一种电化学氧化邻氨基苯酚类似物制备吩恶嗪酮类化合物的合成方法
阅读说明：本技术 一种电化学氧化邻氨基苯酚类似物制备吩恶嗪酮类化合物的合成方法 (Synthesis method for preparing phenoxazinone compound by electrochemically oxidizing o-aminophenol analog ) 是由 蔡云瑞 龚心仪 于 2021-09-05 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种吩恶嗪酮类化合物的电化学合成方法,包括如下步骤：1)配制电解液：向DMF中加入邻氨基苯酚类似物、催化剂TEMPO和四丁基四氟硼酸铵,混合均匀得到电解液；2)将碳棒作为阳极,铂电极作为阴极,在搅拌条件下向电解液中通入直流电进行电化学反应,反应结束后分离得到吩恶嗪酮类化合物。本发明涉及的反应在中性环境、室温下进行,反应条件温和,无需氧化剂。本发明成功实现了在一体池中,高效率地制备吩恶嗪酮类化合物,在生物医药和荧光试剂的合成方面有很大的应用潜力。(The invention discloses an electrochemical synthesis method of a phenoxazinone compound, which comprises the following steps: 1) preparing an electrolyte: adding an o-aminophenol analogue, a catalyst TEMPO and tetrabutylammonium tetrafluoroborate into DMF, and uniformly mixing to obtain an electrolyte; 2) and (3) taking the carbon rod as an anode and the platinum electrode as a cathode, introducing direct current into the electrolyte under the stirring condition to perform electrochemical reaction, and separating after the reaction is finished to obtain the phenoxazinone compounds. The reaction of the invention is carried out in neutral environment and room temperature, the reaction condition is mild, and no oxidant is needed. The invention successfully realizes the high-efficiency preparation of the phenoxazinone compounds in the integrated pool, and has great application potential in the synthesis of biological medicines and fluorescent reagents.)
发明领域
本发明属有机电化学领域，涉及一种电化学氧化邻氨基苯酚类似物制备吩恶嗪酮类化合物的合成方法。
发明背景
电化学合成是近年来新兴的一种合成策略，它使用电子作为清洁的氧化剂或还原剂，因而可以避免使用有毒危险的化学试剂，是今后发展“绿色化学合成工业”的重要组成部分。
吩恶嗪酮类生物碱是一类结构多样的天然产物，拥有广泛的生物活性，被广泛应用于抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗菌、抗阿尔茨海默等多种疾病模型。吩恶嗪酮类化合物也可作为染料，逐步开发为生物探针染料，用于活细胞成像。因此，化学家们开发了吩恶嗪酮的多种合成方法，其中2-氨基苯酚衍生物的二聚化是最为有效的合成策略之一。在这个化学转化过程中，催化剂和氧化剂是必不可少的两类因素。目前，已报道的催化剂包括laccase(酶)、金属复合体、有机磷试剂以及异质纳米材料等，而氧化剂往往采用过氧化物、高价金属盐、高压氧气等。但是这些合成策略存在以下一个或多个问题：(1)所用的催化剂和氧化剂不易得、价格贵；(2)试剂有一定危险性；(3)会产生大量化学废弃物；(4)反应条件剧烈等。这些不利因素限制了该合成策略的应用以及新吩恶嗪酮类化合物的开发。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种电化学氧化邻氨基苯酚类似物制备吩恶嗪酮类化合物的合成方法。
为实现上述目的，本发明提供的电化学氧化邻氨基苯酚类似物制备吩恶嗪酮类化合物的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
1)准备好开反应需要的三口瓶，电极；
2)在三口瓶中加入磁子、电解质、催化剂和底物邻氨基苯酚类似物；
3)将电极固定在三口瓶上；
4)向三口瓶中加入反应溶剂；
5)反应在室温下搅拌，通上电流进行反应；
6)反应时间结束后，反应液用乙酸乙酯和水萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，通过硅胶柱层析得到纯净的目标产物。
作为优选方案，所述步骤1)中：三口瓶容量为20mL，阳极为石墨电极、阴极为铂电极，面积尺寸为10mm×10mm
所述步骤2)中：加入的底物0.5mmol，邻氨基苯酚类似物包括邻氨基苯酚、2-氨基-3- 甲基苯酚、2-氨基-6-甲基苯酚、2-氨基-6-氟苯酚、2-氨基-6-氯苯酚、2-氨基-6-溴苯酚、2-氨基-3-甲氧基苯酚、3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯；
所述步骤2)中：催化剂为10％mol 2，2，6，6-Tetramethylpiperidine-1-oxyl(TEMPO)；
所述步骤5)中：通上恒电流10mA反应3小时；
电化学条件下，TEMPO先在阳极被氧化成TEMPO+，而TEMPO+是一种强氧化剂，可以将邻氨基苯酚类似物氧化，生成2-氨基苯氧基自由基。该自由基中间体随后失去一个电子和一个质子后形成关键中间体邻苯醌单亚胺，中间体邻苯醌单亚胺再与另一分子邻氨基苯酚类似物共价加成，环化芳构化生成吩恶嗪酮类化合物。
本发明方法的优点及有益效果如下：
本发明方法成功实现了在一体池中，高效率地将邻氨基苯酚类似物氧化缩合制备吩恶嗪酮类化合物；该反应在中性环境、室温下进行，反应条件温和，过程简单易操作，以价廉易处理的TEMPO为催化剂，以“电子”做氧化剂，相较于吩恶嗪酮类化合物已报道的合成方法，本发明方法无需采用金属催化剂和反应当量的氧化剂，从而减少了化学废弃试剂的产生，对环境更加友好。
附图说明
图1为本发明所涉及到的吩恶嗪酮类化合物的化学式结构图。
图2为本发明所涉及到反应机理过程示意图。
具体实施方式
以下结合附图与具体实施例对本发明的方案作进一步地详细阐述。
实施例1：2-氨基-3H-吩恶嗪-3-酮的制备
在20mL三口瓶中加入磁子，邻氨基苯酚(0.5mmol)，TEMPO(0.05mmol)和nBu4NBF4(0.5mmol)。将石墨、铂片固定在电极夹上，然后装在三口瓶上，往三口瓶中加入反应溶剂DMF(5ml)。反应在室温下搅拌，通上恒电流10mA反应直至反应完成。反应时间结束后，反应液用乙酸乙酯(50mL x 3)和水萃取，收集有机相，通过硅胶柱层析得到纯净的目标产物，产率84％。1H NMR(500MHz，DMSO)：δ7.68-7.37(4H，m)，6.81(2H，s)，6.34(2H，s)；13C NMR(125MHz，DMSO)：δ180.1，148.8，148.1，147.3，141.8，133.6，128.7，127.9，125.2，115.8，103.3，98.2；HRMS(ESI)：Calcd.for C12H9N2O2[M+H]+m/z 213.0659，Found m/z 213.0661.
实施例2：2-氨基-1，9-二甲基-3H-吩恶嗪-3-酮的制备
在20mL三口瓶中加入磁子，2-氨基-3-甲基苯酚(0.5mmol)，TEMPO(0.05mmol)和nBu4NBF4(0.5mmol)。将石墨、铂片固定在电极夹上，然后装在三口瓶上，往三口瓶中加入反应溶剂DMF(5ml)。反应在室温下搅拌，通上恒电流10mA反应直至反应完成。反应时间结束后，反应液用乙酸乙酯(50mL x 3)和水萃取，收集有机相，通过硅胶柱层析得到纯净的目标产物，产率80％。1H NMR(500MHz，DMSO)：δ7.34-7.20(3H，m)，6.37(2H，s)，6.23(1H， s)，2.59(3H，s)，2.22(3H，m)；13C NMR(125MHz，DMSO)：δ179.5，148.7，145.8，143.6，141.8，136.6，131.6，128.3，125.8，113.2，105.6，102.0，16.3，9.6；HRMS(ESI)：Calcd.forC14H13N2O2 [M+H]+m/z 241.0972，Found m/z 241.0971.
实施例3：2-氨基-4，6-二甲基-3H-吩恶嗪-3-酮的制备
在20mL三口瓶中加入磁子，2-氨基-6-甲基苯酚(0.5mmol)，TEMPO(0.05mmol)和nBu4NBF4(0.5mmol)。将石墨、铂片固定在电极夹上，然后装在三口瓶上，往三口瓶中加入反应溶剂DMF(5ml)。反应在室温下搅拌，通上恒电流10mA反应直至反应完成。反应时间结束后，反应液用乙酸乙酯(50mL x 3)和水萃取，收集有机相，通过硅胶柱层析得到纯净的目标产物，产率79％。1H NMR(500MHz，DMSO)：δ7.46(1H，d，J＝7.5Hz)，7.26(1H，d，J＝7.5 Hz)，7.21(1H，t，J＝7.5Hz)，6.68(2H，s)，6.26(1H，s)，2.40(3H，s)，2.04(3H，m)；13C NMR(125MHz，DMSO)：δ180.3，148.2，147.1，145.1，140.9，133.7，130.1，126.0，125.3，124.7，111.6，98.0， 14.8，8.0；HRMS(ESI)：Calcd.for C14H13N2O2[M+H]+m/z 241.0972，Found m/z241.0976.
实施例4：2-氨基-1，9-二甲氧基-3H-吩恶嗪-3-酮的制备
在20mL三口瓶中加入磁子，2-氨基-3-甲氧基苯酚(0.5mmol)，TEMPO(0.05mmol)和nBu4NBF4(0.5mmol)。将石墨、铂片固定在电极夹上，然后装在三口瓶上，往三口瓶中加入反应溶剂DMF(5ml)。反应在室温下搅拌，通上恒电流10mA反应直至反应完成。反应时间结束后，反应液用乙酸乙酯(50mL x 3)和水萃取，收集有机相，通过硅胶柱层析得到纯净的目标产物，产率68％。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.45(1H，t，J＝8.4Hz)，7.08(1H，d，J＝8.4 Hz)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，6.30(2H，s)，6.25(1H，s)，3.98(3H，s)，3.87(3H，s)；13C NMR(100MHz，DMSO)：δ179.9，155.4，147.0，142.6，140.7，137.6，132.1，129.5，123.9，107.7，107.3，101.4， 59.9，56.4；HRMS(ESI)：Calcd.for C14H13N2O4[M+H]+m/z 273.0870，Found m/z273.0877.
实施例5：2-氨基-4，6-二氟-3H-吩恶嗪-3-酮的制备
在20mL三口瓶中加入磁子，2-氨基-6-氟苯酚(0.5mmol)，TEMPO(0.05mmol)和nBu4NBF4(0.5mmol)。将石墨、铂片固定在电极夹上，然后装在三口瓶上，往三口瓶中加入反应溶剂DMF(5ml)。反应在室温下搅拌，通上恒电流10mA反应直至反应完成。反应时间结束后，反应液用乙酸乙酯(50mL x 3)和水萃取，收集有机相，通过硅胶柱层析得到纯净的目标产物，产率62％。1H NMR(500MHz，DMSO)：δ7.55(1H，d，J＝8.0Hz)，7.47-7.44(1H，m)， 7.40-7.23(1H，m)，7.09(2H，s)，6.32(1H，s)；13C NMR(125MHz，DMSO)：δ172.2(d，2JC-F＝ 16Hz)，149.2(d，1JC-F＝248Hz，)，147.3，146.6(d，4JC-F＝2Hz)，138.7(d，1JC-F＝252Hz)，135.2，132.5(d，3JC-F＝6Hz)，129.5(d，3JC-F＝11Hz)，124.5(d，3JC-F＝7Hz)，123.7(d，4JC-F＝2Hz)，115.2(d，2JC-F＝17Hz)，96.4；HRMS(ESI)：Calcd.for C12H7F2N2O2[M+H]+m/z 249.0471，Foundm/z 249.0477.
实施例6：2-氨基--4，6-二氯-3H-吩恶嗪-3-酮的制备
在20mL三口瓶中加入磁子，2-氨基-6-氯苯酚(0.5mmol)，TEMPO(0.05mmol)和nBu4NBF4(0.5mmol)。将石墨、铂片固定在电极夹上，然后装在三口瓶上，往三口瓶中加入反应溶剂DMF(5ml)。反应在室温下搅拌，通上恒电流10mA反应直至反应完成。反应时间结束后，反应液用乙酸乙酯(50mL x 3)和水萃取，收集有机相，通过硅胶柱层析得到纯净的目标产物，产率69％。1H NMR(500MHz，DMSO)：δ7.67(1H，d，J＝8.0Hz)，7.61(1H，d，J＝8.0 Hz)，7.40(1H，t，J＝8.0Hz)，7.10(2H，s)，6.38(1H，s)；13C NMR(125MHz，DMSO)：δ174.2， 147.3，147.1，143.8，137.6，134.8，128.8，126.8，125.6，119.8，109.6，97.5；HRMS(ESI)：Calcd.for C12H7Cl2N2O2[M+H]+m/z 280.9879，Found m/z 280.9877.
实施例7：2-氨基--4，6-二溴-3H-吩恶嗪-3-酮的制备
在20mL三口瓶中加入磁子，2-氨基-6-溴苯酚(0.5mmol)，TEMPO(0.05mmol)和nBu4NBF4(0.5mmol)。将石墨、铂片固定在电极夹上，然后装在三口瓶上，往三口瓶中加入反应溶剂DMF(5ml)。反应在室温下搅拌，通上恒电流10mA反应直至反应完成。反应时间结束后，反应液用乙酸乙酯(50mL x 3)和水萃取，收集有机相，通过硅胶柱层析得到纯净的目标产物，产率71％。1H NMR(500MHz，DMSO)：δ7.78(1H，d，J＝8.0Hz)，7.73(1H，d，J＝8.0 Hz)，7.37(1H，t，J＝8.0Hz)，7.13(2H，s)，6.40(1H，s)；13C NMR(125MHz，DMSO)：δ174.4， 147.6，147.1，146.0，139.0，135.0，131.8，127.3，126.3，108.7，101.1，97.6；HRMS(ESI)：Calcd.for C12H7Br2N2O2[M+H]+m/z 368.8869，Found m/z 368.8867.
实施例8：二甲基2-氨基-3-氧代-3H-吩恶嗪-4，6-二羧酸二盐的制备
在20mL三口瓶中加入磁子，3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(0.5mmol)，TEMPO(0.05mmol) 和nBu4NBF4(0.5mmol)。将石墨、铂片固定在电极夹上，然后装在三口瓶上，往三口瓶中加入反应溶剂DMF(5ml)。反应在室温下搅拌，通上恒电流10mA反应直至反应完成。反应时间结束后，反应液用乙酸乙酯(50mLx 3)和水萃取，收集有机相，通过硅胶柱层析得到纯净的目标产物，产率64％。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.96(2H，t，J＝8.0Hz)，7.53(1H，t，J＝8.0 Hz)，7.07(2H，s)，6.44(1H，s)，3.91(6H，s)；13C NMR(100MHz，DMSO)：δ176.6，164.1，163.3， 147.0，146.3，144.9，140.0，134.3，132.5，130.5，125.1，118.7，110.2，98.4，52.3，52.2；HRMS(ESI)： Calcd.for C16H13N2O6[M+H]+m/z 329.0769，Found m/z 329.0773。
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