一种（r）-3-氨基丁醇的制备方法
阅读说明：本技术 一种（r）-3-氨基丁醇的制备方法 (Preparation method of (R) -3-aminobutanol ) 是由 陈佳慧 严间浪 于 2021-10-25 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药化工领域,具体涉及一种(R)-3-氨基丁醇的制备方法,包括如下步骤：a,将还原剂与(R)-3-氨基丁酸进行还原反应,从而得到含(R)-3-氨基丁醇的混合物,且所述还原剂为硼氢化锂；b,对(R)-3-氨基丁醇的混合物进行提纯处理,得到(R)-3-氨基丁醇。本发明解决了现有工艺的缺陷,采用硼氢化锂作为还原剂,并且通过乙醚溶解稀释后缓慢滴加反应,不仅能够有效的提升收率,而且有效的控制反应的进行,降低反应的风险,易于操作。(The invention belongs to the field of pharmaceutical chemicals, and particularly relates to a preparation method of (R) -3-aminobutanol, which comprises the following steps: a, carrying out reduction reaction on a reducing agent and (R) -3-aminobutyric acid to obtain a mixture containing (R) -3-aminobutanol, wherein the reducing agent is lithium borohydride; and b, purifying the mixture of the (R) -3-aminobutanol to obtain the (R) -3-aminobutanol. The invention overcomes the defects of the prior art, adopts lithium borohydride as a reducing agent, and slowly dropwise adds the reducing agent after dissolving and diluting the reducing agent by ether for reaction, thereby not only effectively improving the yield, but also effectively controlling the reaction, reducing the risk of the reaction and being easy to operate.)
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种(R)-3-氨基丁醇的制备方法。
背景技术
(R)-3-氨基丁醇，分子式：C4H11NO，分子量：89.14，理化性质：无色透明液体，溶于乙酸乙酯、甲醇、DMF，不溶于水。
(R)-3-氨基丁醇是度鲁特韦合成路线的重要原料，还是抗肿瘤药4-甲基环磷酰胺的中间体，也可衍生为β-内酰胺，作为合成青霉烯类抗生素的重要中间体。
目前(R)-3-氨基丁醇主要是由国外厂家通过化学合成法生产，收率为60-70wt％，它在国内的市场属于空白，随着度鲁特韦在国际市场的影响力日益增加，(R)-3-氨基丁醇市场需求量也将不断增加。
如中国专利CN201710219841报道了采用(R)-3-氨基丁酸为原料，经硼氢化物和质子酸一步还原制备(R)-3-氨基丁醇的方法。反应过程中采用的质子酸为浓硫酸，浓硫酸具有强氧化性，且遇水会急剧反应，尤其是和硼氢化物直接反应，反应热巨大，稍有不慎，温升剧烈，冲料等安全隐患。
因此，市场亟需一种收率高，纯度也高的(R)-3-氨基丁醇的制备方法。
发明内容
针对现有技术中的问题，本发明提供一种(R)-3-氨基丁醇的合成方法，解决了现有工艺的缺陷，采用硼氢化锂作为还原剂，并且通过乙醚溶解稀释后缓慢滴加反应，不仅能够有效的提升收率，而且有效的控制反应的进行，降低反应的风险，易于操作。
为实现以上技术目的，本发明的技术方案是：
一种(R)-3-氨基丁醇的合成方法，包括如下步骤：
a，将还原剂与(R)-3-氨基丁酸进行还原反应，从而得到含(R)-3-氨基丁醇的混合物，且所述还原剂为硼氢化锂；
b，对(R)-3-氨基丁醇的混合物进行提纯处理，得到(R)-3-氨基丁醇。
所述a中的具体步骤如下：
a1，将还原剂加入至无水乙醚中搅拌均匀形成乙醚液，所述还原剂在无水乙醚中的浓度为100-400g/L，温度为5-10℃，搅拌速度为300-800r/min；
a2，将(R)-3-氨基丁酸加入至四氢呋喃，搅拌至20-40min，然后通入少量的氯化氢气体，形成溶解液；所述(R)-3-氨基丁酸在四氢呋喃中的浓度为200-500g/L，温度为10-20℃，搅拌那速度为1000-2000r/min，所述氯化氢通入量是(R)-3-氨基丁酸摩尔量0.5-1.0％；
a3，将乙醚液缓慢滴加至溶解液中低温反应，恒温浓缩后恒温回流过夜反应，得到含(R)-3-氨基丁醇的混合物，所述乙醚液中的硼氢化锂与溶解液中的(R)-3-氨基丁醇的摩尔比为2.1-3.0:1，所述乙醚液的滴加速度为3-5mL/min，所述低温反应的温度为5-10℃，所述恒温浓缩的温度为35-45℃，时间为30-50min，所述恒温回流过夜的温度为65-70℃；所述恒温浓缩以去除乙醚为主，将原来的乙醚-四氢呋喃混合体系转化为四氢呋喃体系，同时将乙醚回收，并重复利用。
所述b中的具体步骤如下：
b1，将含(R)-3-氨基丁醇的混合物恒温静置至烘干，得到混合固体；恒温静置的温度为70-80℃，并将蒸发的四氢呋喃回收得到四氢呋喃液；
b2，将混合固体加入至无水乙醚中搅拌均匀，形成悬浊液，然后过滤得到滤渣，并烘干得到粗品；烘干温度为50-60℃；
b3，将粗品加入蒸馏水中搅拌20-30min，过滤后将滤渣放入至无水乙醚中搅拌静置，然后在上层清液中固定多孔吸水颗粒并静置3-6h，经过滤后烘干得到产品；所述多孔吸水颗粒采用以多孔氧化铝为壳层，以蛭石为内核的吸水材料。所述烘干的温度为50-60℃。
多孔吸水颗粒位于乙醚内的上层清液内，将微溶于乙醚的蒸馏水不断吸收，同时水分的不断吸附以及微溶将粗品内的水分子快速去除，从而达到完全干燥的效果。所述多孔吸水颗粒的制备方法如下：c1，将蛭石加入至乙醚中低温球磨反应，得到细粉浆料，所述蛭石与乙醚的质量比为8-10:1，低温球磨的温度为5-10℃，球磨压力为0.8-0.9MPa；c2，将乙基纤维素加入至细粉浆料中，并加入乙醚形成微稠料，蒸馏并造粒形成混合颗粒，所述乙基纤维素与蛭石的质量比为1:6-9，所述微稠料的乙基纤维素的浓度为80-150g/L，所述蒸馏的温度为40-50℃，蒸馏后的体积是微稠料体积的10-30％，所述造粒的温度为50-70℃；将蒸馏产生的乙醚蒸汽和造粒形成的乙醚蒸汽回收，得到乙醚液体；c3，将乙基纤维素加入至无水乙醚搅拌均匀，然后喷雾在混合颗粒上，烘干得到镀膜混合颗粒，所述乙基纤维素在无水乙醚中的浓度为300-800g/L，搅拌的速度为500-900r/min，所述喷雾的喷雾量为20-40mL/cm2，烘干的温度为50-80℃，c4，将异丙醇铝溶解在异丙醇内，然后喷雾在镀膜混合颗粒表面，经反复多次喷雾-烘干，得到二次镀膜颗粒，所述异丙醇铝在异丙醇内的浓度为500-800g/L，所述喷雾的单次喷雾量是2-5mL/cm2，烘干的温度为70-80℃，次数为5-20次；c5，将二次镀膜颗粒静置30-60min，然后恒温光照处理2-5h，得到多孔吸水颗粒，所述静置的氛围为：水蒸气体积占比为8-10％，剩余为氮气，静置的温度为60-80℃，所述恒温光照处理的温度200-230℃，光照强度为5-10W/cm2。
从以上描述可以看出，本发明具备以下优点：
1.本发明解决了现有工艺的缺陷，采用硼氢化锂作为还原剂，并且通过乙醚溶解稀释后缓慢滴加反应，不仅能够有效的提升收率，而且有效的控制反应的进行，降低反应的风险，易于操作。
2.本发明利用乙醚作为溶解剂、除杂剂与稀释剂，并且在工艺中回收重复利用，降低成本的同时，有效的提升了产品纯度。
3.本发明利用乙醚与蒸馏水的微溶特性，配合吸水材料的水分吸收效果，形成缓慢的吸收除水效果，将(R)-3-氨基丁醇上的水分快速去除。
4.本发明利用氯化氢在乙醚中提供质子酸体系，起到提升效率的效果。
具体实施方式
结合实施例详细说明本发明，但不对本发明的权利要求做任何限定。
实施例1
一种(R)-3-氨基丁醇的合成方法，包括如下步骤：
a，将还原剂与(R)-3-氨基丁酸进行还原反应，从而得到含(R)-3-氨基丁醇的混合物，且所述还原剂为硼氢化锂；
具体步骤如下：
a1，将还原剂加入至无水乙醚中搅拌均匀形成乙醚液，所述还原剂在无水乙醚中的浓度为100g/L，温度为5℃，搅拌速度为300r/min；
a2，将(R)-3-氨基丁酸加入至四氢呋喃，搅拌至20min，然后通入少量的氯化氢气体，形成溶解液；所述(R)-3-氨基丁酸在四氢呋喃中的浓度为200g/L，温度为10℃，搅拌那速度为1000r/min，所述氯化氢通入量是(R)-3-氨基丁酸摩尔量0.5％；
a3，将乙醚液缓慢滴加至溶解液中低温反应，恒温浓缩后恒温回流过夜反应，得到含(R)-3-氨基丁醇的混合物，所述乙醚液中的硼氢化锂与溶解液中的(R)-3-氨基丁醇的摩尔比为2.1:1，所述乙醚液的滴加速度为3mL/min，所述低温反应的温度为5℃，所述恒温浓缩的温度为35℃，时间为30min，所述恒温回流过夜的温度为65℃；所述恒温浓缩以去除乙醚为主，将原来的乙醚-四氢呋喃混合体系转化为四氢呋喃体系，同时将乙醚回收，并重复利用；
b，对(R)-3-氨基丁醇的混合物进行提纯处理，得到(R)-3-氨基丁醇；
具体步骤如下：
b1，将含(R)-3-氨基丁醇的混合物恒温静置至烘干，得到混合固体；恒温静置的温度为70℃，并将蒸发的四氢呋喃回收得到四氢呋喃液；
b2，将混合固体加入至无水乙醚中搅拌均匀，形成悬浊液，然后过滤得到滤渣，并烘干得到粗品；烘干温度为50℃；
b3，将粗品加入蒸馏水中搅拌20min，过滤后将滤渣放入至无水乙醚中搅拌静置，然后在上层清液中固定多孔吸水颗粒并静置3h，经过滤后烘干得到产品；所述多孔吸水颗粒采用以多孔氧化铝为壳层，以蛭石为内核的吸水材料。所述烘干的温度为50℃。
其中，多孔吸水颗粒位于乙醚内的上层清液内，且所述多孔吸水颗粒的制备方法如下：c1，将蛭石加入至乙醚中低温球磨反应，得到细粉浆料，所述蛭石与乙醚的质量比为8:1，低温球磨的温度为5℃，球磨压力为0.8MPa；c2，将乙基纤维素加入至细粉浆料中，并加入乙醚形成微稠料，蒸馏并造粒形成混合颗粒，所述乙基纤维素与蛭石的质量比为1:6，所述微稠料的乙基纤维素的浓度为80g/L，所述蒸馏的温度为40℃，蒸馏后的体积是微稠料体积的10％，所述造粒的温度为50℃；将蒸馏产生的乙醚蒸汽和造粒形成的乙醚蒸汽回收，得到乙醚液体；c3，将乙基纤维素加入至无水乙醚搅拌均匀，然后喷雾在混合颗粒上，烘干得到镀膜混合颗粒，所述乙基纤维素在无水乙醚中的浓度为300g/L，搅拌的速度为500r/min，所述喷雾的喷雾量为20mL/cm2，烘干的温度为50℃，c4，将异丙醇铝溶解在异丙醇内，然后喷雾在镀膜混合颗粒表面，经反复多次喷雾-烘干，得到二次镀膜颗粒，所述异丙醇铝在异丙醇内的浓度为500g/L，所述喷雾的单次喷雾量是2mL/cm2，烘干的温度为70℃，次数为5次；c5，将二次镀膜颗粒静置30min，然后恒温光照处理2h，得到多孔吸水颗粒，所述静置的氛围为：水蒸气体积占比为8％，剩余为氮气，静置的温度为60℃，所述恒温光照处理的温度200℃，光照强度为5W/cm2。
本实施例中，(R)-3-氨基丁醇的收率82.3wt％，纯度99.1％，ee：99.0％。
实施例2
一种(R)-3-氨基丁醇的合成方法，包括如下步骤：
a，将还原剂与(R)-3-氨基丁酸进行还原反应，从而得到含(R)-3-氨基丁醇的混合物，且所述还原剂为硼氢化锂；
具体步骤如下：
a1，将还原剂加入至无水乙醚中搅拌均匀形成乙醚液，所述还原剂在无水乙醚中的浓度为400g/L，温度为10℃，搅拌速度为800r/min；
a2，将(R)-3-氨基丁酸加入至四氢呋喃，搅拌至40min，然后通入少量的氯化氢气体，形成溶解液；所述(R)-3-氨基丁酸在四氢呋喃中的浓度为500g/L，温度为20℃，搅拌那速度为2000r/min，所述氯化氢通入量是(R)-3-氨基丁酸摩尔量1.0％；
a3，将乙醚液缓慢滴加至溶解液中低温反应，恒温浓缩后恒温回流过夜反应，得到含(R)-3-氨基丁醇的混合物，所述乙醚液中的硼氢化锂与溶解液中的(R)-3-氨基丁醇的摩尔比为3.0:1，所述乙醚液的滴加速度为5mL/min，所述低温反应的温度为10℃，所述恒温浓缩的温度为45℃，时间为50min，所述恒温回流过夜的温度为70℃；所述恒温浓缩以去除乙醚为主，将原来的乙醚-四氢呋喃混合体系转化为四氢呋喃体系，同时将乙醚回收，并重复利用；
b，对(R)-3-氨基丁醇的混合物进行提纯处理，得到(R)-3-氨基丁醇；
具体步骤如下：
b1，将含(R)-3-氨基丁醇的混合物恒温静置至烘干，得到混合固体；恒温静置的温度为80℃，并将蒸发的四氢呋喃回收得到四氢呋喃液；
b2，将混合固体加入至无水乙醚中搅拌均匀，形成悬浊液，然后过滤得到滤渣，并烘干得到粗品；烘干温度为60℃；
b3，将粗品加入蒸馏水中搅拌30min，过滤后将滤渣放入至无水乙醚中搅拌静置，然后在上层清液中固定多孔吸水颗粒并静置6h，经过滤后烘干得到产品；所述多孔吸水颗粒采用以多孔氧化铝为壳层，以蛭石为内核的吸水材料。所述烘干的温度为60℃。
其中，多孔吸水颗粒位于乙醚内的上层清液内，且所述多孔吸水颗粒的制备方法如下：c1，将蛭石加入至乙醚中低温球磨反应，得到细粉浆料，所述蛭石与乙醚的质量比为10:1，低温球磨的温度为10℃，球磨压力为0.9MPa；c2，将乙基纤维素加入至细粉浆料中，并加入乙醚形成微稠料，蒸馏并造粒形成混合颗粒，所述乙基纤维素与蛭石的质量比为1:9，所述微稠料的乙基纤维素的浓度为150g/L，所述蒸馏的温度为50℃，蒸馏后的体积是微稠料体积的30％，所述造粒的温度为70℃；将蒸馏产生的乙醚蒸汽和造粒形成的乙醚蒸汽回收，得到乙醚液体；c3，将乙基纤维素加入至无水乙醚搅拌均匀，然后喷雾在混合颗粒上，烘干得到镀膜混合颗粒，所述乙基纤维素在无水乙醚中的浓度为800g/L，搅拌的速度为900r/min，所述喷雾的喷雾量为40mL/cm2，烘干的温度为80℃，c4，将异丙醇铝溶解在异丙醇内，然后喷雾在镀膜混合颗粒表面，经反复多次喷雾-烘干，得到二次镀膜颗粒，所述异丙醇铝在异丙醇内的浓度为800g/L，所述喷雾的单次喷雾量是5mL/cm2，烘干的温度为80℃，次数为20次；c5，将二次镀膜颗粒静置60min，然后恒温光照处理5h，得到多孔吸水颗粒，所述静置的氛围为：水蒸气体积占比为10％，剩余为氮气，静置的温度为80℃，所述恒温光照处理的温度230℃，光照强度为10W/cm2。
本实施例中，(R)-3-氨基丁醇的收率84.1wt％，纯度99.3％，ee：99.0％。
实施例3
一种(R)-3-氨基丁醇的合成方法，包括如下步骤：
a，将还原剂与(R)-3-氨基丁酸进行还原反应，从而得到含(R)-3-氨基丁醇的混合物，且所述还原剂为硼氢化锂；
具体步骤如下：
a1，将还原剂加入至无水乙醚中搅拌均匀形成乙醚液，所述还原剂在无水乙醚中的浓度为300g/L，温度为8℃，搅拌速度为600r/min；
a2，将(R)-3-氨基丁酸加入至四氢呋喃，搅拌至30min，然后通入少量的氯化氢气体，形成溶解液；所述(R)-3-氨基丁酸在四氢呋喃中的浓度为400g/L，温度为15℃，搅拌那速度为1500r/min，所述氯化氢通入量是(R)-3-氨基丁酸摩尔量0.8％；
a3，将乙醚液缓慢滴加至溶解液中低温反应，恒温浓缩后恒温回流过夜反应，得到含(R)-3-氨基丁醇的混合物，所述乙醚液中的硼氢化锂与溶解液中的(R)-3-氨基丁醇的摩尔比为2.6:1，所述乙醚液的滴加速度为4mL/min，所述低温反应的温度为8℃，所述恒温浓缩的温度为40℃，时间为40min，所述恒温回流过夜的温度为70℃；所述恒温浓缩以去除乙醚为主，将原来的乙醚-四氢呋喃混合体系转化为四氢呋喃体系，同时将乙醚回收，并重复利用；
b，对(R)-3-氨基丁醇的混合物进行提纯处理，得到(R)-3-氨基丁醇；
具体步骤如下：
b1，将含(R)-3-氨基丁醇的混合物恒温静置至烘干，得到混合固体；恒温静置的温度为75℃，并将蒸发的四氢呋喃回收得到四氢呋喃液；
b2，将混合固体加入至无水乙醚中搅拌均匀，形成悬浊液，然后过滤得到滤渣，并烘干得到粗品；烘干温度为55℃；
b3，将粗品加入蒸馏水中搅拌25min，过滤后将滤渣放入至无水乙醚中搅拌静置，然后在上层清液中固定多孔吸水颗粒并静置5h，经过滤后烘干得到产品；所述多孔吸水颗粒采用以多孔氧化铝为壳层，以蛭石为内核的吸水材料。所述烘干的温度为55℃。
其中，多孔吸水颗粒位于乙醚内的上层清液内，且所述多孔吸水颗粒的制备方法如下：c1，将蛭石加入至乙醚中低温球磨反应，得到细粉浆料，所述蛭石与乙醚的质量比为9:1，低温球磨的温度为8℃，球磨压力为0.9MPa；c2，将乙基纤维素加入至细粉浆料中，并加入乙醚形成微稠料，蒸馏并造粒形成混合颗粒，所述乙基纤维素与蛭石的质量比为1:8，所述微稠料的乙基纤维素的浓度为120g/L，所述蒸馏的温度为45℃，蒸馏后的体积是微稠料体积的20％，所述造粒的温度为60℃；将蒸馏产生的乙醚蒸汽和造粒形成的乙醚蒸汽回收，得到乙醚液体；c3，将乙基纤维素加入至无水乙醚搅拌均匀，然后喷雾在混合颗粒上，烘干得到镀膜混合颗粒，所述乙基纤维素在无水乙醚中的浓度为600g/L，搅拌的速度为700r/min，所述喷雾的喷雾量为30mL/cm2，烘干的温度为70℃，c4，将异丙醇铝溶解在异丙醇内，然后喷雾在镀膜混合颗粒表面，经反复多次喷雾-烘干，得到二次镀膜颗粒，所述异丙醇铝在异丙醇内的浓度为700g/L，所述喷雾的单次喷雾量是4mL/cm2，烘干的温度为75℃，次数为10次；c5，将二次镀膜颗粒静置50min，然后恒温光照处理4h，得到多孔吸水颗粒，所述静置的氛围为：水蒸气体积占比为9％，剩余为氮气，静置的温度为70℃，所述恒温光照处理的温度220℃，光照强度为8W/cm2。
本实施例中，(R)-3-氨基丁醇的收率82.7wt％，纯度99.3％，ee：99.0％。
可以理解的是，以上关于本发明的具体描述，仅用于说明本发明而并非受限于本发明实施例所描述的技术方案。本领域的普通技术人员应当理解，仍然可以对本发明进行修改或等同替换，以达到相同的技术效果；只要满足使用需要，都在本发明的保护范围之内。
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