alkali to obtain an intermediate 2; ② the compound 3 and the compound 5 react under the action of palladium catalyst, phosphine ligand and alkali to obtain an intermediate 4, and the reaction liquid directly carries out Suzuki coupling reaction with the intermediate 2 under the action of palladium catalyst, phosphine ligand and alkali to prepare the trafavudine by a one-pot method without post-treatment. The method has the main advantages of easily obtained materials, simple and convenient operation, good safety, lower cost, high yield and less by-products, and is beneficial to industrial production.)
技术领域
一种曲法罗汀3″-叔丁基-4′-(2-羟基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸的制备方法。
背景技术
曲法罗汀(Trifarotene)，化学名：3″-叔丁基-4′-(2-羟基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1″]-三联苯-4-羧酸，是由瑞士Galderma公司研制的第四代用于治疗寻常痤疮的维甲酸类药物，商品名为Aklief，2019年在美国获批上市。与其他维甲酸类药物相比，曲法罗汀具有更好的疗效且副作用更小。
专利WO2006066978公开了一种制备曲法罗汀的方法，具体为：a.2-叔丁基苯胺在四丁基三溴化铵作用下发生溴代得到芳基溴代物；b.芳基溴代物与1，4-二溴丁烷反应得到1-(4-溴-2-叔丁基苯基)吡咯烷； c.1-(4-溴-2-叔丁基苯基)吡咯烷在正丁基锂作用下与硼酸三异丙酯反应得到3-叔丁基-4-吡咯烷子基苯基硼酸；d.3′-溴-4′-羟基联苯-4-羧酸乙酯经亲核取代反应得到4′-(2-乙酰氧基乙氧基)-3′-溴联苯-4-羧酸乙酯；e.3-叔丁基-4-吡咯烷子基苯基硼酸与4′-(2-乙酰氧基乙氧基)-3′-溴联苯-4-羧酸乙酯经过Suzuki偶联得到3″-叔丁基-4′-(2-羟基乙氧基)-4″-吡咯烷-1-基[1，1′；3′，1]- 三联苯-4-羧酸乙酯；f.最后经过两步碱性条件水解得到曲法罗汀。该路线制备硼酸采用的丁基锂与空气易燃烧，且反应体系对水分的要求较高，不适合大规模生产；碱性条件下偶联过程中酯会发生水解导致杂质增加。硼化，偶联，水解4步总收率只有5.24％。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的操作繁琐，不易控制，危险性高，副产物多和收率低等问题提供一种曲法罗汀的制备方法。与现有技术相比，本发明先水解得到中间体2；然后通过化合物3、化合物5和中间体2一锅法制备曲法罗汀，这种方法避免了芳基硼酸和芳基硼酸酯不易分离的缺点。具有操作简便、安全性好、成本较低和副产物少等优点。并且水解，硼化，偶联的总收率从5.24％提高到61％。
其路线如下：
化合物1经水解得到中间体2，化合物3和化合物5反应得到中间体4，中间体4不经后处理直接与中间体2发生Suzuki偶联得到曲法罗汀。
S1：化合物1在碱作用下水解得到中间体2。
S2和S3：在惰性气体保护下，化合物3和化合物5在钯催化剂、膦配体和碱的作用下发生反应得到中间体4，在惰性气体保护下，中间体4不经后处理直接和中间体2在钯催化剂、膦配体和碱的作用下发生Suzuki偶联反应得到曲法罗汀。
作为上述技术方案的优选方案，S1中中间体2的合成过程如下：取化合物1加入到乙醇中，加入氢氧化钠和水配成的溶液，加热反应，反应结束后加入稀盐酸，过滤，滤饼水洗，减压干燥得到中间体2。
进一步优选的，S1中所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、乙腈、丙腈、丁腈、丙酮、丁酮、戊酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、苯基甲醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、水、 N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、环丁砜或它们的混合，本发明优选乙醇，且化合物1和乙醇的质量体积比为1∶(3～30)g/ml。
进一步优选的，S1中所述碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾、磷酸铯、醋酸锂、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨、氨水、三乙胺、二异丙基乙胺、 4-二甲氨基吡啶、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、N，N-二甲氨基苯、1，8-二氮杂二环十一碳 -7-烯，本发明优选氢氧化钠。
进一步优选的，S1中所述化合物1和氢氧化钠的摩尔比为1∶(1～6)。
进一步优选的，S1中所述氢氧化钠溶于水中，且氢氧化钠和水的质量体积比为1∶(2～10)g/ml。
进一步优选的，S1中所述反应温度为室温到溶剂沸点。
作为上述技术方案的优选力案，S2和S3中中间体4和曲法罗汀的合成过程如下：氮气保护下，向1，4- 二氧六环中加入化合物3、醋酸钯、三苯基膦、醋酸钾、化合物5和甲醇配成的溶液，加热反应，反应生成中间体4。反应完后冷却到室温，氮气保护下，向反应液中加入中间体2、磷酸钾和水配成的溶液、醋酸钯和三苯基嶙，加热反应。反应完后加水，用稀盐酸酸化至PH为4-5，过滤，滤饼水洗，减压干燥，用乙醇重结晶得到曲法罗汀。
进一步优选的，S2中所述化合物3和化合物5的摩尔比为1∶(1～5)。
进一步优选和，S2中所述钯催化剂为氯化钯、醋酸钯、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯、四三苯基膦钯、二亚苄基丙酮钯、甲烷磺酸(9，9-二甲基-4，5-双二苯基膦氧杂蒽)(2’-氨基-1，1’-联苯-2-基)钯 (II)、甲烷磺酸[2-(二环己基膦基)联苯](2’-氨基-1，1’-联苯-2-基)钯(II)、甲烷磺酸(2-二环己基膦基 -2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯基)(2’-氨基-1，1’-联苯-2-基)钯(II)、氯(2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯基)(2’-氨基-1，1’-联苯-2-基)钯(II)、氯[(4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽)-2-(2- 氨基联苯)]钯(II)、甲磺酸(2-二环己基膦基-2’，6’-二异丙氧基-1，1’-联苯基)(2-氨基-1，1’-联苯-2-基) 钯(II)、氯(2-二环己丛膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1，1’-联苯)]钯(II)、甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3，6-二甲氧基-2’，4'，6’-三异丙基-1，1’-联苯)(2’-氨基-1，1’-联苯-2-基)钯(II)、甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯基)(2’-氨基-1，1’-联苯-2-基)钯(II)、甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三-异丙基-1，1’-联苯基)(2’-氨基-1，1’-联苯-2-基)钯(II)中的一种或几种，本发明优选醋酸钯，且化合物3和醋酸钯的摩尔比为100∶(0.05～10)。
进一步优选的，S2中所述膦配体为三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三丁基膦、三戊基膦、三环己基膦、三苯基膦、三(2-甲基苯基)膦、二甲基苯基膦、(2-吡啶基)二苯基膦、TFP、APhos、EPhos、GPhos、 TriPhos、OPhos、XPhos、SPhos、RuPhos、XantPhos、dppf、dcpe、dmpe、BrettPhos、JohnPhos、DavePhos、 TuPhos等膦配体，本发明优选三苯基膦，且化合物3和三苯丛膦的摩尔比为100∶(0.1～20)。
进一步优选的，S2中所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾、磷酸铯、醋酸锂、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨、氨水、三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、N，N-二甲氨基苯、1，8-二氮杂二环十一碳-7- 烯，本发明优选醋酸钾，且化合物3和醋酸钾的摩尔比为1∶(0.5～5)。
进一步优选的，S2中所述化合物5济于甲醇中，且化合物5和甲醇的质量体积比为1∶(3～8)g/ml。
进一步优选的，S2中所述溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、乙腈、丙腈、丁腈、丙酮、丁酮、戊酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、苯基甲醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、水、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、环丁砜或它们的混合，优选1，4-二氧六环和甲醇混合溶剂，且化合物3和1，4-二氧六环的质量体积比为1∶(2～10)g/ml。
进一步优选的，S2中所述惰性气体为氮气。
进一步优选的，S2中所述反应温度为室温到济剂沸点。
进一步优选的，S2中所述反应时间为5h～20h，本发明优选6h。
进一步优选的，S3中所述钯催化剂为氯化钯、醋酸钯、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯、四三苯基膦钯、二亚苄基丙酮钯、甲烷磺酸(9，9-二甲基-4，5-双二苯基膦氧杂蒽)(2’-氨基-1，1’-联苯-2-基)钯 (II)、甲烷磺酸[2-(二环己基膦基)联苯](2’-氨基-1，1’-联苯-2-基)钯(II)、甲烷磺酸(2-二环己基膦基 -2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯基)(2’-氨基-1，1’-联苯-2-基)钯(II)、氯(2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯基)(2’-氨基-1，1’联苯-2-基)钯(II)、氯[(4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽)-2-(2- 氨基联苯)]钯(II)、甲磺酸(2-二环己基膦基2’，6’-二异丙氧基-1，1’-联苯基)(2-氨基-1，1’-联苯-2-基) 钯(II)、氯(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1，1’-联苯)]钯(II)、甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3，6-二甲氧基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯)(2’-氨基-1，1’-联苯-2-基)钯(II)、甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯基)(2’-氨基-1，1’-联苯-2基)钯(II)、甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三-异丙基-1，1’-联苯基)(2’-氨基-1，1’-联苯-2-基)钯(II)中的一种或几种，本发明优选醋酸钯，且中间体2和醋酸钯的摩尔比为100∶(0.05～10)。
进一步优选的，S3中所述膦配体为三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三丁基膦、三戊基膦、三环己基膦、三苯基膦、三(2-甲基苯基)膦、二甲基苯基膦、(2-吡啶基)二苯基膦、TFP、APhos、EPhos、GPhos、 TriPhos、OPhos、XPhos、SPhos、RuPhos、XantPhos、dppf、dcpe、dmpe、BrettPhos、JohnPhos、DavePhos、 TuPhos等膦配体，本发明优选三苯基膦，且中间体2和三苯基膦的摩尔比为100∶(0.1～20)。
进一步优选的，S3中所述中间体2和化合物3的摩尔比为1∶(1～1.5)。
进一步优选的，S3中所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钯、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钯、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾、磷酸钯、醋酸锂、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨、氨水、三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、N、N-二甲氨基苯、1，8-二氮杂二环十一碳-7- 烯，本发明优选磷酸钾，且中间体2和磷酸钾的摩尔比为1∶(0.5～5)。
进一步优选的，S3中所述磷酸钾溶于水中，磷酸钾和水的质量体积比为1∶(3～8)g/ml。
进一步优选的，S3中所述惰性气体为氮气。
进一步优选的，S3中所述反应温度为室温到溶剂沸点。
进一步优选的，S3中所述反应时间为5h～20h，本发明优选10h。
具体实施方式
下列实例进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例：
实施例1 中间体2的制备
取化合物1(10g，24.6mmol)加入60ml乙醇中，加入氢氧化钠(2.4g，59mmol)水(10ml)溶液，加热到50℃反应3h，加稀盐酸酸化到PH为2，过滤，滤饼水洗，50℃减压干燥。得到7.9g中间体2，产率95％。
实施例2 中间体4和曲法罗汀的制备
氮气保护下，将化合物3(4.6g，16.3mmol)，醋酸钯(0.08g，0.36mmol)，三苯基膦(0.186g，0.72mmol)，醋酸钾(3.5g，36mmol)，四羟基二硼(2.4g，26.7mmol)的甲醇(15ml)溶液加入到(50ml)1，4-二氧六环中，加热到80℃反应6h，得到中间体4。冷却反应液到室温，氮气保护下，加入中间体2(5g，14.8mmol)，醋酸钯(0.08g，0.36mmol)，三苯基膦(0.186g，0.72mmol)，磷酸钾(6.3g，29.6mmol)的水(20ml) 溶液，加热到100℃反应10小时。冷却反应液到室温，加水，用稀盐酸酸化到PH为4-5，过滤，滤饼水洗，50℃减压干燥。固体用60ml乙醇重结晶得到4.5g曲法罗汀，产率65％。
其结构鉴定数据如下：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.99(d，J＝8.1Hz，2H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，7.70-7.62(m，2H)，7.59(d，J ＝1.9Hz，1H)，7.53-7.38(m，2H)，7.22(d，J＝8.5Hz，1H)，4.82(s，1H)，4.10(t，J＝5.2Hz，2H)，3.72(t，J＝5.2Hz， 2H)，2.95(d，J＝5.6Hz，4H)，1.88(q，J＝3.9，2.6Hz，4H)，1.42(s，9H).
HRMS(ESI+)：460.25143[M+H]+。分子式：C29H33NO4。