达泊西汀的合成方法
阅读说明：本技术 达泊西汀的合成方法 (Synthetic method of dapoxetine ) 是由 肖稳定 胡俊 石笑弋 袁威冠 苏前锋 于 2021-08-06 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种达泊西汀的合成方法,包括以下步骤：S1、将(s)-3-氨基-3-苯基丙酸或其酯类化合物分散在溶剂中,在还原剂作用下进行回流反应,得到(s)-氨基-3-苯基丙醇；S2、将(s)-氨基-3-苯基丙醇溶解于甲酸水溶液中,加入多聚甲醛升温进行反应,得到(s)-3-二甲氨基-3-苯基丙醇；S3、将(s)-3-二甲氨基-3-苯基丙醇溶解在溶剂中,氮气保护下,在较高温度滴加到碱的溶液中反应,然后加入1-氟萘发生Williamson成醚反应,得到(s)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺,即达泊西汀。本发明的达泊西汀的合成方法原料低廉易得,不使用有毒危险试剂,不会发生反应聚集喷料现象,工艺简单,适合工业化生产。(The invention provides a synthesis method of dapoxetine, which comprises the following steps: s1, dispersing (S) -3-amino-3-phenylpropionic acid or ester compounds thereof in a solvent, and carrying out reflux reaction under the action of a reducing agent to obtain (S) -amino-3-phenylpropanol; s2, dissolving (S) -amino-3-phenyl propanol in a formic acid aqueous solution, adding paraformaldehyde, heating and reacting to obtain (S) -3-dimethylamino-3-phenyl propanol; s3, dissolving (S) -3-dimethylamino-3-phenyl propanol in a solvent, dropwise adding the solution into the alkali solution at a higher temperature for reaction under the protection of nitrogen, and then adding 1-fluoronaphthalene for Williamson ether forming reaction to obtain (S) -N, N-dimethyl-3- (1-naphthoxy) amphetamine, namely dapoxetine. The synthesis method of dapoxetine has the advantages of low-cost and easily-obtained raw materials, no use of toxic and dangerous reagents, no reaction aggregation and material spraying phenomenon, simple process and suitability for industrial production.)
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，特别涉及一种达泊西汀的合成方法。
背景技术
达泊西汀，化学名称：(S)-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-苯丙氨基，化学结构式为：化学结构式如下所示：
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盐酸达泊西汀是(S)-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-苯丙氨基的盐酸盐，在临床试验中，盐酸达泊西汀不但可以作为一种抗抑郁药，而且这种药物具有控制男性的早泄症状的新用途。因此，盐酸达泊西汀作为一种选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)，其半衰期短，不良反应小，用于治疗男性早泄，效果显著。
目前文献报道的有关达泊西汀盐酸盐的合成路线如下：
（1）1992年由礼来公司在J. Label Compd Radiopharm中发表的以苯甲醛，肉桂酸乙酯为起始原料，制备盐酸达泊西汀的合成路线（参见专利CN88102018A），具体路线如下：
该路线采用的易燃易爆的氢化铝锂作为还原试剂，对设备要求高。以苯甲醛为原料线路较长，用L-(+)-酒石酸进行拆分得到已知构型的中间体或产物，造成产物损失较大，收率较低，原料利用率低，增加了生产成本。
(2)中国专利CN103664660A公开的一种盐酸达泊西汀的制备方法以(s)-3-氨基-3-苯基丙酸为起始原料。具体路线如下：
该反应路线以(s)-3-氨基-3-苯基丙酸为起始原料，通过还原剂和酸作用还原得到(s)-3-氨基-3-苯基丙醇，后处理需要在碱性条件下回流处理，易造成部分产品氧化，纯度降低，且生产成本增加。第三步分批次加入碱，操作繁琐，反应难以控制，容易聚集喷料，不适合于工业化生产。无法定量的通入盐酸气体，造成析出产品溶解，或者变为油状物质，对分离提纯造成困难，过多的盐酸气体容易溢出，对操作人员和设备要求较高。
(3)中国专利 CN106883133A公开的一种盐酸达泊西汀的制备方法以(s)-3-氨基-3-苯基丙酸或者酯为起始原料。具体路线如下：
该反应路线以(s)-3-氨基-3-苯基丙酸或者酯为起始原料，通过还原剂和三氟化硼络合物作用还原得到(s)-3-氨基-3-苯基丙醇，三氟化硼是具有刺激性臭味有毒腐蚀性的无色气体，反应量难以控制，不适合工业生产。用到氢化钠反应，分批次加入操作繁琐，容易聚集喷料，不适合于工业化生产。
(4)中国专利CN105061230A公开的一种盐酸达泊西汀的制备方法以(s)-3-氨基-3-苯基丙酸酯为起始原料。具体路线如下：
该反应路线以(s)-3-氨基-3-苯基丙酸酯为起始原料，通过还原体系作用还原后经过淬灭，过滤，浓缩直接得到硼醚的中间体，实际产物中含有大量的盐，增加了下一步物料多聚甲醛和甲酸的使用量，不适合工业生产。第三步用到氢化钠成醚，把所有物料加入然后升温，反应过程难以控制，容易聚集喷料，不适合于工业化生产。用稀盐酸洗涤成盐，晶型难以控制，容易得到一水合物盐酸达泊西汀晶型。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术存在的问题，提供一种操作简单、生产成本较低、收率较高、适合工业化生产的达泊西汀的合成方法。
根据本发明的一个方面，提供一种达泊西汀的合成方法，包括以下步骤：
S1、将（s）-3-氨基-3-苯基丙酸或其酯类化合物分散在溶剂中，在还原剂作用下进行回流反应，得到（s）-氨基-3-苯基丙醇；
S2、将步骤S1所得的（s）-氨基-3-苯基丙醇溶解于甲酸水溶液中，加入多聚甲醛升温进行反应，得到（s）-3-二甲氨基-3-苯基丙醇；
S3、将步骤S2所得的（s）-3-二甲氨基-3-苯基丙醇溶解在溶剂中，氮气保护下，在＞30℃的较高温度滴加到碱的溶液中反应，然后加入1-氟萘发生Williamson成醚反应，得到（s）-N,N-二甲基-3-（1-萘氧基）苯丙胺，即达泊西汀。
进一步地，步骤S1中，所述还原剂采用硼氢化物和碘，所述回流反应的时间为6~18小时，所述溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、1,4-二氧六环中的一种或几种。
进一步地，所述硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的至少一种。
进一步地，步骤S1中，（s）-3-氨基-3-苯基丙酸或其酯化物：硼氢化物：碘的摩尔比为1.0：(1.0~10.0)：(0.4~3.0)，优选（s）-3-氨基-3-苯基丙酸或其酯化物：硼氢化物：碘的摩尔比为1.0：(1.0~2.0)：(0.5~1.5)。
进一步地，步骤S1中，回流反应结束后，还包括以下步骤：采用淬灭试剂淬灭反应，然后浓缩，用碱溶液调pH值至10~13进行萃取，再浓缩有机相得到（s）-氨基-3-苯基丙醇。
进一步地，步骤S2中，所述升温进行反应为升温至70~105℃搅拌反应6~15小时，反应结束后碱液调pH值至10~13，萃取，浓缩有机相得到（s）-3-二甲氨基-3-苯基丙醇。
进一步地，步骤S2中，(s)-3-氨基-3-苯基丙醇：甲酸：多聚甲醛的摩尔比为1.0：(3.0~6.0)：(2.5~ 5.0)；优选(s)-3-氨基-3-苯基丙醇：甲酸：多聚甲醛的摩尔比为1.0：(3.0~4.0)：(2.5~3.5)。
进一步地，步骤S3具体包括以下步骤：将步骤S2所得的（s）-3-二甲氨基-3-苯基丙醇溶解在无水溶剂中，氮气保护下，在35~80℃下滴加到碱的溶液中反应，然后加入1-氟萘，在80~110℃下进行反应，反应结束后，反应液加入至5℃以下的水中搅拌析晶，离心，干燥得到（s）-N,N-二甲基-3-（1-萘氧基）苯丙胺，即达泊西汀。
进一步地，所述无水溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲亚砜(DMSO)、甲苯的一种或多种，所述碱为氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钾、甲醇钠的一种或多种。
进一步地，所述(s)-3-二甲氨基-3-苯基丙醇与碱的摩尔比为1.0：(1.0~5.0)，优选为1.0：(1.5~2.0)。
进一步地，步骤S3之后还包括：将所述(s)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺与醇-氯化氢气体-醚进行成盐反应析晶，离心，干燥得到盐酸达泊西汀。
进一步地，所述(s)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺：醇：醚的质量比为1.0：（1.0~3.0）：（6.0~20.0）；
所述(s)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺：氯化氢气体的摩尔用量为1.0：（1.0~4.0）。
进一步地，所述成盐反应析晶具体操作为：在-5~30℃下将(s)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺加入到醇中，搅拌，通入氯化氢气体，搅拌至固体溶清，然后向反应液中加入醚溶液在-5~5℃析晶。
进一步地，所述醚溶液匀速加入，通过控制醚溶液的加入时间控制盐酸达泊西汀的的析出产物的粒径的大小，当醚溶液的加入时间越长，所述析出产物的粒径越大。
进一步地，所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇中的一种或多种，优选甲醇、乙醇或异丙醇；所述醚选自甲基叔丁基醚、乙醚、乙二醇单甲醚中的一种或多种。
本发明的有益效果：
（1）本发明的达泊西汀的合成方法是以价格便宜且市场上容易获取的手性(s)-3-氨基-3-苯基丙酸或其酯化物为起始原料，避免产品的拆分，解决了拆分导致的产品损失严重问题，大大节约了成本。
（2）本发明的达泊西汀的合成方法在进行Williamson成醚反应时采用在较高温度下向碱溶液中滴加中间体（s）-3-二甲氨基-3-苯基丙醇，避免了反应聚集喷料、过程难以控制的问题。
（3）本发明的达泊西汀的合成方法在进行成盐反应时采用醇-氯化氢气体-醚体系，避免了盐酸气的挥发，并且能有效控制成盐析出产品粒径。
附图说明
图1为实施例1的产品检测的液相图谱；
图2为实施例1的产品晶型检测的粉末衍射图谱；
图3为实施例1的产品粒径图谱；
图4为实施例2的产品检测的液相图谱；
图5为实施例2的产品晶型检测的粉末衍射图谱；
图6为实施例2的产品粒径图谱；
图7为实施例3的产品粒径图谱；
图8为实施例3的另一个产品粒径图谱。
具体实施方式
本发明的达泊西汀的合成方法，包括以下步骤：
S1、将（s）-3-氨基-3-苯基丙酸或其酯类化合物分散在溶剂中，在还原剂作用下进行回流反应，得到（s）-氨基-3-苯基丙醇；
S2、将步骤S1所得的（s）-氨基-3-苯基丙醇溶解于甲酸水溶液中，加入多聚甲醛升温进行反应，得到（s）-3-二甲氨基-3-苯基丙醇；
S3、将步骤S2所得的（s）-3-二甲氨基-3-苯基丙醇溶解在溶剂中，氮气保护下，在＞30℃的较高温度滴加到碱的溶液中反应，然后加入1-氟萘发生Williamson成醚反应，得到（s）-N,N-二甲基-3-（1-萘氧基）苯丙胺，即达泊西汀。
本发明的反应历程如下：
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本发明的达泊西汀的合成方法是以价格便宜且市场上容易获取的手性(s)-3-氨基-3-苯基丙酸或其酯化物为起始原料，避免产品的拆分导致的产品损失严重问题，大大节约了成本，(s)-3-氨基-3-苯基丙酸的酯化物优选为(s)-3-氨基-3-苯基丙酸甲酯、(s)-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯。现有技术中在进行Williamson成醚反应时都采取在溶剂中加入中间体（s）-3-二甲氨基-3-苯基丙醇和碱（氢化钠）然后再缓慢升温的方式或者是加入（s）-3-二甲氨基-3-苯基丙醇，然后分批次加入碱（氢化钠）然后再升温的方式，然而（s）-3-二甲氨基-3-苯基丙醇和碱（氢化钠）在溶剂中反应剧烈，放热难以控制，并且产生氢气，气体在反应釜中聚集，导致釜内压力增大，在实际生产操作中，尤其是中试放大生产中，缓慢升温的过程难以控制，很容易发生聚集反应引起冲料，存在安全隐患。本发明采用在较高温度下向碱溶液中滴加中间体（s）-3-二甲氨基-3-苯基丙醇，用控制滴加速度来控制放热和产生氢气的量，避免气体聚集引起冲料。
本发明中，步骤S1中，还原剂采用硼氢化物和碘，硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的至少一种，避免使用易燃易爆对设备要求高的氢化铝锂、剧毒且昂贵的硼烷或是具有刺激性臭味且有毒的三氟化硼络合物，反应安全性高，绿色环保，硼氢化物和碘容易购买，价格便宜，储存及运输方便，安全性高，反应后处理的操作也简单方便。
步骤S1中，回流反应在溶剂的回流温度下进行，反应时间为6~18小时，溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、1,4-二氧六环中的一种或几种。（s）-3-氨基-3-苯基丙酸或其酯化物：硼氢化物：碘的摩尔比为1.0：(1.0~10.0)：(0.4~3.0)，优选（s）-3-氨基-3-苯基丙酸或其酯化物：硼氢化物：碘的摩尔比为1.0：(1.0~2.0)：(0.5~1.5)。
本发明中，步骤S1中的回流反应结束后，还包括以下步骤：采用淬灭试剂淬灭反应，然后浓缩，用碱溶液调pH值至10~13进行萃取，再浓缩有机相得到（s）-氨基-3-苯基丙醇。淬灭试剂采用醇，优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或多种，优选甲醇或乙醇，碱溶液选自氢氧化钾、氢氧化钠中的一种。
本发明中，步骤S2中，中间体1与甲酸、甲醛发生Eschweiler-Clark反应，具体的操作步骤为：将中间体1（s）-3-氨基-3-苯基丙醇溶解于甲酸和水的溶液中，然后加入多聚甲醛升温至70~105℃搅拌反应6~15小时，反应结束后用碱液调pH值至10~13，萃取，浓缩有机相得到（s）-3-二甲氨基-3-苯基丙醇。其中， (s)-3-氨基-3-苯基丙醇：甲酸：多聚甲醛的摩尔比为1.0：(3.0~6.0)：(2.5~ 5.0)；优选(s)-3-氨基-3-苯基丙醇：甲酸：多聚甲醛的摩尔比为1：(3.0~4.0)：(2.5~3.5)。碱液选自氢氧化钾或氢氧化钠。
本发明中，步骤S3具体包括以下步骤：将步骤S2所得的（s）-3-二甲氨基-3-苯基丙醇溶解在无水溶剂中，氮气保护下，在35~80℃下滴加到碱的溶液中反应，然后加入1-氟萘，在80~110℃下进行反应，反应结束后，反应液加入至5℃以下的水中搅拌析晶，离心，干燥得到（s）-N,N-二甲基-3-（1-萘氧基）苯丙胺，即达泊西汀。无水溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲亚砜(DMSO)、甲苯的一种或多种，碱选自氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钾、甲醇钠的一种或多种。(s)-3-二甲氨基-3-苯基丙醇与碱的摩尔比为1.0：(1.0~5.0)，优选为1.0：(1.5~2.0)。
现有技术中，在进行Williamson成醚反应时都采取在溶剂中加入中间体（s）-3-二甲氨基-3-苯基丙醇和碱（氢化钠）然后再缓慢升温的方式或者是加入（s）-3-二甲氨基-3-苯基丙醇，然后分批次加入碱（氢化钠）然后再升温的方式，在生产操作中，缓慢升温的过程难以控制，很容易发生聚集反应引起冲料，存在安全隐患。本发明将（s）-3-二甲氨基-3-苯基丙醇溶解在无水溶剂中，氮气保护下，在35~80℃的较高温度下滴加到碱的溶液中反应，无需升温过程，通过实验证明此种方式不会发生聚集喷料的现象，安全性大大提高。反应结束后，将反应液加入到5℃以下的水中淬灭搅拌析晶，不但可以淬灭剩余的碱，避免由于聚集反应引起冲料，同时从水中析出产品，避免了萃取分液操作，适合工业化生产。
本发明中，步骤S3之后还包括：将 (s)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺与醇-氯化氢气体-醚进行成盐反应析晶，离心，干燥得到盐酸达泊西汀。具体操作为：在-5~30℃下将(s)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺加入到醇中，搅拌，通入氯化氢气体，检测溶液的pH值在1.0左右，搅拌至固体溶清，然后向反应液中加入醚溶液在-5~5℃析晶。具体地，(s)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺：醇：醚的质量比为1.0：(1.0~3.0)：(6.0~20.0)；(s)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺：氯化氢气体的摩尔用量为1.0：(1.0~4.0)。醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇中的一种或多种，优选甲醇、乙醇或异丙醇；醚选自甲基叔丁基醚、乙醚、乙二醇单甲醚中的一种或多种。醚加入结束后继续搅拌2~4h，离心干燥得盐酸达泊西汀产品。
现有技术中达泊西汀成盐都是采用通干燥的盐酸气体方式成盐，或者是定量加入盐酸醇溶液成盐，亦或者是采用醇-酰氯或其氯化物法成盐得到目标产品盐酸达泊西汀。这些成盐操作过程不能有效控制析出产物粒径的大小，而原料药的粒径对制剂的影响很大。本发明可以通过控制醚溶液的加入时间控制盐酸达泊西汀的的析出产物的粒径的大小，醚溶液匀速加入，当醚的加入时间越长，析出产物的粒径越大。其中一种优选的醚溶液加入方式为采用滴加的方式，具体地，当滴加醚的时间为1~8h时，可以控制得到的盐酸达泊西汀产品的粒径范围D50为20~160μm，完全满足盐酸达泊西汀制剂对原料药的要求，通过严格的控制可以得到盐酸达泊西汀粒径D50在29~35μm，粒径大小比较均匀，分布范围很窄。本发明的成盐反应反应装置简便，操作简单，盐酸气用量可控，避免了盐酸气体溢出对操作人员的伤害以及对环境的污染，可以得到化学纯度和手性纯度均达99.9%以上的盐酸达泊西汀产品。
下面通过具体实施例对本申请作进一步详细说明。以下实施例仅对本申请进行进一步说明，不应理解为对本申请的限制。
本发明所用的试剂和原辅料均市售可得。
实施例1
步骤S1、制备中间体1：(s)-3-氨基- 3-苯基丙醇。
在0~10℃下，将四氢呋喃20.2kg加入到200L反应釜，搅拌，加入(s)-3-氨基-3-苯基丙酸3.8kg，加入硼氢化钠1.74kg，保持0~20℃滴加碘-四氢呋喃溶液（5.9kg碘溶解在10.1kg四氢呋喃溶液中滴加5~6h），滴毕。升温至回流（60~70℃）反应14~18h，中控原料基本反应完全。降温至20℃以下，滴加甲醇9.0kg进行淬灭，滴加时间20~30min。减压蒸馏除去有机溶剂至无明显液滴流出，得白色油状物。在浓缩物中加入20%（质量浓度）氢氧化钠溶液22.8kg调节pH值至10~13，在25~35℃搅拌3h。加入二氯甲烷萃取，萃取两次，每次20.0kg，将两次的有机层合并，40~50℃水浴减压蒸馏除去有机溶剂得中间体1：(s)-3-氨基- 3-苯基丙醇，为淡黄色液体4.2kg，计算收率为120.6%，检测纯度为94.6%。
步骤S2、制备中间体2：(s)-3-二甲氨基-3-苯基丙醇。
在室温下，将水4.2kg加入到100L反应釜中，搅拌，然后加入步骤S1制备的(s)-3-氨基- 3-苯基丙醇4.1kg，加入甲酸水溶液4.2kg（甲酸的质量浓度为88%），然后加入多聚甲醛2.1kg。加热升温至80~90℃，反应11~13h，冷却，HPLC监控原料基本反应完全，停止反应。用质量浓度20%氢氧化钠水溶液8.2kg（2倍质量）调节反应液的pH值至10~13，用二氯甲烷萃取三次，每次20.5kg。合并有机相，减压浓缩至无明显液滴流出得到淡黄色液体（s）-3-二甲氨基-3-苯基丙醇4.4kg，计算收率为90.5%，检测纯度为95.6%。
步骤S3、制备达泊西汀。
在室温条件下，向干燥的200L反应釜中加入无水N，N-二甲基甲酰胺21.45kg，搅拌。氮气保护下，加入氢化钠1.9kg。在35~80℃范围内滴加（s）-3-二甲氨基-3-苯基丙醇的N，N-二甲基甲酰胺溶液（配制方法：将步骤S2制备的（s）-3-二甲氨基-3-苯基丙醇4.29kg溶解在1.5倍质量的N，N-二甲基甲酰胺（6.4kg）中），加入约2~3小时，完毕。加入1-氟萘的N，N-二甲基甲酰胺溶液（配制方法：将3.3kg的1-氟萘溶解在N，N-二甲基甲酰胺6.4kg中）, 加入约0.5小时，完毕。反应温度升至80~110℃，反应9~11h，HPLC监控原料基本反应完全，停止反应。在-5~5℃条件下，将反应液加入84kg水中，淬灭并搅拌析出固体产品，离心，得到固体产品。干燥得到黄色固体达泊西汀(s)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺6.6kg，计算收率为90.4%，检测纯度为90.7%。
步骤S4、成盐反应。
在0~30℃下，将甲醇9.75kg加入100L反应釜，加入步骤S3制备的达泊西汀6.5kg，搅拌，通入盐酸气1.62kg，检测pH约1.0，溶清。降温至0±5℃，滴加入甲基叔丁基醚75kg，3h加完，滴毕保持0±5℃搅拌2~4h，离心，得盐酸达泊西汀白色固体。置于真空干燥烘箱中，控制温度45~55℃，干燥，得到白色固体5.45kg，计算收率为75.0%。
将制得的盐酸达泊西汀白色固体用HPLC进行检测分析，图谱如图1所示，可知盐酸达泊西汀的纯度为99.9%。
对盐酸达泊西汀产品进行晶型检测和粒径分析，分别如图2和图3所示，由图可知，本实施例制备的盐酸达泊西汀产品的晶型为A晶型，与原研一致，产品粒径D50在119μm。
实施例2
步骤S1、制备中间体1：(s)-3-氨基- 3-苯基丙醇。
在0~10℃下，将四氢呋喃33.0kg加入到200L反应釜，搅拌，加入(s)-3-氨基-3-苯基丙酸甲酯6.2kg，加入硼氢化钠2.79kg，保持0~20℃滴加碘-四氢呋喃溶液（9.5kg碘溶解在16.4kg四氢呋喃溶液中滴加5~6h），滴毕。升温至回流（60~70℃）反应14~18h，中控原料基本反应完全。降温至20℃以下，滴加甲醇14.7kg进行淬灭，滴加时间20~30min。减压蒸馏除去有机溶剂至无明显液滴流出，得白色油状物。在浓缩物中加入20%氢氧化钠（质量浓度）溶液37.2kg调节pH值至10~13，在25~35℃搅拌3h。加入二氯甲烷萃取，萃取两次，每次30kg，将两次的有机层合并，40~50℃水浴减压蒸馏除去有机溶剂得中间体1：(s)-3-氨基- 3-苯基丙醇，为淡黄色液体6.4kg，计算收率为122.4%，检测纯度为95.5%。
步骤S2、制备中间体2：(s)-3-二甲氨基-3-苯基丙醇。
在室温下，将水5.5kg加入到100L反应釜中，搅拌，然后加入步骤S1制备的(s)-3-氨基- 3-苯基丙醇6.2kg，加入甲酸水溶液6.6kg（甲酸的质量浓度为88%），然后加入多聚甲醛3.1kg。加热升温至80~90℃，反应11~13h，冷却，HPLC监控原料基本反应完全，停止反应。用20%（质量浓度）氢氧化钠水溶液12.4kg（2倍质量）调节反应液的pH值至10~13，用二氯甲烷萃取三次，每次31kg。合并有机相，减压浓缩至无明显液滴流出得到淡黄色液体（s）-3-二甲氨基-3-苯基丙醇6.9kg，计算收率为93.8%，检测纯度为97.1%。
步骤S3、制备达泊西汀。
在室温条件下，向干燥的200L反应釜中加入无水N，N-二甲基甲酰胺32.5kg，搅拌。氮气保护下，加入氢化钠2.9kg。在35~80℃范围内滴加（s）-3-二甲氨基-3-苯基丙醇的N，N-二甲基甲酰胺溶液（配制方法：将步骤S2制备的（s）-3-二甲氨基-3-苯基丙醇6.5kg溶解在1.5倍质量的N，N-二甲基甲酰胺（9.8kg）中），加入约2~3小时，完毕。加入1-氟萘的N，N-二甲基甲酰胺溶液（配制方法：将5.85kg的1-氟萘溶解在N，N-二甲基甲酰胺9.8kg中）, 加入约0.5小时，完毕。反应温度升至80~110℃，反应9~11h，HPLC监控原料基本反应完全，停止反应。在-5~5℃条件下，将反应液加入130kg水中，淬灭并搅拌析出固体产品，离心，得到固体产品。干燥得到黄色固体达泊西汀(s)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺9.75kg，计算收率为88.1%，检测纯度为96.1%。
步骤S4、成盐反应。
在0~30℃下，将甲醇14.4kg加入100L反应釜，加入步骤S3制备的达泊西汀9.6kg，搅拌，通入盐酸气4.8kg，检测pH为1.0左右，溶清。降温至0±5℃，滴加入甲基叔丁基醚120kg，2h加完，滴毕保持0±5℃搅拌2-4h，离心，得盐酸达泊西汀白色固体。置于真空干燥烘箱中，控制温度45~55℃，干燥，得到白色固体8.42kg，计算收率为78.5%。
将制得的盐酸达泊西汀白色固体用HPLC进行检测分析，图谱如图4所示，可知盐酸达泊西汀的纯度为99.9%。
对盐酸达泊西汀产品进行晶型检测和粒径分析，分别如图5和图6所示，由图可知，本实施例制备的盐酸达泊西汀产品的晶型为A晶型与原研一致，产品粒径D50在86.2μm。
实施例3
步骤S1~S3与实施例1相同，制备得到黄色固体达泊西汀(s)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺。步骤S4中，改变醚的滴加速度进行对比。
在20℃下，将甲醇7.5kg加入100L反应釜，加入步骤S3制备的达泊西汀5kg，搅拌，通入盐酸气2.5kg，检测pH为0.8，溶清。降温至0±5℃，加入甲基叔丁基醚65kg，1h加完，滴毕保持0±5℃搅拌2~4h，离心，得盐酸达泊西汀白色固体。置于真空干燥烘箱中，控制温度45~55℃，干燥，对盐酸达泊西汀产品粒径分析，如图7所示，产品粒径D50在23.9μm。
在20℃下，将甲醇7.5kg加入100L反应釜，加入步骤S3制备的达泊西汀5kg，搅拌，通入盐酸气2.5kg，检测pH为0.8，溶清。降温至0±5℃，滴加入甲基叔丁基醚65kg，6h加完，滴毕保持0±5℃搅拌2~4h，离心，得盐酸达泊西汀白色固体。置于真空干燥烘箱中，控制温度45~55℃，干燥，对盐酸达泊西汀产品粒径分析，如图8所示，产品粒径D50在159μm。
以上内容是结合具体的实施方式对本申请所作的进一步详细说明，不能认定本申请的具体实施只局限于这些说明。对于本申请所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本申请的保护范围。
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