一种多取代磺酰胺类化合物、制备方法及其医药用途
阅读说明：本技术 一种多取代磺酰胺类化合物、制备方法及其医药用途 (Polysubstituted sulfonamide compound, preparation method and medical application thereof ) 是由 尤启冬 姜正羽 杨伟康 赵开梅 金雨辉 郭小可 徐晓莉 王磊 于 2021-11-05 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种多取代磺酰胺类化合物、制备方法及其医药用途。本发明提供的多取代磺酰胺类化合物对Keap1-p62PPI具有明显的抑制活性,为一种有效的Keap1-p62PPI抑制剂,具有开发成Keap1-p62相互作用抑制剂药物的前景。(The invention discloses a polysubstituted sulfonamide compound, a preparation method and medical application thereof. The polysubstituted sulfonamide compound provided by the invention has obvious inhibitory activity on Keap1-p62PPI, is an effective Keap1-p62PPI inhibitor, and has a prospect of being developed into a Keap1-p62 interaction inhibitor drug.)
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种多取代磺酰胺类化合物、制备方法及其医药用途。
背景技术
自噬适配器p62与肿瘤的发生发展密切相关，被认为是透明细胞肾细胞癌的致病靶点。p62常被观察到在癌细胞中表达水平升高，因此可以作为一种很好的肿瘤预后生物标志物。
细胞质中的Keap1蛋白是E3泛素连接酶的适配蛋白，是细胞防御机制的组成成分之一。p62通过Keap1-p62相互作用竞争性地结合Keap1蛋白，导致Keap1蛋白被p62介导的选择性自噬降解，使得下游基因持续激活，从而诱发癌症。因此抑制Keap1-p62的相互作用可以作为一种治疗癌症的可行策略。
发明内容
本发明的目的在于提供一种多取代磺酰胺类化合物、制备方法及其医药用途。
本发明上述目的通过如下技术方案实现：
一种多取代磺酰胺类化合物，化学结构式如下：
其中：
A＝喹啉、异喹啉、茚、苯环、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2-甲氧基苯基或3-甲氧基苯基；
B＝2-甲基苯、2-溴苯、4-甲基苯、4-甲氧基苯、4-乙酰氨基苯、4-氟苯、4-氯苯、4-溴苯、4-乙基苯、4-异丙基苯、2,4-二甲基苯、2,4,6-三甲基苯、2,6-二甲基-4-溴苯、2,6-二甲基-4-氯苯、2,4,6-三乙基苯、2,4,6-三异丙基苯、2,3,5,6-四甲基苯或2,3,4,5,6-五甲基苯。
上述多取代磺酰胺类化合物的制备方法，合成路线如下：
其中：
A＝喹啉、异喹啉、茚、苯环、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2-甲氧基苯基或3-甲氧基苯基；
B＝2-甲基苯、2-溴苯、4-甲基苯、4-甲氧基苯、4-乙酰氨基苯、4-氟苯、4-氯苯、4-溴苯、4-乙基苯、4-异丙基苯、2,4-二甲基苯、2,4,6-三甲基苯、2,6-二甲基-4-溴苯、2,6-二甲基-4-氯苯、2,4,6-三乙基苯、2,4,6-三异丙基苯、2,3,5,6-四甲基苯或2,3,4,5,6-五甲基苯；
X＝Cl或Br。
上述多取代磺酰胺类化合物用于制备Keap1-p62相互作用抑制剂的用途。
有益效果：
本发明提供的多取代磺酰胺类化合物对Keap1-p62 PPI具有明显的抑制活性，为一种有效的Keap1-p62 PPI抑制剂，具有开发成Keap1-p62相互作用抑制剂药物的前景。
具体实施方式
下面结合实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
实施例1：
(S)-3-((4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
步骤1：(S)-3-((4-硝基异喹啉-1-基)氨基)丁酸甲酯的制备
将1-氯-4-硝基异喹啉(5.4g,25.9mmol)、(S)-3-氨基丁酸甲酯(5.76g,38.8mmol)溶于30ml DMF中，加入碳酸钾(10.7g,77.7mmol)，100℃加热搅拌8h。反应完全后冷却至室温，加入200ml水，EA萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗、硫酸钠干燥，旋干有机相，制砂，柱层析(PE：EA＝4：1)，得黄色固体7.1g，产率94.8％。
步骤2：(S)-3-((4-氨基异喹啉-1-基)氨基)丁酸甲酯的制备
将(S)-3-((4-硝基异喹啉-1-基)氨基)丁酸甲酯(2g,7.7mmol)溶于20ml无水甲醇中，加入催化量的10％Pd/C，用氢气置换反应瓶中的空气，常温条件下搅拌6h。反应完全后用硅藻土滤去固体，甲醇洗三次，合并有机相，旋干得到目标产物，不经纯化可直接投入下一步。
步骤3：(S)-3-((4-((叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-1-基)氨基)丁酸甲酯的制备
将(S)-3-((4-氨基异喹啉-1-基)氨基)丁酸甲酯(3g,11.5mmol)溶于30mlEA，加入(Boc)2O(3g,13.7mmol),常温条件下搅拌4h。反应完全后旋干EA，制砂，柱层析(PE：EA＝4：1)，得淡黄色油状液体3.6g，产率86.5％。
步骤4：(S)-3-((4-((叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸甲酯的制备
将(S)-3-((4-((叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-1-基)氨基)丁酸甲酯(3g,7.5mmol)溶于10mlDMF中，加入碳酸铯(7.4g,22.5mmol)，常温搅拌5min后加入3-溴丙炔(1.8g,15mmol)，继续常温搅拌3h。反应完全后，加入100ml水，EA萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗、硫酸钠干燥，旋干有机相，制砂，柱层析(PE：EA＝6：1)，得黄色固体2.8g，产率84.3％。
步骤5：(S)-3-((4-氨基异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸甲酯的制备
将(S)-3-((4-((叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸甲酯(2g,5.0mmol)溶于5mlDCM中，加入5ml三氟乙酸，常温搅拌2h。反应完全后，旋干DCM，加入30ml饱和碳酸氢钠溶液，EA萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗、硫酸钠干燥，旋干有机相得到目标产物，不经纯化可直接投入下一步。
步骤6：(S)-3-((4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸甲酯的制备
将(S)-3-((4-氨基异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸甲酯(200mg,0.67mmol)溶于无水乙腈中，加入1ml三乙胺，常温搅拌5min后，加入4-甲氧基苯磺酰氯(206mg,1mmol)，60℃反应8h。反应完全后，旋干乙腈，制砂，柱层析(DCM)，得到淡黄色油状液体150mg，产率47.7％。
步骤7：标题化合物的制备
将(S)-3-((4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸甲酯(100mg,0.2mmol)溶于10ml甲醇中，常温下滴加2M LiOH(1ml,2mmol)，继续常温搅拌16h，反应完全后，旋干甲醇，加入10ml水，用1M HCL调pH＝4，有固体析出，过滤、水洗滤饼、干燥得淡黄色固体84mg，产率86.6％。1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(d,J＝8.3Hz,1H),7.84-7.79(m,3H),7.66(t,J＝7.7Hz,1H),7.40(d,J＝6.3Hz,1H),7.13(d,J＝8.9Hz,2H),4.78(dd,J＝17.9,2.5Hz,1H),4.64(q,J＝6.6Hz,1H),4.34(dt,J＝18.0,2.4Hz,1H),3.93(s,3H),2.86(dt,J＝16.0,7.0Hz,1H),2.74-2.63(m,2H),1.45(d,J＝3.4Hz,3H).HRMS(ESI):calcd For C23H24N3O5S[M+H]+454.14312,found454.14247.
实施例2：
(S)-3-((4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
步骤1：(S)-3-((4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸甲酯的制备
将实施例1中制得的(S)-3-((4-氨基异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸甲酯(200mg,0.67mmol)溶于无水乙腈中，加入1ml三乙胺，常温搅拌5min后，加入4-甲基苯磺酰氯(195mg,1mmol)，60℃反应8h。反应完全后，旋干乙腈，制砂，柱层析(DCM)，得到淡黄色油状液体138mg，产率45.4％。
步骤2：标题化合物的制备
本品用上述(S)-3-((4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸甲酯经水解得到，方法同实施例1。得到黄色粉末，产率85.6％。1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.84-7.74(m,3H),7.70-7.63(m,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.36(d,J＝5.2Hz,1H),4.79(dd,J＝17.9,2.5Hz,1H),4.64(q,J＝6.5Hz,1H),4.36(dt,J＝17.9,2.3Hz,1H),2.86(dt,J＝16.0,7.3Hz,1H),2.74-2.63(m,2H),2.49(s,3H),1.44(d,J＝3.7Hz,3H).HRMS(ESI):calcd For C23H24N3O4S[M+H]+438.14820,found 438.14753.
实施例3：
(S)-3-((4-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
本品由实施例1中制得的(S)-3-((4-氨基异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸甲酯和2,4,6-三甲基苯磺酰氯制得，方法同实施例2。得到黄色粉末，产率73.2％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝8.3Hz,1H),7.68-7.54(m,3H),7.52-7.40(m,2H),6.99(s,2H),4.81(dt,J＝18.0,2.9Hz,1H),4.67(p,J＝7.0Hz,1H),4.41(dt,J＝18.0,2.7Hz,1H),2.74(dd,J＝15.3,6.1Hz,1H),2.49-2.40(m,2H),2.34(s,6H),2.25(s,3H),1.31(d,J＝12.2Hz,3H).HRMS(ESI):calcd For C25H28N3O4S[M+H]+466.17950,found466.17860.
实施例4：
(S)-3-((4-((4-乙酰胺基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
本品由实施例1中制得的(S)-3-((4-氨基异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸甲酯和4-乙酰胺基苯磺酰氯制得，方法同实施例2。得到黄色粉末，产率75.4％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.42(s,1H),7.91-7.73(m,6H),7.64(s,1H),7.35(s,1H),4.73-4.55(m,2H),4.42(dt,J＝18.1,3.1Hz,1H),3.25(d,J＝2.1Hz,1H),2.85-2.75(m,1H),2.63-2.54(m,1H)2.14(s,3H),1.31(d,J＝5.7Hz,3H).HRMS(ESI):calcd ForC24H24N4NaO5S[M+Na]+503.13596,found 503.13549.
实施例5：
(S)-3-((4-((4-氟苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
本品由实施例1中制得的(S)-3-((4-氨基异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸甲酯和4-氟苯磺酰氯制得，方法同实施例2。得到黄色粉末，产率61.2％。1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.24(d,J＝8.2Hz,1H),8.00-7.92(m,3H),7.81-7.73(m,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.49(d,J＝1.7Hz,1H),7.38(t,J＝8.7Hz,2H),4.85(dd,J＝17.9,2.6Hz,1H),4.77-4.64(m,1H),4.35(dd,J＝17.9,2.1Hz,1H),2.88-2.79(m,1H),2.74(t,J＝2.5Hz,1H),2.71-2.60(m,1H),1.44(d,J＝2.9Hz,3H).HRMS(ESI):calcd For C22H21FN3O4S[M+H]+442.12313,found 442.12307.
实施例6：
(S)-3-((4-((4-氯苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
本品由实施例1中制得的(S)-3-((4-氨基异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸甲酯和4-氯苯磺酰氯制得，方法同实施例2。得到黄色粉末，产率59.8％。1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.05-7.99(m,1H),7.91-7.85(m,3H),7.66(d,J＝8.6Hz,2H),7.49-7.44(m,1H),7.38(d,J＝7.1Hz,1H),4.85(dd,J＝18.0,2.4Hz,1H),4.63(q,J＝6.6Hz,1H),4.37(dt,J＝18.1,2.2Hz,1H),2.88(dt,J＝14.6,7.2Hz,1H),2.79-2.66(m,2H),1.46(d,J＝3.5Hz,3H).HRMS(ESI):calcd For C22H21ClN3O4S[M+H]+458.09358,found458.09321.
实施例7：
(S)-3-((4-((4-溴苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
本品由实施例1中制得的(S)-3-((4-氨基异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸甲酯和4-溴苯磺酰氯制得，方法同实施例2。得到黄色粉末，产率64.6％。1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.20(d,J＝8.3Hz,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.79-7.70(m,5H),7.62-7.56(m,1H),7.46(s,1H),4.84(dd,J＝17.9,2.5Hz,1H),4.73-4.66(m,1H),4.33(dt,J＝18.0,2.1Hz,1H),2.81(dt,J＝15.4,5.5Hz,1H),2.72(d,J＝2.5Hz,1H),2.66-2.54(m,1H),1.44(d,J＝2.9Hz,3H).HRMS(ESI):calcd For C22H21BrN3O4S[M+H]+502.04307,found502.04296.
实施例8：
(S)-3-((4-((4-乙基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
本品由实施例1中制得的(S)-3-((4-氨基异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸甲酯和4-乙基苯磺酰氯制得，方法同实施例2。得到黄色粉末，产率75.8％。1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.20(d,J＝8.3Hz,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,2H),7.72(t,J＝7.6Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.48-7.43(m,3H),4.78(dd,J＝17.8,2.5Hz,1H),4.67(q,J＝6.5Hz,1H),4.35(dt,J＝17.8,2.0Hz,1H),2.80(q,J＝7.6Hz,3H),2.69-2.66(m,1H),2.65-2.55(m,1H),1.42(dd,J＝10.8,6.6Hz,3H),1.31(d,J＝7.6Hz,3H).HRMS(ESI):calcd For C24H26N3O4S[M+H]+452.16385,found452.16371.
实施例9：
(S)-3-((4-((4-异丙基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
本品由实施例1中制得的(S)-3-((4-氨基异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸甲酯和4-异丙基苯磺酰氯制得，方法同实施例2。得到黄色粉末，产率75.8％。1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.73-7.66(m,1H),7.61-7.53(m,1H),7.48(dd,J＝5.6,2.6Hz,3H),4.78(dd,J＝17.9,2.4Hz,1H),4.68(q,J＝6.5Hz,1H),4.35(dt,J＝17.9,2.2Hz,1H),3.06(p,J＝6.9Hz,1H),2.86-2.75(m,1H),2.69-2.54(m,2H),1.42(dd,J＝11.0,6.5Hz,3H),1.34(s,3H),1.32(s,3H).HRMS(ESI):calcd For C25H28N3O4S[M+H]+466.17950,found466.17884.
实施例10：
(S)-3-((4-((2-甲基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
本品由实施例1中制得的(S)-3-((4-氨基异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸甲酯和邻甲基苯磺酰氯制得，方法同实施例2。得到黄色粉末，产率84.2％。1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.46(s,1H),8.26(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),8.13-8.09(m,1H),7.76(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.66-7.55(m,2H),7.47-7.37(m,2H),7.32-7.30(m,1H),4.32-4.25(m,3H),2.73(dd,J＝15.4,7.7Hz,1H),2.68-2.61(m,5H),1.31(d,J＝6.6Hz,3H).HRMS(ESI):calcd For C23H24N3O4S[M+H]+438.14820,found438.14842.
实施例11：
(S)-3-((4-((2-溴苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
本品由实施例1中制得的(S)-3-((4-氨基异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸甲酯和邻溴苯磺酰氯制得，方法同实施例2。得到黄色粉末，产率62.8％。1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.46(s,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.66-7.61(m,1H),7.60-7.51(m,2H),7.42-7.37(m,1H),4.33-4.21(m,3H),2.77-2.57(m,3H),1.31(d,J＝6.6Hz,3H).HRMS(ESI):calcd ForC22H21BrN3O4S[M+H]+502.04307,found 502.04328.
实施例12：
(S)-3-((4-((2,4-二甲基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
本品由实施例1中制得的(S)-3-((4-氨基异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸甲酯和2,4-二甲基苯磺酰氯制得，方法同实施例2。得到黄色粉末，产率43.8％。1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.74-7.66(m,2H),7.60-7.52(m,2H),7.21(s,1H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),4.88-4.78(m,1H),4.66(q,J＝6.5,6.0Hz,1H),4.37(d,J＝17.9Hz,1H),2.81(dd,J＝15.9,6.1Hz,1H),2.70(d,J＝2.8Hz,1H),2.66-2.59(m,1H),2.48(s,3H),2.38(s,3H),1.31(d,J＝7.6Hz,3H).HRMS(ESI):calcd ForC24H26N3O4S[M+H]+452.16385,found452.16307.
实施例13：
(S)-3-((4-((2,6-二甲基-4-溴苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
本品由实施例1中制得的(S)-3-((4-氨基异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸甲酯和2,6-二甲基-4-溴苯磺酰氯制得，方法同实施例2。得到黄色粉末，产率35.4％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝8.3Hz,1H),7.68-7.54(m,3H),7.52-7.39(m,2H),6.95(s,2H),4.81(dt,J＝18.0,2.9Hz,1H),4.67(p,J＝7.0Hz,1H),4.41(dt,J＝18.0,2.7Hz,1H),2.74(dd,J＝15.3,6.1Hz,1H),2.49-2.40(m,2H),2.34(s,6H),1.31(d,J＝7.8Hz,3H).HRMS(ESI):calcd For C24H25BrN3O4S[M+H]+530.07436,found 530.07468
实施例14：
(S)-3-((4-((2,6-二甲基-4-氯苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
本品由实施例1中制得的(S)-3-((4-氨基异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸甲酯和2,6-二甲基-4-氯苯磺酰氯制得，方法同实施例2。得到黄色粉末，产率28.5％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.26(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),8.15-8.08(m,1H),7.67-7.52(m,2H),7.37(s,2H),4.32-4.20(m,3H),2.76-2.62(m,3H),2.60(s,6H),1.31(d,J＝6.6Hz,3H).HRMS(ESI):calcd For C24H25ClN3O4S[M+H]+486.12487,found486.12496.
实施例15：
(S)-3-((4-((2,3,5,6-四甲基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
本品由实施例1中制得的(S)-3-((4-氨基异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸甲酯和2,3,5,6-四甲基苯磺酰氯制得，方法同实施例2。得到黄色粉末，产率42.6％。1HNMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.81-7.72(m,2H),7.65(q,J＝7.1,6.2Hz,1H),7.59-7.52(m,1H),7.16(s,1H),4.93-4.88(m,1H),4.70-4.60(m,1H),4.45(dt,J＝18.4,2.6Hz,1H),2.89-2.75(m,2H),2.72-2.58(m,1H),2.34(s,6H),2.20(s,6H),1.42(d,J＝7.6Hz,3H).HRMS(ESI):calcd For C26H30N3O4S[M+H]+480.19515,found 480.19449.
实施例16：
(S)-3-((4-((2,3,4,5,6-五甲基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
本品由实施例1中制得的(S)-3-((4-氨基异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸甲酯和2,3,4,5,6-五甲基苯磺酰氯制得，方法同实施例2。得到黄色粉末，产率41.5％。1HNMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.21(dd,J＝8.4,5.2Hz,1H),7.82(dd,J＝14.8,9.3Hz,2H),7.70-7.62(m,1H),7.60-7.51(m,1H),4.99(d,J＝3.3Hz,1H),4.72-4.59(m,1H),4.47(dt,J＝17.8,2.8Hz,1H),2.89-2.76(m,2H),2.71-2.61(m,1H),2.38(s,6H),2.27(d,J＝1.7Hz,3H),2.20(s,6H),1.43(d,J＝3.3Hz,3H).HRMS(ESI):calcd For C27H32N3O4S[M+H]+494.21080,found 494.20973.
实施例17：
(S)-3-((4-((2,4,6-三乙基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
本品由实施例1中制得的(S)-3-((4-氨基异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸甲酯和2,4,6-三乙基苯磺酰氯制得，方法同实施例2。得到黄色粉末，产率54.2％。1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.46(s,1H),8.27-8.24(m,1H),8.12-8.09(m,1H),7.68-7.52(m,2H),7.11(q,J＝1.0Hz,2H),4.34-4.21(m,3H),2.85-2.70(m,5H),2.68-2.58(m,4H),1.31(d,J＝6.6Hz,3H),1.25-1.19(m,9H).HRMS(ESI):calcd For C28H34N3O4S[M+H]+508.22645,found 508.22631.
实施例18：
(S)-3-((4-((2,4,6-三异丙基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
本品由实施例1中制得的(S)-3-((4-氨基异喹啉-1-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸甲酯和2,4,6-三异丙基苯磺酰氯制得，方法同实施例2。得到黄色粉末，产率67.5％。1HNMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.46(s,1H),8.26(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),8.13-8.07(m,1H),7.66-7.55(m,2H),7.19(d,J＝0.7Hz,2H),4.32-4.23(m,3H),4.15-4.10(m,2H),2.99-2.92(m,1H),2.73(dd,J＝15.4,7.7Hz,1H),2.69-2.59(m,2H),1.31(d,J＝6.6Hz,3H),1.25-1.18(m,18H).HRMS(ESI):calcd For C31H40N3O4S[M+H]+550.27340,found 550.27386.
实施例19：
(S)-3-((5-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)喹啉-8-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
本品由5-硝基-8-氯喹啉、(S)-3-氨基丁酸甲酯、3-溴丙炔和2,4,6-三甲基苯磺酰氯制得，制备方法同实施例1，得到黄色固体，产率37.5％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.04(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.42(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(s,2H),6.78(d,J＝7.9Hz,1H),6.65(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),4.73(dd,J＝17.9,1.2Hz,1H),4.53(dd,J＝18.0,2.5Hz,1H),4.06(t,J＝7.5Hz,1H),3.27(q,J＝2.3Hz,1H),2.74-2.58(m,2H),2.27(d,J＝2.3Hz,6H),2.22(s,3H),1.31(d,J＝6.6Hz,3H).HRMS(ESI):calcd For C25H28N3O4S[M+H]+466.17950,found466.17884.
实施例20：
(S)-3-((5-((2,3,4,5,6-五甲基苯基)磺酰胺基)喹啉-8-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
本品由5-硝基-8-氯喹啉、(S)-3-氨基丁酸甲酯、3-溴丙炔和2,3,4,5,6-五甲基苯磺酰氯制得，制备方法同实施例1，得到黄色固体，产率37.5％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.68(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.30(dt,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.48(t,J＝8.8Hz,1H),7.33(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),6.64(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H),4.83(dt,J＝17.5,2.9Hz,1H),4.55(dd,J＝17.6,2.5Hz,1H),4.18(q,J＝6.4Hz,1H),2.90(d,J＝15.4Hz,1H),2.60(dd,J＝16.5,9.0Hz,1H),2.33(d,J＝2.2Hz,6H),2.25(d,J＝3.2Hz,3H),2.22(d,J＝2.4Hz,1H),2.18(d,J＝2.4Hz,6H),1.47(d,J＝6.4Hz,3H).HRMS(ESI):calcd ForC27H32N3O4S[M+H]+494.21080,found 494.21019.
实施例21：
(S)-3-((5-((2,3,5,6-四甲基苯基)磺酰胺基)喹啉-8-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
本品由5-硝基-8-氯喹啉、(S)-3-氨基丁酸甲酯、3-溴丙炔和2,3,5,6-四甲基苯磺酰氯制得，制备方法同实施例1，得到黄色固体，产率54.6％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.68(d,J＝4.2Hz,1H),8.24(dt,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.44(t,J＝8.5Hz,1H),7.34(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),7.10(s,1H),6.64(dd,J＝8.5,3.1Hz,1H),4.82(dt,J＝17.5,2.8Hz,1H),4.56(dd,J＝17.5,2.3Hz,1H),4.27-4.11(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.60(dt,J＝15.3,7.5Hz,1H),2.30(s,6H),2.24-2.19(m,7H),1.49(d,J＝6.4Hz,3H).HRMS(ESI):calcdFor C26H29N3NaO4S[M+Na]+502.17710,found 502.17621.
实施例22：
(S)-3-((5-((2,6-二甲基-4-溴苯基)磺酰胺基)喹啉-8-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
本品由5-硝基-8-氯喹啉、(S)-3-氨基丁酸甲酯、3-溴丙炔和2,6-二甲基-4-溴苯磺酰氯制得，制备方法同实施例1，得到黄色固体，产率48.2％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.69(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.04(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.42(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(s,2H),6.78(d,J＝7.9Hz,1H),6.65(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),4.73(dd,J＝17.9,1.2Hz,1H),4.53(dd,J＝18.0,2.5Hz,1H),4.06(t,J＝7.5Hz,1H),3.27(q,J＝2.3Hz,1H),2.74-2.58(m,2H),2.27(d,J＝2.3Hz,6H),1.31(d,J＝6.6Hz,3H).HRMS(ESI):calcd For C24H25BrN3O4S[M+H]+530.07436,found 530.07403.
实施例23：
(S)-3-((5-((2,6-二甲基-4-氯苯基)磺酰胺基)喹啉-8-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
本品由5-硝基-8-氯喹啉、(S)-3-氨基丁酸甲酯、3-溴丙炔和2,6-二甲基-4-氯苯磺酰氯制得，制备方法同实施例1，得到黄色固体，产率25.6％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.68(d,J＝4.2Hz,1H),8.02(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.43(dd,J＝8.5,4.3Hz,1H),7.27(d,J＝8.2Hz,1H),6.90(s,2H),6.75(d,J＝7.7Hz,1H),6.65(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.74(dd,J＝17.7,1.2Hz,1H),4.53(dd,J＝18.0,2.5Hz,1H),4.07-4.03(m,1H),3.25(q,J＝2.5Hz,1H),2.74-2.58(m,2H),2.27(d,J＝2.3Hz,6H),1.34(d,J＝7.2Hz,3H).HRMS(ESI):calcd For C24H25ClN3O4S[M+H]+486.12487,found486.12454.
实施例24：
(S)-3-((5-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)异喹啉-8-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
本品由5-硝基-8-氯异喹啉、(S)-3-氨基丁酸甲酯、3-溴丙炔和2,4,6-三甲基苯磺酰氯制得，制备方法同实施例1，得到黄色固体，产率67.4％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.88(d,J＝3.3Hz,1H),8.30(s,1H),8.13(dd,J＝8.3,6.3Hz,1H),7.76-7.58(m,2H),6.84(d,J＝7.2Hz,2H),6.60(t,J＝8.9Hz,1H),4.79(dt,J＝17.6,1.9Hz,1H),4.56(ddd,J＝17.5,8.8,2.5Hz,1H),4.14(s,1H),2.95(dt,J＝11.9,6.3Hz,1H),2.77(dd,J＝15.4,3.3Hz,1H),2.38(d,J＝7.9Hz,6H),2.26(t,J＝4.3Hz,4H),1.46(d,J＝6.3Hz,3H).HRMS(ESI):calcd For C25H28N3O4S[M+H]+466.17950,found466.17919.
实施例25：
(S)-3-((8-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)异喹啉-5-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
本品由5-氯-8-硝基异喹啉、(S)-3-氨基丁酸甲酯、3-溴丙炔和2,4,6-三甲基苯磺酰氯制得，制备方法同实施例1，得到黄色固体，产率56.4％。1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.46(s,1H),7.61(d,J＝9.1Hz,1H),7.31(s,1H),7.01(s,3H),6.84-6.75(m,2H),4.99(q,J＝6.9Hz,1H),4.14(d,J＝2.5Hz,2H),2.99(dd,J＝15.9,6.9Hz,1H),2.85(dd,J＝16.0,7.1Hz,1H),2.69(s,6H),2.35(s,3H),2.26(t,J＝2.5Hz,1H),1.65(d,J＝6.8Hz,3H).HRMS(ESI):calcd For C25H28N3O4S[M+H]+466.17950,found466.17934.
实施例26：
(S)-3-((1-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)异喹啉-4-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
本品由4-氯-1-硝基异喹啉、(S)-3-氨基丁酸甲酯、3-溴丙炔和2,4,6-三甲基苯磺酰氯制得，制备方法同实施例1，得到黄色固体，产率15.2％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.68-7.51(m,3H),7.49-7.40(m,2H),7.02(s,2H),4.83(dt,J＝18.0,2.9Hz,1H),4.56(p,J＝7.0Hz,1H),4.41(dt,J＝18.0,2.7Hz,1H),2.82(dd,J＝15.3,6.1Hz,1H),2.49-2.40(m,2H),2.34(s,6H),2.25(s,3H),1.32(d,J＝11.8Hz,3H).HRMS(ESI):calcd For C25H28N3O4S[M+H]+466.17950,found466.17848.
实施例27：
(S)-3-((7-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
步骤1：(S)-3-((7-硝基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)丁酸甲酯的制备
将7-硝基-4-溴-2,3-二氢-1H-茚(1g,3.2mmol)溶于30ml甲苯中，搅拌条件下加入Pd2(dba)3(147mg,0.16mmol)、BINAP(300mg,0.54mmol)、碳酸铯(3.14g,9.6mmol)，加热回流16h。反应完全后，旋干甲苯，加入100ml水，EA萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗、硫酸钠干燥，旋干有机相，制砂，柱层析(PE:EA＝6:1),得到黄色固体650mg，产率64.3％。
步骤2：标题化合物的制备
本品由上述(S)-3-((7-硝基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)丁酸甲酯、3-溴丙炔和2,4,6-三甲基苯磺酰氯制得，制备方法同实施例1，得到黄色固体，产率24.3％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.31(s,1H),6.97(s,2H),6.64(d,J＝7.9Hz,1H),6.43(d,J＝7.9Hz,1H),3.88(d,J＝2.4Hz,3H),2.98(t,J＝7.3Hz,2H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),2.72(d,J＝14.8Hz,3H),2.56(s,6H),2.34(s,3H),2.13-2.06(m,2H),1.48-1.26(m,3H).HRMS(ESI):calcd For C25H30N2NaO4S[M+Na]+477.18185,found 477.18166.
实施例28：
(S)-3-((4-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)苯基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
本品由对溴硝基苯、(S)-3-氨基丁酸甲酯、3-溴丙炔和2,4,6-三甲基苯磺酰氯制得，制备方法同实施例27，得到黄色固体，产率75.9％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.10-7.01(m,2H),6.91(s,2H),6.60-6.51(m,2H),4.49(d,J＝2.5Hz,2H),3.99-3.88(m,1H),2.75-2.63(m,1H),2.56-2.50(m,1H),2.47(s,6H),2.32(s,3H),2.28(t,J＝2.4Hz,1H),1.33(d,J＝6.4Hz,3H).HRMS(ESI):calcd For C22H26N2NaO4S[M+Na]+437.15055,found437.14998.
实施例29：
(S)-3-((2-甲基-4-((2,3,5,6-四甲基苯基)磺酰胺基)苯基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
本品由2-溴-5-硝基甲苯、(S)-3-氨基丁酸甲酯、3-溴丙炔和2,3,5,6-四甲基苯磺酰氯制得，制备方法同实施例27，得到黄色固体，产率68.3％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),7.23(s,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),6.80(d,J＝2.6Hz,1H),6.71(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),3.79-3.58(m,3H),2.99-2.96(m,1H),2.46(s,6H),2.40(dd,J＝14.9,4.1Hz,1H),2.22(s,6H),2.19-2.12(m,1H),2.11(s,3H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H).HRMS(ESI):calcdFor C24H30N2NaO4S[M+Na]+465.18185,found 465.18154.
实施例30：
(S)-3-((3-甲基-4-((2,3,5,6-四甲基苯基)磺酰胺基)苯基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
本品由2-硝基-5-溴甲苯、(S)-3-氨基丁酸甲酯、3-溴丙炔和2,3,5,6-四甲基苯磺酰氯制得，制备方法同实施例27，得到黄色固体，产率58.6％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.22(s,1H),6.74-6.63(m,2H),6.57(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),4.23(q,J＝7.1,6.5Hz,1H),4.03-3.89(m,2H),3.07-3.02(m,1H),2.44(t,J＝6.8Hz,2H),2.29(s,6H),2.21(s,6H),2.05(s,3H),1.19(d,J＝6.5Hz,3H).HRMS(ESI):calcd For C24H30N2NaO4S[M+Na]+465.18185,found465.18158.
实施例31：
(S)-3-((2,5-二甲基-4-((2,3,5,6-四甲基苯基)磺酰胺基)苯基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
本品由2,5-二甲基-4-溴硝基苯、(S)-3-氨基丁酸甲酯、3-溴丙炔和2,3,5,6-四甲基苯磺酰氯制得，制备方法同实施例27，得到黄色固体，产率72.6％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.21(s,1H),6.99(s,1H),6.75(s,1H),3.81-3.62(m,2H),3.44(ddd,J＝10.1,6.6,3.7Hz,1H),2.96-2.90(m,1H),2.33(dd,J＝14.5,3.6Hz,1H),2.26(s,6H),2.19(s,6H),2.11(d,J＝9.9Hz,1H),2.06(s,3H),1.97(s,3H),1.06(d,J＝6.3Hz,3H).HRMS(ESI):calcdFor C25H32N2NaO4S[M+Na]+479.19750,found 479.19669.
实施例32：
(S)-3-((3-甲氧基-4-((2,3,5,6-四甲基苯基)磺酰胺基)苯基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
本品由2-甲氧基-4-溴硝基苯、(S)-3-氨基丁酸甲酯、3-溴丙炔和2,3,5,6-四甲基苯磺酰氯制得，制备方法同实施例27，得到黄色固体，产率42.8％。1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.19-7.14(m,2H),6.51(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.45(d,J＝2.6Hz,1H),4.37(dt,J＝8.0,6.2Hz,1H),4.01(t,J＝2.2Hz,2H),3.40(s,3H),2.66(dd,J＝15.2,5.9Hz,1H),2.58-2.48(m,2H),2.40(s,6H),2.25(s,6H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H).HRMS(ESI):calcd For C24H30N2NaO5S[M+Na]+481.17676,found481.17605.
实施例33：
(S)-3-((3-甲基-4-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)苯基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
本品由2-硝基-5-溴甲苯、(S)-3-氨基丁酸甲酯、3-溴丙炔和2,4,6-三甲基苯磺酰氯制得，制备方法同实施例27，得到黄色固体，产率84.3％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.00(s,2H),6.74(d,J＝8.7Hz,1H),6.66-6.56(m,2H),4.24(q,J＝6.8Hz,1H),3.98(d,J＝2.4Hz,2H),3.06(d,J＝2.2Hz,1H),2.49(d,J＝7.7Hz,2H),2.37(s,6H),2.28(s,3H),1.94(s,3H),1.20(d,J＝6.6Hz,3H).HRMS(ESI):calcd For C23H28N2NaO4S[M+Na]+451.16620,found451.16551.
实施例34：
(S)-3-((2,5-二甲基-4-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)苯基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁酸的制备
本品由2,5-二甲基-4-溴硝基苯、(S)-3-氨基丁酸甲酯、3-溴丙炔和2,4,6-三甲基苯磺酰氯制得，制备方法同实施例27，得到黄色固体，产率64.8％。1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.15(s,1H),6.99(s,2H),6.72(s,1H),3.83(dd,J＝17.6,2.4Hz,1H),3.77-3.67(m,2H),2.60-2.49(m,2H),2.41(s,6H),2.33(s,3H),2.31-2.24(m,1H),2.08(d,J＝13.6Hz,6H),1.23(d,J＝6.4Hz,3H).HRMS(ESI):calcd For C24H30N2NaO4S[M+Na]+465.18185,found465.18116.
药效实施例：
采用荧光偏振的方法(FP实验)测试化合物对Keap1-p62 PPI的抑制活性。
测试使用384孔黑板(型号为Corning 3575)，测试终体积选择40μL，分别按20μL不同浓度的化合物，10μL Keap1 Kelch结构域蛋白(40nM，终浓度10nM)，10μLFITC-Acp-VDPpSTGEL荧光探针(16nM，终浓度4nM)的顺序加入孔中。每次实验设置空白对照(30μLTris缓冲液+10μL FITC-Acp-VDPpSTGEL荧光探针)和阴性对照(20μL Tris缓冲液+10μLKeap1 Kelch结构域蛋白+10μL FITC-Acp-VDPpSTGEL荧光探针)。加毕将板盖上于摇床上孵育30min后，利用多功能酶标仪在激发波长485nm发射波长为525nm的条件下得到偏振值P，利用以下公式计算抑制率，利用GraphPad软件计算IC50值，结果见表1(a化合物的结构见具体实施例)。抑制率＝[1-(P化合物-P空白)/(P阴性对照-P空白)]×100％。该类小分子通过抑制Keap1-p62 PPI，阻止了下游基因持续激活，从而抑制肝细胞癌发生发展。
表1本发明化合物对Keap1-p62 PPI的IC50值
综上可见，本发明提供的多取代磺酰胺类化合物对Keap1-p62 PPI具有明显的抑制活性，为一种有效的Keap1-p62 PPI抑制剂，具有开发成Keap1-p62相互作用抑制剂药物的前景。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。