阅读说明：本技术 间氨基苯乙炔的制备方法 (Preparation method of m-aminophenylacetylene ) 是由 王海 李健雄 于 2020-12-31 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种间氨基苯乙炔的制备方法,属于有机合成技术领域。该方法以间硝基苯乙酮为原料,在催化剂作用下与亚磷酸三乙酯反应,间硝基苯乙酮不断转化为烯醇式与亚磷酸三乙酯缩合得缩合酯；同时,该缩合酯易于分离,纯度高。该酯在强碱作用下生成间硝基苯乙炔,还原即得到间氨基苯乙炔。相对于苯乙酮氯化法,该合成方法无需用三氯氧磷将间硝基苯乙酮的氧变为氯,污染小,纯度高(达到98%以上),避免了高污染原料试剂的使用,操作简单,绿色环保,可以方便的实现工业化生产。(The invention discloses a preparation method of m-aminophenylacetylene, belonging to the technical field of organic synthesis. The method takes m-nitroacetophenone as a raw material to react with triethyl phosphite under the action of a catalyst, and the m-nitroacetophenone is continuously converted into an enol form to be condensed with the triethyl phosphite to obtain condensation ester; meanwhile, the condensed ester is easy to separate and has high purity. The ester generates m-nitroacetophenone under the action of strong alkali, and the m-aminophenylacetylene is obtained by reduction. Compared with an acetophenone chlorination method, the synthesis method does not need to change oxygen of m-nitroacetophenone into chlorine by phosphorus oxychloride, has the advantages of small pollution, high purity (reaching more than 98%), no use of high-pollution raw material reagents, simple operation, environmental protection and convenient realization of industrial production.)

间氨基苯乙炔的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种间氨基苯乙炔的制备方法。

背景技术

厄洛替尼（erlotinib），化学名为N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺，2004年美国FDA批准上市，用于治疗胰腺癌和转移性非小细胞肺癌。厄洛替尼的结构式为：

。

有关厄洛替尼合成的专利和文献报到很多，基本全部以关键中间体间氨基苯乙炔为原料来合成，间氨基苯乙炔结构式为：

。

间氨基苯乙炔文献报道一般有以下几种合成方法；

偶联法：

此法直接用炔烃与间氨基溴苯偶联，需用到贵重的偶联剂，最后反应用氢化钠，危险不环保，不适宜工业化生产。

溴素加成再消除法：

此法用到液溴，污染大，同样用到氢化钠，不安全。

苯乙酮氯化法：

此法用大量的三氯氧磷和吡啶，工业化难以处理。

wittig反应法

此法用到大量的剧毒四溴化碳，三苯基膦副产物也很难除去。

发明内容

为了解决前述问题，本发明提供了一种间氨基苯乙炔的制备方法，其流程式如下：

该方法包括：间硝基苯乙酮与亚磷酸三乙酯（过量，并作为溶剂）在催化剂的作用下于100-150℃条件下进行缩合反应，反应完成后分离亚磷酸三乙酯和不溶物；得到的中间体缩合酯再与碱反应得到间硝基苯乙炔，最后还原得到间氨基苯乙炔。其中，催化剂为碘化钾、四丁基碘化胺和DMAP；其中，间硝基苯乙酮、亚磷酸三乙酯、碘化钾、四丁基碘化胺和DMAP的质量比为1：1-10：0.05-0.2：0.05-0.2：0.05-0.2。在本专利中，间硝基苯乙酮先在催化剂的作用下变为烯醇，碘化钾再将羟基替换为碘离子，最后再与亚磷酸三乙酯反应，仅在本专利的催化剂的存在下，本发明可在一锅下进行，而在其他条件下缩合反应不进行。

具体地，缩合酯与碱反应的过程为：将缩合酯滴加到具有碱的有机溶剂A中，于不超过60℃条件下进行反应，反应完成后，加水与萃取剂进行萃取，取有机相，回收溶剂得到间硝基苯乙炔。其过程为现有工艺类似。

其中，碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾等。

优选地，碱为叔丁醇钾。

其中，有机溶剂A选自二甲基亚砜、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮或六甲基膦酰三胺等。

优选地，有机溶剂A为二甲基亚砜。

具体地，还原反应的过程为：于溶剂B中间硝基苯乙炔与还原剂在70-80℃条件下进行还原反应，反应完成后，过滤、回收溶剂得到粗品，粗品在真空条件下收集90-96℃馏分得到间氨基苯乙炔。其中，还原剂为锌粉与氯化钙，间硝基苯乙炔、锌粉和氯化钙的摩尔比比为1：1.1-3.0：1.1-3.0。

其中，溶剂B为乙醇（如具体为95wt%）。

优选地，本发明提供的间氨基苯乙炔的制备方法包括：

(1)间硝基苯乙酮与亚磷酸三乙酯在催化剂的作用下于100-150℃条件下进行缩合反应，反应完成后分离亚磷酸三乙酯和不溶物，再真空蒸馏得到中间体缩合酯。其中，催化剂为碘化钾、四丁基碘化胺和DMAP，间硝基苯乙酮、亚磷酸三乙酯、碘化钾、四丁基碘化胺和DMAP的质量比为1：1-10：0.05-0.2：0.05-0.2：0.05-0.2。

(2)将步骤(1)得到的缩合酯滴加到叔丁醇钾的二甲基亚砜溶液中，于不超过60℃条件下进行反应，反应完成后，加水与萃取剂（如二氯甲烷）进行萃取，取有机相，回收溶剂得到间硝基苯乙炔。

(3)于乙醇中间硝基苯乙炔与还原剂在70-80℃条件下进行还原反应，反应完成后，过滤、回收溶剂得到粗品，粗品在真空条件下收集90-96℃馏分得到间氨基苯乙炔。其中，还原剂为锌粉与氯化钙，间硝基苯乙炔、锌粉和氯化钙的摩尔比为1：1.1-3.0：1.1-3.0。

本发明提供了一种间氨基苯乙炔的制备方法，以间硝基苯乙酮为原料，在催化剂作用下与亚磷酸三乙酯反应，间硝基苯乙酮不断转化为烯醇式与亚磷酸三乙酯缩合得缩合酯；同时，该缩合酯易于分离，纯度高。该酯在强碱作用下生成间硝基苯乙炔，还原即得到间氨基苯乙炔。相对于苯乙酮氯化法，该合成方法无需用三氯氧磷将间硝基苯乙酮的氧变为氯，污染小，纯度高（达到98%以上），避免了高污染原料试剂的使用，操作简单，绿色环保，可以方便的实现工业化生产。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。

实施例1

间硝基苯乙酮100g，碘化钾5g，四丁基碘化胺10g，DMAP5g，亚磷酸三乙酯500g室温混合，加热到120℃，可见有气体放出，缓慢回流，避免反应过于激烈，然后加热直至回流温度达到150℃，反应5-8小时，减压90-100℃回收亚磷酸三乙酯，过滤除去不溶物，得到间硝基苯乙烯基磷酸酯，高真空蒸馏得到纯产品96g, 收率82%。

实施例2

将间硝基苯乙烯基磷酸酯90g滴加到叔丁醇钾20g的200ml DMSO溶液中，反应放热，维持温度不超过60℃，搅拌检测反应完成，加水200ml, 二氯甲烷提取，回收溶剂可得间硝基苯乙炔64g, 收率81%。

实施例3

间硝基苯乙炔60g加95wt%乙醇200ml, 还原锌粉10g, 氯化钙10g, 加热回流至还原完成，过滤，乙醇回收可得间氨基苯乙炔粗品.。2mmHg高真空收集90-96°馏分得含量98%以上的间氨基苯乙炔42g， 收率78%。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。