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背景技术

米拉贝隆(Mirabegron)片剂由日本安斯泰来(Astellas)制药公司开发，2005年开始在日本进行临床试验，后于2011年7月1日首先在日本获得批准(商品名：Betanis，25mg，50mg)，并随后于9月16日在日本上市。2012年6月28日，米拉贝隆经美国FDA批准用于治疗成年人膀胱过度活动症(商品名：Myrbetriq，25mg，50mg)。2012年12月及2013年3月先后在欧盟(商品名：Betmiga)、加拿大(商品名：Myrbetriq)获批准上市。

米拉贝隆(式(I)化合物)的化学名为：2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]苯基]乙酰胺，分子式为C₂₁H₂₄N₄O₂S，分子量为396.51，CAS登记号为223673-61-8，结构如下所示。

现公开了多种米拉贝隆的制备方法，综合分析，下述路线是目前该产品的主要生产路线：

(R)-2-{[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基}-1-苯基乙醇(CAS：521284-22-0，式Ⅲ化合物)是制备米拉贝隆的关键中间体，关于该中间体目前公开的制备方法最常用的方法是由(R)-2-{[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}-1-苯基乙醇(式IV化合物)盐酸盐还原制备而得：

专利WO2014132270A2公开了米拉贝隆中间体式(III)化合物的制备方法，此方法采用10％钯炭作催化剂，氢气加压还原硝基制备。该方法副产物少、后处理纯化简单、收率高。但氢化加压需要高压设备，氢气易燃易爆，安全隐患较大，对设备及设备操作要求高；且采用的金属催化剂钯造成生产成本较高。综上，该方法不利于实现规模化生产，广泛应用受限。

专利WO2014132270A2还公开了米拉贝隆中间体式(III)化合物的另外一种制备方法，是采用铁粉/盐酸体系还原。该方法很好的解决了金属催化加氢还原的缺点，避开了使用特殊高压设备和使用易燃易爆的氢气，但该方法使用大量铁粉，造成产生大量废渣，对环境不友好；另外，铁粉密度大，易沉降，反应过程对设备搅拌混合有较高要求，也是放大工艺的难点所在。在大规模生产中存在天然的缺陷。

中国专利CN108947853A为了解决米拉贝隆中间体式(III)化合物钯碳加氢加压催化反应采用高压设备问题，采用微通道反应器采用低压钯碳加氢制备该中间体的方法，该方法虽然避开了高压设备使用，但是仍需使用贵重金属催化剂和易燃易爆的氢气，此外，该反应还需要单独定制微通道反应器反应设备，生产成本高及生产安全风险仍未得到有效解决。

中国专利CN105481705A公开了米拉贝隆中间体式(III)化合物一种制备方法，采用钯碳/甲酸铵或乙酸铵为还原体系制备该中间体，该方法采用甲酸铵或乙酸铵替代氢气作为氢供体，可以避开了使用高压设备及易燃易爆的氢气的使用。但是，本发明人在对该制备方法进行研究时发现在使用钯炭、甲酸铵的还原方法时甲酰胺也可以参与反应，易生成甲酰化系列杂质(式(VIII)化合物～式(X)化合物)，并且这些杂质去除较困难，并会参与后续反应衍生至成品，清除困难而影响API质量；另外，使用该方法，对搅拌速度、设备高径比、反应体系装载量等具有较强依赖性，控制不好，容易造成转化率较低，放大规模生产具有较大局限性。

综上所述，目前报道的米拉贝隆关键中间体(R)-2-{[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基}-1-苯基乙醇的合成方法中，采用不同还原体系进行硝基还原制备，均存在各种问题，如用到钯炭或铂炭等金属催化剂，成本较高；使用氢气加压还原，加压装置安全隐患较大，放大生产受限。使用铁粉还原，产生大量铁粉废渣，且对设备搅拌要求高，放大困难，后处理分离纯化难度大，放大生产受限。使用甲酸铵等氢源进行还原，会产生甲酰化等杂质，产品纯度较低，纯化困难，参与后续反应影响米拉贝隆成品质量，需进行多次精制；另放大规模生产，对设备依赖性性强，生产放大实现难度大。受上述条件的制约，硝基还原制备中间体很难实现规模化生产，因此，研究一种操作简便安全、成本低廉、产品纯度较高、适合大规模生产的制备米拉贝隆关键中间体的方法是本领域亟待解决的问题。