左氧氟沙星及其中间体的制备方法
阅读说明：本技术 左氧氟沙星及其中间体的制备方法 (Preparation method of levofloxacin and intermediate thereof ) 是由 王仲清 叶艳影 黎利军 覃国昌 雷正 于 2019-09-26 设计创作，主要内容包括：本发明涉及左氧氟沙星及其中间体的制备方法,属于药物化学领域。所述制备方法包括：将氟取代的底物经过氨基置换、关环反应,可以实现多个中间体整合成一锅法反应,再酸性条件下水解得到左氧氟沙星。本发明的方法,简化了反应操作,大大缩短了生产周期,无需多次后处理,减少三废的排放,环境更友好,反应产率也比现有技术提高约20％,适于工业放大。(The invention relates to a preparation method of levofloxacin and an intermediate thereof, belonging to the field of pharmaceutical chemistry. The preparation method comprises the following steps: the fluorine substituted substrate is subjected to amino substitution and ring closure reaction, so that a plurality of intermediates are integrated into one-pot reaction, and then the levofloxacin is obtained by hydrolysis under acidic condition. The method simplifies the reaction operation, greatly shortens the production period, does not need multiple post-treatments, reduces the discharge of three wastes, is more environment-friendly, improves the reaction yield by about 20 percent compared with the prior art, and is suitable for industrial amplification.)
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及左氧氟沙星及其中间体的制备方法。
背景技术
左氧氟沙星是具有手性的氟喹诺酮结构，具有效、广谱、低毒的抗菌特性，其化学名称是：(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸(CAS：100986-85-4)。左氧氟沙星化学结构式如式(I)所示。
有关左氧氟沙星及其中间体的合成方法公开文献较多，其中，专利US5053407中公开一种合成路线，该合成路线较长，需要分离多个中间体化合物，其操作繁琐，且收率不理想，只有50％-55％，较低；使得制备左氧氟沙星的成本增加，不适宜工业化大生产。
因此，仍然需要研究左氧氟沙星的制备方法，以获得具有操作安全简便，生产周期短，成本低，收率高，纯度高，环境友好的方法。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种操作安全简便，生产周期短，生产成本低，适合工业化生产的左氧氟沙星及其中间体的制备方法。
一方面，本发明提供一种制备化合物(B)的方法，其包括：在反应溶剂中，在碱试剂存在下，一定反应温度条件下，化合物(A)与N-甲基哌嗪于进行反应，经过后处理，制备得到化合物(B)
本发明上述制备化合物(B)的反应，可以在一种反应溶剂中进行，也可以在多种反应溶剂的混合溶剂中进行。在一些实施例中，所述的反应溶剂选自甲苯、二甲苯、DMF、DMA、DMSO中的至少一种。在一些实施例中，所述的反应溶剂是甲苯，有利于反应进行和操作，有利于杂质的控制。
在一些实施方式中，上述反应的反应温度为20℃-120℃。在一些实施方式中，上述反应的反应温度为20℃-40℃。
所述的碱试剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。在一些实施例中，所述的碱试剂为三乙胺。
在一些实施方式中，所述化合物(A)与N-甲基哌嗪的摩尔比为1:1.5-1:5.0。
在一些实施方式中，所述化合物(A)与碱的摩尔比为1:2.0-1:10。
在一些实施方式中，化合物(A)与N-甲基哌嗪反应的反应时间为5h-24h；或者反应时间为10h-20h。
在一些实施方式中，所述的后处理包括：降温至20℃-30℃，直接进行下一步反应。
在一些实施方式中，一种左氧氟沙星中间体化合物(B)的制备方法包括：在反应溶剂中，化合物(A)在碱试剂存在下，与N-甲基哌嗪，在20℃-120℃进行反应，反应完毕后，经过后处理，制得化合物(B)。
在一些实施方式中，一种左氧氟沙星中间体化合物(B)的制备方法包括：在反应溶剂中，化合物(A)与N-甲基哌嗪在碱试剂存在下，在20℃-120℃进行反应；反应完毕后，降温至20℃-30℃，制得化合物(B)溶液。
在一些实施方式中，一种左氧氟沙星中间体化合物(B)的制备方法包括：在反应溶剂中，化合物(A)与碱试剂在室温下搅拌；然后加入N-甲基哌嗪，在20℃-40℃进行反应；反应完毕后，降温至20℃-30℃，制得化合物(B)溶液。
在一些实施方式中，一种左氧氟沙星中间体化合物(B)的制备方法包括：在甲苯中，化合物(A)与N-甲基哌嗪在室温下搅拌，然后加入三乙胺，在20℃-40℃进行反应，反应完毕后，经过后处理，制得化合物(B)。
在一些实施方式中，一种左氧氟沙星中间体化合物(B)的制备方法包括：在甲苯中，化合物(A)与N-甲基哌嗪在室温下搅拌，然后加入三乙胺，在20℃-40℃进行反应，反应完毕后，降温至20-30℃，制得化合物(B)溶液。
在一些实施方式中，一种左氧氟沙星中间体化合物(B)的制备方法包括：在甲苯中，化合物(A)与N-甲基哌嗪在室温下搅拌，然后加入三乙胺，在20℃-40℃进行反应，反应完毕后，降温至20℃-30℃，制得化合物(B)；其中，化合物(A)与N-甲基哌嗪的摩尔比为1:1.5-1:5.0，化合物(A)与三乙胺的摩尔比为1:2.0-1:10。
本发明进一步提供化合物(A)的制备方法。一种制备化合物(A)的方法，其包括：化合物3-(N,N-2-甲基氨基)丙烯酸乙酯在甲苯或者二甲苯中，与三乙胺混合后，再加入2,3,4,5-四氟苯甲酰氯到体系中，加毕，20℃-40℃搅拌2h-6h，经过后处理；得到化合物(A)；反应路线如下：
在一些实施方式中，一种化合物(B)的制备方法，其包括：化合物3-(N,N-2-甲基氨基)丙烯酸乙酯在甲苯或者二甲苯中，与三乙胺混合后，再滴加2,3,4,5-四氟苯甲酰氯到体系中，滴毕，20℃-40℃搅拌2h-6h，得到含化合物(A)的溶液；再将化合物(A)与N-甲基哌嗪在室温下搅拌，然后加入三乙胺，在20℃-40℃进行反应，反应完毕后，降温至20℃-30℃，制得化合物(B)溶液；其中，化合物(A)与N-甲基哌嗪的摩尔比为1:1.5-1:5.0，化合物(A)与三乙胺的摩尔比为1:2.0-1:10。
上述反应，可采用高效液相(HPLC)监控反应终点，当化合物(A)的HPLC纯度小于或等于0.5％时即视为反应结束，反应时间通常在10小时或其以下。
上述反应，由化合物(A)与N-甲基哌嗪经过反应后，得到化合物(B)，该反应条件温和易操作，收率近100％，且化合物(B)可以不用分离出来，直接参与下一步的合成，便于缩短生产周期，节约后处理溶剂，更环保，适合工业化生产。
另一方面，本发明还提供一种化合物(C)的制备方法，其包括：在反应溶剂中，在酸性试剂存在下，在一定温度条件下，化合物(B)与式(01)所示的L-氨基丙醇反应，经过后处理，得到化合物(C)，反应如下式所示，
本发明上述化合物(C)的制备方法中，反应可以在一种反应溶剂中进行，也可以在多种反应溶剂的混合溶剂中进行。在一些实施例中，所述的反应溶剂选自甲苯、二甲苯、DMF、DMA、DMSO的至少一种。在一些实施例中，所述的反应溶剂是甲苯，有利于反应进行和操作，有利于杂质的控制。
在一些实施方式中，上述化合物(C)的制备方法中，反应的反应温度可为20℃-60℃。
所述的酸性试剂选自醋酸、盐酸、硫酸中的至少一种。在一些实施方式中，所述的酸性试剂为醋酸，有利于反应进行和高质量的产物的获得。
在一些实施方式中，所述化合物(B)与L-氨基丙醇的摩尔比为1:1-1:3；或者摩尔比为1:1.5-1:2.5。
在一些实施方式中，所述化合物(B)与酸性试剂的摩尔比可为为1:3.5-1:16。在一些实施方式中，所述化合物(B)与酸性试剂的摩尔比为1:4-1:15，有利于反应进行。
在一些实施方式中，化合物(B)与式(01)所示的L-氨基丙醇反应的反应时间可为20min-2h；或者反应时间为30min-1h。
化合物(C)的制备方法中，所述的后处理包括：停止反应，在反应体系加入水，搅拌，分液，收集有机相，得到化合物(C)溶液。
在一些实施方式中，一种左氧氟沙星中间体化合物(C)的制备方法包括：在反应溶剂中，化合物(B)在酸性试剂的存在下，与L-氨基丙醇在20℃-60℃进行反应；反应完毕后，加入水，搅拌后分液，收集有机相，制得化合物(C)溶液。
在一些实施方式中，一种左氧氟沙星中间体化合物(C)的制备方法包括：在反应溶剂中，化合物(B)在醋酸的存在下，与L-氨基丙醇在20℃-60℃进行反应；反应完毕后，加入水，搅拌后分液，收集有机相，制得化合物(C)溶液。
在一些实施方式中，一种左氧氟沙星中间体化合物(C)的制备方法包括：在甲苯中，化合物(B)在醋酸存在下，与L-氨基丙醇，在20℃-60℃进行反应；反应完毕后，经过后处理，制得化合物(C)溶液。
在一些实施方式中，一种左氧氟沙星中间体化合物(C)的制备方法包括：在甲苯中，化合物(B)在醋酸存在下，与L-氨基丙醇，在20℃-60℃进行反应；反应完毕后，加入水，搅拌后分液，收集有机相，有机相减压浓缩，制得化合物(C)；其中化合物(B)与醋酸的摩尔比为1:3.5-1:16，化合物(B)与L-氨基丙醇的摩尔比为1:1-1:3。
在一些实施方式中，一种左氧氟沙星中间体化合物(C)的制备方法包括：按照前述的方法制备得到化合物(B)，然后在反应溶剂中，在酸性试剂存在下，在一定温度条件下，化合物(B)与式(01)所示的L-氨基丙醇发生反应，经过后处理，制得化合物(C)。
在一些实施方式中，一种左氧氟沙星中间体化合物(C)的制备方法包括：化合物(A)与N-甲基哌嗪在室温下搅拌，然后加入三乙胺，在20℃-40℃进行反应，反应完毕后，制得化合物(B)溶液；化合物(B)在醋酸存在下，与L-氨基丙醇，在20℃-60℃进行反应，反应完毕后，加入水，搅拌后分液，收集有机相，有机相减压浓缩，制得化合物(C)；其中，化合物(A)与N-甲基哌嗪的摩尔比为1:1.5-1:5.0，化合物(A)与三乙胺的摩尔比为1:2.0-1:10，化合物(B)与醋酸的摩尔比为1:3.5-1:16，化合物(B)与L-氨基丙醇的摩尔比为1:1-1:3。
在一些实施方式中，一种左氧氟沙星中间体化合物(C)的制备方法包括：化合物3-(N,N-2-甲基氨基)丙烯酸乙酯在甲苯或者二甲苯中，与三乙胺混合后，再滴加2,3,4,5-四氟苯甲酰氯到体系中，滴毕，20℃-40℃搅拌2h-6h，得到含化合物(A)的溶液；再将化合物(A)与N-甲基哌嗪在室温下搅拌，然后加入三乙胺，在20℃-40℃进行反应，反应完毕后，制得化合物(B)溶液；化合物(B)在醋酸存在下，与L-氨基丙醇，在20℃-60℃进行反应，反应完毕后，加入水，搅拌后分液，收集有机相，有机相减压浓缩，制得化合物(C)；其中，化合物(A)与N-甲基哌嗪的摩尔比为1:1.5-1:5.0，化合物(A)与三乙胺的摩尔比为1:2.0-1:10，化合物(B)与醋酸的摩尔比为1:3.5-1:16，化合物(B)与L-氨基丙醇的摩尔比为1:1-1:3；其反应路线如下：
本发明上述化合物(C)的制备方法中，可采用高效液相(HPLC)监控反应终点，当化合物(B)的HPLC纯度小于或等于0.5％时即视为反应结束，反应时间通常在10小时或其以下。
上述化合物(C)的制备方法中，化合物(B)的制备反应的溶剂与化合物(C)的制备反应溶剂可以相同，与已公开的文献相比，反应可以无需后处理，不更换反应溶剂，只需投料，监测反应，即可高收率，高纯度的得到化合物(C)，其操作方便，环境友好，便于控制，适于工业放大。
本发明进一步提供一种化合物(D)的制备方法。一种化合物(D)的制备方法，其包括：化合物(C)在碱存在下，于反应溶剂中，在一定温度条件如回流温度反应，经过后处理；得到化合物(D)；反应路线如下：
在一些实施方式中，一种化合物(D)的制备方法，其包括：化合物(C)在反应溶剂中，在碱存在下，于溶剂回流温度下反应，经过后处理，制得化合物(D)；其中，所述的反应溶剂为甲苯、二甲苯或其混合溶液，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、乙醇钠中的一种或多种；所述的温度为120℃-140℃；所述的后处理包括，停止反应，将反应体系降至室温，加入水搅拌，过滤，滤饼再加水混合，升温至40℃-60℃，搅拌1h-3h，降至室温后，过滤，滤饼干燥制得化合物(D)。
在一些实施方式中，一种化合物(D)的制备方法，其包括：先按照前述的制备化合物(C)的方法制备得到化合物(C)；然后化合物(C)在碱存在下，于反应溶剂中，在一定温度条件如回流温度反应，经过后处理；得到化合物(D)。在一些实施方式中，一种化合物(D)的制备方法，其包括：先按照前述的制备化合物(B)的方法制备得到化合物(B)，然后按照前述的制备化合物(C)的方法制备得到化合物(C)；化合物(C)在碱存在下，于反应溶剂中，在一定温度条件如回流温度反应，经过后处理；得到化合物(D)。
在一些实施方式中，一种化合物(D)的制备方法，其包括：化合物3-(N,N-2-甲基氨基)丙烯酸乙酯在甲苯或者二甲苯中，与三乙胺混合后，再滴加2,3,4,5-四氟苯甲酰氯到体系中，滴毕，20℃-40℃搅拌2h-6h，得到含化合物(A)的溶液；再将化合物(A)与N-甲基哌嗪在室温下搅拌，然后加入三乙胺，在20℃-40℃进行反应，反应完毕后，制得化合物(B)溶液；化合物(B)在醋酸存在下，与L-氨基丙醇，在20℃-60℃进行反应，反应完毕后，加入水，搅拌后分液，收集有机相，有机相减压浓缩，制得化合物(C)；化合物(C)在碱存在下，于溶剂回流温度下反应，经过后处理，得到化合物(D)；其中，化合物(A)与N-甲基哌嗪的摩尔比为1:1.5-1:5.0，化合物(A)与三乙胺的摩尔比为1:2.0-1:10，化合物(B)与醋酸的摩尔比为1:3.5-1:16，化合物(B)与L-氨基丙醇的摩尔比为1:1-1:3；所述的碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、乙醇钠中的一种或多种；所述的溶剂回流温度为120℃-140℃。
在一些实施方式中，一种化合物(D)的制备方法，包括以下反应步骤：
a)3-(N,N-2-甲基氨基)丙烯酸乙酯、三乙胺加入甲苯或二甲苯中溶解，然后滴加2,3,4,5-四氟苯甲酰氯，于20℃-30℃下搅拌，得到化合物(A)；
b)往步骤a中加入N-甲基哌嗪，20℃-120℃继续搅拌5h-24h，得到化合物(B)；
c)20℃-40℃下，往步骤b中加入醋酸至PH至5-6，再加入L-氨基丙醇，保温搅拌，将反应液经过后处理，得到化合物(C)溶液；
d)往步骤c中加入碱，升温至120℃-140℃，回流反应2h-8h，经过后处理，得到化合物(D)，其中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠或乙醇钠的一种或多种。
化合物(D)可在酸的作用下水解得到左氧氟沙星。
本发明所提供的中间体及其制备方法，中间体化合物(A)与N-甲基哌嗪反应，得到中间体化合物(B)；化合物(B)再与L-氨基丙醇反应，得到化合物(C)；化合物(C)在碱作用下关环，得到化合物(D)；整个反应过程可以分离相应的中间体化合物(A)、(B)、(C)、(D)，也可以不分离这三个中间体化合物(A)、和/或化合物(B)、和/或化合物(C)，可以只分离中间体化合物(D)，实现一锅法反应，最后再经酸水解得到左氧氟沙星。通过技术改进，我们将多步反应整合成一锅法反应，简化了试验操作，大大的缩短了生产周期，收率也从原来的50-55％提高到了75％左右，降低了成本，节约多步后处理过程，能耗低，减少三废，环境友好，有利于大规模工业化生产。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物A”和“式A所示的化合物”的表述，表示的是同一个化合物。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，DMF表示N,N-二甲基甲酰胺，DMA表示N,N-二甲基乙酰胺，DMSO表示二甲基亚砜。
本发明中，K2CO3表示碳酸钾。
本发明中，室温表示环境温度，一般在20℃-40℃或20℃-30℃。
实施例1左氧氟沙星的制备
往反应瓶中加入3-(N,N-2-甲基氨基)丙烯酸乙酯(6.74g)、三乙胺(6.19g)和甲苯(90mL)，开启搅拌，再滴加2,3,4,5-四氟苯甲酰氯(10g)到体系中，滴毕，20℃-30℃继续搅拌4h；加入N-甲基哌嗪(4.4g)，27℃搅拌反应16h，得到化合物(B)溶液；于室温加入醋酸调节至PH＝5-6，再加入L-氨基丙醇到体系中，保温搅拌30min，加水40ml，搅拌15min，分液，弃去下层水相，有机相即化合物(C)溶液；再往化合物(C)溶液中加入K2CO3(14.3g，2.2eq)，升温至140℃，固体回流分水4h，降温至25℃，加水56mL，过滤，滤饼再加水混合，升温至40℃-60℃，搅拌1h-3h，降至室温后，过滤，滤饼于80℃下减压干燥得化合物(D)；化合物(D)与乙醇(29mL)、水(29mL)、30％的盐酸HCl(70g)混合，溶清，升温至83℃保温搅拌36h，降温析晶，过滤，得左氧氟沙星：12.4g，收率为73.2％，检测：纯度99.1％，LC-MS:m/z(ESI):362.1511(M+H)+。
实施例2左氧氟沙星的制备
往反应瓶中加入3-(N,N-2-甲基氨基)丙烯酸乙酯(6.74g)、三乙胺(6.19g)和甲苯(90mL)，开启搅拌，再滴加2，3，4，5-四氟苯甲酰氯(10g)到体系中，滴毕，27℃下继续搅拌4h；加入N-甲基哌嗪(4.4g)，升温至50℃，搅拌反应16h，得到化合物(B)溶液；于室温加入醋酸调节至PH＝5-6，再加入L-氨基丙醇到体系中，保温搅拌30min，加水40mL，搅拌15min，分液，弃去下层水相，有机相即化合物(C)溶液；再往化合物(C)溶液中加入K2CO3(14.3g)，升温至140℃，固体回流分水4h，降温至25℃，加水56ml，过滤，滤饼于80℃下减压干燥得化合物(D)；化合物(D)与乙醇(29mL)、水(29mL)、30％的盐酸HCl(70g)混合，溶清，升温至83℃保温搅拌36h，降温析晶，过滤既得左氧氟沙星：12.8g；收率为75.3％，检测：纯度99.2％，LC-MS:m/z(ESI):362.1511(M+H)+。
实施例3化合物(C)的制备
往反应瓶中加入3-(N,N-2-甲基氨基)丙烯酸乙酯(6.74g)、三乙胺(6.19g)和甲苯(90mL)，开启搅拌，再滴加2，3，4，5-四氟苯甲酰氯(10g)到体系中，滴毕，27℃下继续搅拌4h；加入N-甲基哌嗪(4.4g)，升温至50℃，搅拌反应16h，得到化合物(B)溶液；于室温加入醋酸调节至PH＝5-6，再加入L-氨基丙醇到体系中，保温搅拌30min，加水40ml，搅拌15min，分液，弃去下层水相，有机相即化合物(C)溶液；溶液浓缩得化合物(C)：20.3g；收率为100％，检测：纯度91％，LC-MS:m/z(ESI):430.1961(M+H)+。
实施例4化合物(D)的制备
往反应瓶中加入3-(N,N-2-甲基氨基)丙烯酸乙酯(6.74g)、三乙胺(6.19g)和甲苯(90mL)，开启搅拌，再滴加2，3，4，5-四氟苯甲酰氯(10g)到体系中，滴毕，27℃下继续搅拌4h；加入N-甲基哌嗪(4.4g)，升温至50℃，搅拌反应16h，得到化合物(B)溶液；于室温加入醋酸调节至PH＝5-6，再加入L-氨基丙醇到体系中，保温搅拌30min，加水40ml，搅拌15min，分液，弃去下层水相，有机相即化合物(C)溶液；再往化合物(C)溶液中加入K2CO3(14.3g)，升温至140℃，固体回流分水4h，降温至25℃，加水56ml，过滤，滤饼于80℃下减压干燥得化合物(D)：15.3g；收率为83.7％，检测：纯度90％，LC-MS:m/z(ESI):390.1823(M+H)+。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
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