环铱催化剂高效实现n-烷基化反应的方法
阅读说明：本技术 环铱催化剂高效实现n-烷基化反应的方法 (Method for efficiently realizing N-alkylation reaction by using cycloiridium catalyst ) 是由 罗年华 钟瑜红 罗人仕 于 2020-08-07 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种环铱催化剂高效实现N-烷基化反应的方法,属于医药化工合成技术领域。本发明以胺类与醇类化合物作为原料,以环铱配合物为催化剂,以水或有机溶剂为反应介质,在惰性气体保护下,加热搅拌反应12-24小时,待反应结束后冷却至室温,减压蒸馏浓缩得到粗产物,再经柱层析提纯得到一系列胺类化合物。本发明的胺类化合物的合成方法操作简单、原料容易得、价格低廉,反应效率高且N-烷基化选择性,对各种功能团适应性好,对底物普适性广,环境友好,在克级进行,显示了工业化合成N-烷基胺化合物的潜力,在药物、有机合成等领域具有广泛的应用前景。(The invention discloses a method for efficiently realizing N-alkylation reaction by using a cycloiridium catalyst, and belongs to the technical field of pharmaceutical chemical synthesis. The method comprises the steps of taking amines and alcohols as raw materials, taking a cycloiridium complex as a catalyst, taking water or an organic solvent as a reaction medium, heating and stirring for reaction for 12-24 hours under the protection of inert gas, cooling to room temperature after the reaction is finished, carrying out reduced pressure distillation and concentration to obtain a crude product, and carrying out column chromatography purification to obtain a series of amine compounds. The synthesis method of the amine compound has the advantages of simple operation, easily obtained raw materials, low price, high reaction efficiency, N-alkylation selectivity, good adaptability to various functional groups, wide substrate universality and environmental friendliness, is carried out on gram level, shows the potential of industrial synthesis of the N-alkylamine compound, and has wide application prospect in the fields of medicines, organic synthesis and the like.)
技术领域
本发明属于医药化工合成技术领域，具体涉及一种环铱催化剂高效实现N-烷基化反应的方法。
背景技术
胺类及其衍生物广泛存在于各种天然产物中，是很多天然产物、生物活性分子及药物分子的基本结构单元。在药物化学领域，其具有广泛的用途，如治疗老年痴呆药物利伐斯的明(Rivastigmine)、治疗严重的肾衰竭以及甲状旁腺癌和原发性甲状旁腺功能亢进症药物西那卡塞片(Cinacalcet)、治疗呼吸系统、皮肤和眼睛等处的过敏性疾病药物左旋西替利(Levocetirizine)及具有选择性抑制胆固醇在肠内的吸收、导致胆固醇水平显着降低、对高胆固醇血症患者减少冠状动脉心脏疾病降血脂药物依泽替米贝(Ezetimibe)(Afanasyev，O.I.；Kuchuk，E.；Usanov，D.L.；Chusov，D.Chem.Rev.2019，119，11857；Barniol-Xicota，M.；Leiva，R.；Escolano，C.；Vázquez,S.Synthesis 2016,48,783.；Kong,D.；Li,M.；Zi,G.；Hou,G.；He,Y.J.Org.Chem.2016,81,6640.；Busscher,G.F.；Lefort,L.；Cremers,J.G.O.；Mottinelli,M.；Wiertz,R.W.；de Lange,B.；Okamura,Y.；Yusa,Y.；Matsumura,K.；Shimizu,H.；de Vries,J.G.；de Vries A.H.M.Tetrahedron:Asymmetry,2010,21,1709.)等。
由于这类化合物具有潜在的药用价值，吸引了世界各国化学家对它们研究的浓厚兴趣。近年来，化学家们已经发展了一些方法来合成该类化合物，具体有以下方法：(1)以烯胺或亚胺为底物，在金属与手性配体的作用下发生不对称氢化获得。反应的催化剂主要是过渡金属(Chen,J.；Zhang,Z.；Li,B.；Li,F.；Wang,Y.；Zhao,M.；Gridnev,I.D.；Imamoto,T.；Zhang,W.Nature Commun.2018,9:5000；Pan,H.-J.；Zhang,Y.；Shan,C.；Yu,Z.；Lan,Y.；Zhao,Y.Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,9615；Chen,Y.；He,Y.-M.；Zhang,S.；Miao,T.；Fan,Q.-H.Angew.Chem.Int.Ed.2019,58,3809.)，而廉价金属用于不对称催化氢化反应的研究起步要更晚(Li,B.；Chen,J.Zhang,Z.；Gridnev,I.D.；Zhang,W.Angew.Chem.Int.Ed.2019,58,15767；Hu,Y.；Zhang,Z.；Zhang,J.；Liu,Y.；Gridnev,I.D.；Zhang,W.Angew.Chem.Int.Ed.2019,58,7329.)，由于原子结构上的差异，其在不对称氢化反应的研究上还有待于进一步拓展；(2)以羰基化合物为底物，与胺类化合物发生还原胺化可直接获得手性胺化合物，因而具有其一定的优势(Lou,Y.；Hu,Y.；Lu,J.；Guan,F.；Gong,G.；Yin,Q.；Zhang,X.Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,14193；Hu,L.；Zhang,Y.；Zhang,Q.-W.；Yin,Q.；Zhang,X.Angew.Chem.Int.Ed.2020,59,5321.)。但是仍存在着一些挑战，如：羰基本身也能够还原，并且缩合生成亚胺一步是可逆的，从而导致化学选择性的问题；反应所使用的胺源或者还原胺化得到的产物都能够对金属催化剂产生毒化作用，导致反应效率较低；有机富电子试剂或者有机金属试剂对亚胺的加成，也是合成胺类化合物的重要方法(Jang,H.；Romiti,F.；Torker,S.；Hoveyda,A.H.Nature Chem.2017,9,1269；Zhu,J.；Huang,L.；Dong,W.；Li,N.；Yu,X.；Deng,W.-P.；Tang,W.Angew.Chem.Int.Ed.2019,58,16119；Wang,Y.-H.；Tian,J.-S.；Tan,P.-W.；Cao,Q.；Zhang,X.-X.；Cao,Z.-Y.；Cao,Z.-Y.；Zhou,F.；Wang,X.Angew.Chem.Int.Ed.2020,59,1634.)。相比前面两种方法，该策略则可以合成含季碳手性中心的手性胺类化合物。虽然利用有机金属试剂对亚胺进行加成是获得胺的有效方法,但传统的有机金属试剂存在一些固有的缺点或不足,例如价格昂贵、毒性较大、对水和空气敏感,甚至需要现场制备,不利操作等。近年来,有机硼试剂由于低毒、稳定、可以直接从市场购买等优点,在有机合成中的应用越来越受到人们的青睐(Yeung,K.；Ruscoe,R.E.；Rae,J.；Pulis,A.P.；Procter,D.J.Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,11912；Chen,D.；Xu,M.-H.Chin.J.Org.Chem.2017,37,1589；Jiang,T.；Chen,W.-W.；Xu,M.-H.Org.Lett.2017,19,2138；He,Q.；Wu,L.；Kou,X.；Butt,N.；Yang,G.；Zhang,W.Org.Lett.2016,18,288.)。在合适的过渡金属如铑、钯等催化下,有机硼试剂通过转金属化生成相应的有机金属活性物种参与反应。
尽管如此，现有胺类化合物的合成方法仍然存在一些问题和挑战。如：一些胺化反应的催化效率不理想；使用过渡金属为催化剂，而过渡金属价格昂贵，对环境不友好，新的金属催化体系需要构建；所用配体结构复杂、合成繁琐。因此，简单、易于合成、高效的新型配体的设计与合成，及其用于催化合成胺类化合物仍是今后的研究重点。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术的不足，而提供一种环铱催化剂高效实现N-烷基化反应的方法，该方法操作简单，原料易得、价格低廉，反应效率高(S/C高达10000，收率达96％)且N-烷基化选择性(高达>99:1)，对各种功能团适应性好，对底物普适性广，环境友好，在克级进行，显示了工业化合成N-烷基胺化合物的潜力。
本发明采用如下技术方案：
环铱催化剂高效实现N-烷基化反应的方法，步骤如下：以胺类化合物与醇类化合物作为原料，以环铱配合物为催化剂，以水或有机溶剂为反应介质，在惰性气体保护下，加热搅拌反应12-24小时，反应结束后，经后处理得到一系列胺类化合物；所述N-烷基化反应如下式所示：
其中R1为苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、3,4-二氯苯基、4-甲基苯基、1-萘基、2-萘基、噻吩基、呋喃基、正丁基或环己基中的一种；
R2为氢或甲基中的一种；
R3为乙基、苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲基-3-溴苯基或N-(4-甲氧基苯基)哌嗪基中的一种。
更进一步地，所述惰性气体为氮气、氩气或氦气中的一种
更进一步地，所述醇类化合物与胺类化合物的加入量的摩尔比1～1.2：1。
更进一步地，所述环铱配合物为氯化一氯·[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶]·(五甲基环戊二烯基)合铱(III)、氯化一氯·[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-氯吡啶]·(五甲基环戊二烯基)合铱(III)、氯化一氯·[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡啶]·(五甲基环戊二烯基)合铱(III)、氯化一氯·[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基吡啶]·(五甲基环戊二烯基)合铱(III)、氯化一氯·[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-氟吡啶]·(五甲基环戊二烯基)合铱(III)或氯化一氯·[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基吡啶]·(五甲基环戊二烯基)合铱(III)中的一种。
更进一步地，所述环铱配合物与胺类化合物的加入量的摩尔比为0.01～0.1：1。
更进一步地，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、1,2-二甲基乙二醇、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
更进一步地，所述N-烷基化反应在碱性条件下进行，所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙酸钠、乙酸钾、甲酸钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种。
更进一步地，所述碱与醇类化合物的加入量的摩尔比为1～1.5：1。
更进一步地，所述加热搅拌反应时的温度为60℃～110℃。
更进一步地，所述反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩得到粗产物，再经柱层析提纯得到一系列胺类化合物，所述柱层析洗脱液为纯石油醚或混合溶剂；所述混合溶剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，其中石油醚和乙酸乙酯之间的体积比为10～50:1。
本发明的原理是以胺类化合物和醇类化合物为原料，在环铱配合物的催化下，以水为反应介质，发生N-烷基化反应生产了胺类化合物。本方法具有操作简单，原料容易得、价格低廉，反应效率高、N-烷基化选择性、对底物普适性广，环境友好等优点，因而具有潜在的实用价值。
本发明与现有技术相比，其有益效果为：
本发明胺类化合物的合成方法操作简单，原料容易得、价格低廉，反应效率高、N-烷基化选择性、对底物普适性广，环境友好等优点，因而具有潜在的实用价值。
附图说明
图1是实施例1所得产品的氢谱图；
图2是实施例1所得产品的碳谱图；
图3是实施例2所得产品的氢谱图；
图4是实施例2所得产品的碳谱图；
图5是实施例3所得产品的氢谱图；
图6是实施例3所得产品的碳谱图；
图7是实施例4所得产品的氢谱图；
图8是实施例4所得产品的碳谱图；
图9是实施例5所得产品的氢谱图；
图10是实施例5所得产品的碳谱图；
图11是实施例6所得产品的氢谱图；
图12是实施例6所得产品的碳谱图；
图13是实施例7所得产品的氢谱图；
图14是实施例7所得产品的碳谱图；
图15是实施例8所得产品的氢谱图；
图16是实施例8所得产品的碳谱图；
图17是实施例9所得产品的氢谱图；
图18是实施例9所得产品的碳谱图；
图19是实施例10所得产品的氢谱图；
图20是实施例10所得产品的碳谱图；
图21是实施例11所得产品的氢谱图；
图22是实施例11所得产品的碳谱图；
图23是实施例12所得产品的氢谱图；
图24是实施例12所得产品的碳谱图；
图25是实施例13所得产品的氢谱图；
图26是实施例13所得产品的碳谱图；
图27是实施例14所得产品的氢谱图；
图28是实施例14所得产品的碳谱图；
图29是实施例15所得产品的氢谱图；
图30是实施例15所得产品的碳谱图；
图31是实施例16所得产品的氢谱图；
图32是实施例16所得产品的碳谱图；
图33是实施例17所得产品的氢谱图；
图34是实施例17所得产品的碳谱图；
图35是实施例18所得产品的氢谱图；
图36是实施例18所得产品的碳谱图；
图37是实施例19所得产品的氢谱图；
图38是实施例19所得产品的碳谱图；
图39是实施例20所得产品的氢谱图；
图40是实施例20所得产品的碳谱图；
图41是实施例21所得产品的氢谱图；
图42是实施例21所得产品的碳谱图；
图43是实施例22所得产品的氢谱图；
图44是实施例22所得产品的碳谱图；
图45是实施例23所得产品的氢谱图；
图46是实施例23所得产品的碳谱图；
图47是实施例24所得产品的氢谱图；
图48是实施例24所得产品的碳谱图；
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图，进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等效形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施例1由苯甲醇和苯胺制备N-苄基苯胺
在10mL Schlenk管中，加入苯甲醇(1.1mmol)、苯胺(1.0mmol)、KOH(1.1mmol)、H2O(2.0mL)和氯化一氯·[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基吡啶]·(五甲基环戊二烯基)合铱(III)(0.1mol％)。氮气保护下，加热到80℃反应。完成结束后，用乙酸乙酯(3×5.0mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，得到粗产物。粗产物用乙酸乙酯/石油醚(1/20)的混合物作为洗脱剂，用硅胶色谱法对所得粗品进行纯化，得到纯产物，产率95％。
实施例1所得产物的结构表征数据如下所示：
colorless oil,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.51(m,4H),7.51-7.45(m,1H),7.39(dd,J＝8.5,7.4Hz,2H),6.95(t,J＝7.3Hz,1H),6.82(dd,J＝8.5,0.8Hz,2H),4.49(s,2H),4.16(s,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.4,139.7,129.5,128.9,127.7,127.4,117.8,113.1,48.5.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例2由3-氯苯甲醇和苯胺制备N-(3-氯苄基)苯胺
在10mL Schlenk管中，加入3-氯苯甲醇(1.1mmol)、苯胺(1.0mmol)、KOH(1.1mmol)、H2O(2.0mL)和氯化一氯·[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基吡啶]·(五甲基环戊二烯基)合铱(III)(0.1mol％)。氮气保护下，加热到80℃反应。完成结束后，用乙酸乙酯(3×5.0mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，得到粗产物。粗产物用乙酸乙酯/石油醚(1/20)的混合物作为洗脱剂，用硅胶色谱法对所得粗品进行纯化，得到纯产物，产率93％。
实施例2所得产物的结构表征数据如下所示：
colorless oil,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(br,1H),7.36–7.28(m,5H),6.86(t,J＝7.3Hz,1H),6.71(d,J＝8.1Hz,2H),4.38(s,2H),4.14(s,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ147.9，141.9，134.6,130.0,129.5,127.5,127.5,,125.5,117.9,113.0,47.8.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例3由4-氯苯甲醇和苯胺制备N-(4-氯苄基)苯胺
在10mL Schlenk管中，加入4-氯苯甲醇(1.1mmol)、苯胺(1.0mmol)、KOH(1.1mmol)、H2O(2.0mL)和氯化一氯·[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基吡啶]·(五甲基环戊二烯基)合铱(III)(0.1mol％)。氮气保护下，加热到80℃反应。完成结束后，用乙酸乙酯(3×5.0mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，得到粗产物。粗产物用乙酸乙酯/石油醚(1/20)的混合物作为洗脱剂，用硅胶色谱法对所得粗品进行纯化，得到纯产物，产率96％。
实施例3所得产物的结构表征数据如下所示：
colorless oil,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.37(m,4H),7.31–7.27(m,2H),6.85(t,J＝7.3Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,2H),4.38(s,2H),4.12(s,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δl48.0,138.2,132.9,129.4,128.9,128.8,117.9,113.0,47.7.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例4由2-甲氧基苯甲醇和苯胺制备N-(2-甲氧基苄基)苯胺
在10mL Schlenk管中，加入2-甲氧基苯甲醇(1.1mmol)、苯胺(1.0mmol)、KOH(1.1mmol)、H2O(2.0mL)和氯化一氯·[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基吡啶]·(五甲基环戊二烯基)合铱(III)(0.1mol％)。氮气保护下，加热到80℃反应。完成结束后，用乙酸乙酯(3×5.0mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，得到粗产物。粗产物用乙酸乙酯/石油醚(1/20)的混合物作为洗脱剂，用硅胶色谱法对所得粗品进行纯化，得到纯产物，产率90％。
实施例4所得产物的结构表征数据如下所示：
yellow solid,mp 91-92℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d，J＝7.4Hz,1H),7.36(td,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.30–7.26(m,2H),7.01(dd,J＝17.2,7.9Hz,2H),6.81(t,J＝7.3Hz,1H),6.76(d,J＝7.8Hz,2H),4.44(s,2H),4.22(s,1H),3.95(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.5,148.5,129.3,129.0,128.4,127.4,120.6,117.4,113.2,110.3,55.4,43.5.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例5由3-甲氧基苯甲醇和苯胺制备N-(3-甲氧基苄基)苯胺
在10mL Schlenk管中，加入2-甲氧基苯甲醇(1.1mmol)、苯胺(1.0mmol)、KOH(1.1mmol)、H2O(2.0mL)和氯化一氯·[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基吡啶]·(五甲基环戊二烯基)合铱(III)(0.1mol％)。氮气保护下，加热到80℃反应。完成结束后，用乙酸乙酯(3×5.0mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，得到粗产物。粗产物用乙酸乙酯/石油醚(1/20)的混合物作为洗脱剂，用硅胶色谱法对所得粗品进行纯化，得到纯产物，产率91％。
实施例5所得产物的结构表征数据如下所示：
colorless oil,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,2H),7.10–7.07(m,2H),6.95(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),6.86(t,J＝7.3Hz,1H),6.75(d,J＝8.2Hz,2H),4.40(s,2H),4.15(s,1H),3.90(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.0,148.3,141.4,129.8,129.4,119.9,117.7,113.2,113.0,112.7,55.3,48.4.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例6由4-甲氧基苯甲醇和苯胺制备N-(4-甲氧基苄基)苯胺
在10mL Schlenk管中，加入4-甲氧基苯甲醇(1.1mmol)、苯胺(1.0mmol)、KOH(1.1mmol)、H2O(2.0mL)和氯化一氯·[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基吡啶]·(五甲基环戊二烯基)合铱(III)(0.1mol％)。氮气保护下，加热到80℃反应。完成结束后，用乙酸乙酯(3×5.0mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，得到粗产物。粗产物用乙酸乙酯/石油醚(1/20)的混合物作为洗脱剂，用硅胶色谱法对所得粗品进行纯化，得到纯产物，产率93％。
实施例6所得产物的结构表征数据如下所示：
colorless oil,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝8.6Hz,2H),7.34-7.30(m,2H),7.03-7.01(m,2H),6.86(t,J＝7.3Hz,1H),6.76(d,J＝7.7Hz,2H),4.36(s,2H),4.07(s,1H),3.91(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.0,148.4,131.6,129.4,128.9,117.6,114.2,113.0,55.4,47.9.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例7由4-甲基苯甲醇和苯胺制备N-(4-甲基苄基)苯胺
在10mL Schlenk管中，加入4-甲基苯甲醇(1.1mmol)、苯胺(1.0mmol)、KOH(1.1mmol)、H2O(2.0mL)和氯化一氯·[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基吡啶]·(五甲基环戊二烯基)合铱(III)(0.1mol％)。氮气保护下，加热到80℃反应。完成结束后，用乙酸乙酯(3×5.0mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，得到粗产物。粗产物用乙酸乙酯/石油醚(1/20)的混合物作为洗脱剂，用硅胶色谱法对所得粗品进行纯化，得到纯产物，产率90％。
实施例7所得产物的结构表征数据如下所示：
colorless oil,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝7.9Hz,2H),7.41-7.36(m,4H),6.94(t,J＝7.3Hz,1H),6.82(d,J＝8.3Hz,2H),4.45(s,2H),4.13(s,1H),2.57(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.5,137.0,136.6,129.5,129.5,127.7,117.7,113.1,48.2,21.4.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例8由4-氟苯甲醇和苯胺制备N-(4-氟苄基)苯胺
在10mL Schlenk管中，加入4-氟苯甲醇(1.1mmol)、苯胺(1.0mmol)、KOH(1.1mmol)、H2O(2.0mL)和氯化一氯·[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基吡啶]·(五甲基环戊二烯基)合铱(III)(0.1mol％)。氮气保护下，加热到80℃反应。完成结束后，用乙酸乙酯(3×5.0mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，得到粗产物。粗产物用乙酸乙酯/石油醚(1/20)的混合物作为洗脱剂，用硅胶色谱法对所得粗品进行纯化，得到纯产物，产率91％。
实施例8所得产物的结构表征数据如下所示：
colorless oil,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),7.35(dd,J＝8.3,7.5Hz,2H),7.18(t,J＝8.7Hz,2H),6.91(t,J＝7.3Hz,1H),6.77(d,J＝7.8Hz,2H),4.41(s,2H),4.13(s,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.4,161.0,148.2,135.4,135.4,129.5,129.2,129.1,117.9,115.7,115.5,113.1,47.7.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例9由苯甲醇和4-氯苯胺制备N-苄基-4-氯苯胺
在10mL Schlenk管中，加入苯甲醇(1.1mmol)、4-氯苯胺(1.0mmol)、KOH(1.1mmol)、H2O(2.0mL)和氯化一氯·[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基吡啶]·(五甲基环戊二烯基)合铱(III)(0.1mol％)。氮气保护下，加热到80℃反应。完成结束后，用乙酸乙酯(3×5.0mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，得到粗产物。粗产物用乙酸乙酯/石油醚(1/20)的混合物作为洗脱剂，用硅胶色谱法对所得粗品进行纯化，得到纯产物，产率90％。
实施例9所得产物的结构表征数据如下所示：
colorless oil,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.38(m,5H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),6.63(d,J＝8.8Hz,2H),4.37(s,2H),4.12(s,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.8,139.1,129.2,128.9,127.6,127.5,122.1,114.1,48.4.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例10由苯甲醇和4-氟苯胺制备N-苄基-4-氟苯胺
在10mL Schlenk管中，加入苯甲醇(1.1mmol)、4-氟苯胺(1.0mmol)、KOH(1.1mmol)、H2O(2.0mL)和氯化一氯·[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基吡啶]·(五甲基环戊二烯基)合铱(III)(0.1mol％)。氮气保护下，加热到80℃反应。完成结束后，用乙酸乙酯(3×5.0mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，得到粗产物。粗产物用乙酸乙酯/石油醚(1/20)的混合物作为洗脱剂，用硅胶色谱法对所得粗品进行纯化，得到纯产物，产率86％。
实施例10所得产物的结构表征数据如下所示：
colorless oil,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.34(m,5H),6.99(t,J＝8.7Hz,2H),6.71-6.57(m,2H),4.37(s,2H),3.89(s,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.1,154.8,144.6,144.6,139.4,128.8,127.52(d,J＝17.7Hz),115.9,115.7,113.76(d,J＝7.4Hz),49.0.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例11由苯甲醇和2-甲基苯胺制备N-苄基-2-甲基苯胺
在10mL Schlenk管中，加入苯甲醇(1.1mmol)、2-甲基苯胺(1.0mmol)、KOH(1.1mmol)、H2O(2.0mL)和氯化一氯·[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基吡啶]·(五甲基环戊二烯基)合铱(III)(0.1mol％)。氮气保护下，加热到80℃反应。完成结束后，用乙酸乙酯(3×5.0mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，得到粗产物。粗产物用乙酸乙酯/石油醚(1/20)的混合物作为洗脱剂，用硅胶色谱法对所得粗品进行纯化，得到纯产物，产率88％。
实施例11所得产物的结构表征数据如下所示：
colorless oil,Yield:173.5mg,88％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.53(m,4H),7.50-7.48(m,1H),7.30(dd,J＝12.9,7.1Hz,2H),6.89(t,J＝7.4Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),4.55(s,2H),4.04(s,1H),2.36(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.3,139.7,130.3,128.9,127.7,127.4,127.4,122.1,117.4,110.2,48.5,17.8.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例12由苯甲醇和3-甲基苯胺制备N-苄基-3-甲基苯胺
在10mL Schlenk管中，加入苯甲醇(1.1mmol)、3-甲基苯胺(1.0mmol)、KOH(1.1mmol)、H2O(2.0mL)和氯化一氯·[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基吡啶]·(五甲基环戊二烯基)合铱(III)(0.1mol％)。氮气保护下，加热到80℃反应。完成结束后，用乙酸乙酯(3×5.0mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，得到粗产物。粗产物用乙酸乙酯/石油醚(1/20)的混合物作为洗脱剂，用硅胶色谱法对所得粗品进行纯化，得到纯产物，产率90％。
实施例12所得产物的结构表征数据如下所示：
colorless oil,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.57(m,4H),7.53-7.46(m,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),6.81(d,J＝7.5Hz,1H),6.70–6.61(m,2H),4.50(s,2H),4.12(s,1H),2.52(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.5,139.9,139.2,129.4,128.9,127.8,127.4,118.8,113.9,110.2,48.5,21.9.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例13由苯甲醇和4-甲基-3-溴苯胺制备N-苄基-4-甲基-3-溴苯胺
在10mL Schlenk管中，加入苯甲醇(1.1mmol)、4-甲基-3-溴苯胺(1.0mmol)、KOH(1.1mmol)、H2O(2.0mL)和氯化一氯·[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基吡啶]·(五甲基环戊二烯基)合铱(III)(0.1mol％)。氮气保护下，加热到80℃反应。完成结束后，用乙酸乙酯(3×5.0mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，得到粗产物。粗产物用乙酸乙酯/石油醚(1/20)的混合物作为洗脱剂，用硅胶色谱法对所得粗品进行纯化，得到纯产物，产率91％。
实施例13所得产物的结构表征数据如下所示：
colorless oil,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.28(m,5H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),6.88(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),4.31(s,2H),2.29(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ147.3,139.0,131.1 128.7,127.5,127.4,.1256.2,125.4,116.3,112.2,48.4,21.7.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例14由苯甲醇和4-甲氧基苯胺制备N-苄基-4-甲氧基苯胺
在10mL Schlenk管中，加入苯甲醇(1.1mmol)、4-甲氧基苯胺(1.0mmol)、KOH(1.1mmol)、H2O(2.0mL)和氯化一氯·[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基吡啶]·(五甲基环戊二烯基)合铱(III)(0.1mol％)。氮气保护下，加热到80℃反应。完成结束后，用乙酸乙酯(3×5.0mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，得到粗产物。粗产物用乙酸乙酯/石油醚(1/20)的混合物作为洗脱剂，用硅胶色谱法对所得粗品进行纯化，得到纯产物，产率93％。
实施例14所得产物的结构表征数据如下所示：
colorless oil,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.44(m,4H),7.41-7.40(m,1H),6.91(d,J＝8.9Hz,2H),6.71(d,J＝8.9Hz,2H),4.38(s,2H),3.84(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.3,142.6,139.9,128.7),127.7,127.3,115.0,114.2,55.9,49.3.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例15由苯乙醇和苯胺制备N-(1-苯乙基)苯胺
在10mL Schlenk管中，加入苯乙醇(1.1mmol)、苯胺(1.0mmol)、KOH(1.1mmol)、H2O(2.0mL)和氯化一氯·[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基吡啶]·(五甲基环戊二烯基)合铱(III)(0.1mol％)。氮气保护下，加热到80℃反应。完成结束后，用乙酸乙酯(3×5.0mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，得到粗产物。粗产物用乙酸乙酯/石油醚(1/20)的混合物作为洗脱剂，用硅胶色谱法对所得粗品进行纯化，得到N-(1-苯乙基)苯胺，产率94％。
实施例15所得产物的结构表征数据如下所示：
colorless oil,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.34(m,4H),7.31-7.27(m,1H),7.16(t,J＝7.8Hz,2H),6.71(t,J＝7.3Hz,1H),6.58(d,J＝8.1Hz,2H),4.55(q,J＝6.7Hz,1H),4.09(s,1H),1.58(d,J＝6.7Hz,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ147.3,145.3,129.2,128.7,126.9,125.9,117.3,113.3,53.5,25.1.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例16由3,4-二氯苯乙醇和4-甲基苯胺制备N-[1-(3,4-二氯苯基)乙基]苯胺
在10mL Schlenk管中，加入3,4-二氯苯乙醇(1.1mmol)、4-甲基苯胺(1.0mmol)、KOH(1.1mmol)、H2O(2.0mL)和氯化一氯·[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基吡啶]·(五甲基环戊二烯基)合铱(III)(0.1mol％)。氮气保护下，加热到80℃反应。完成结束后，用乙酸乙酯(3×5.0mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，得到粗产物。粗产物用乙酸乙酯/石油醚(1/20)的混合物作为洗脱剂，用硅胶色谱法对所得粗品进行纯化，得到N-(1-苯乙基)苯胺，产率92％。
实施例16所得产物的结构表征数据如下所示：
colorless oil,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.23(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.3Hz,2H),6.41(d,J＝8.4Hz,2H),4.41(q,J＝6.7Hz,1H),2.22(s,3H),1.50(d,J＝6.7Hz,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.1,144.4,132.7,130.7,130.6,129.7,127.9,127.0,125.3,113.4,53.1,25.1,20.4.HRMS-ESI(m/z):calcd for C15H16NCl2,[M+H]+:280.0660,found 280.0658.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例17由2-萘甲醇和苯胺制备N-(2-萘甲基)苯胺
在10mL Schlenk管中，加入2-萘甲醇(1.1mmol)、苯胺(1.0mmol)、KOH(1.1mmol)、H2O(2.0mL)和氯化一氯·[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基吡啶]·(五甲基环戊二烯基)合铱(III)(0.1mol％)。氮气保护下，加热到80℃反应。完成结束后，用乙酸乙酯(3×5.0mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，得到粗产物。粗产物用乙酸乙酯/石油醚(1/20)的混合物作为洗脱剂，用硅胶色谱法对所得粗品进行纯化，得到纯产物，产率96％。
实施例17所得产物的结构表征数据如下所示：
white solid,mp 55-56℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-7.89(m,4H),7.66-.62(m,3H),7.40-7.36(m,2H),6.94(t,J＝7.3Hz,1H),6.86-6.75(m,2H),4.58(s,2H),4.20(s,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.4,137.21(s),133.7,133.0,129.5,128.6,128.0,127.9,126.4,126.1,126.0,117.8,113.1,48.6.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例18由1-萘甲醇和苯胺制备N-(1-萘甲基)苯胺
在10mL Schlenk管中，加入1-萘甲醇(1.1mmol)、苯胺(1.0mmol)、KOH(1.1mmol)、H2O(2.0mL)和氯化一氯·[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基吡啶]·(五甲基环戊二烯基)合铱(III)(0.1mol％)。氮气保护下，加热到80℃反应。完成结束后，用乙酸乙酯(3×5.0mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，得到粗产物。粗产物用乙酸乙酯/石油醚(1/20)的混合物作为洗脱剂，用硅胶色谱法对所得粗品进行纯化，得到纯产物，产率94％。
实施例18所得产物的结构表征数据如下所示：
grey solid,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32-8.21(m,1H),8.13-8.11(m,1H),8.03(d,J＝8.1Hz,1H),7.79-7.67(m,3H),7.67-7.59(m,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,2H),7.02(t,J＝7.3Hz,1H),6.85(d,J＝8.3Hz,2H),4.86(s,2H),4.09(s,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.5,134.7,134.2,131.8,129.6,129.1,128.41(s),126.6,126.2,126.1,125.9,123.9,117.8,113.0,46.5.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例19由2-噻吩甲醇和苯胺制备N-(2-噻吩甲基)苯胺
在10mL Schlenk管中，加入2-噻吩甲醇(1.1mmol)、苯胺(1.0mmol)、KOH(1.1mmol)、H2O(2.0mL)和氯化一氯·[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基吡啶]·(五甲基环戊二烯基)合铱(III)(0.1mol％)。氮气保护下，加热到80℃反应。完成结束后，用乙酸乙酯(3×5.0mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，得到粗产物。粗产物用乙酸乙酯/石油醚(1/50)的混合物作为洗脱剂，用硅胶色谱法对所得粗品进行纯化，得到纯产物，产率89％。
实施例19所得产物的结构表征数据如下所示：
colorless oil,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.31(m,3H),7.16-7.05(m,2H),6.89(t,J＝7.3Hz,1H),6.79(d,J＝8.3Hz,2H),4.60(s,2H),4.13(s,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ147.8,143.2,129.4,127.0,125.2,124.7,118.2,113.3,43.6.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例20由2-呋喃甲醇和苯胺制备N-(2-呋喃甲基)苯胺
在10mL Schlenk管中，加入2-呋喃甲醇(1.1mmol)、苯胺(1.0mmol)、KOH(1.1mmol)、H2O(2.0mL)和氯化一氯·[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基吡啶]·(五甲基环戊二烯基)合铱(III)(0.1mol％)。氮气保护下，加热到80℃反应。完成结束后，用乙酸乙酯(3×5.0mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，得到粗产物。粗产物用乙酸乙酯/石油醚(1/50)的混合物作为洗脱剂，用硅胶色谱法对所得粗品进行纯化，得到纯产物，产率91％。
实施例20所得产物的结构表征数据如下所示：
colorless oil,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.43(m,1H),7.28-7.24(m,2H),6.82(t,J＝7.3Hz,1H),6.74(dd,J＝8.5,0.9Hz,2H),6.30-6.39(m,1H),6.31-6.30(m,1H),4.38(s,2H),4.08(s,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.8,147.7,142.0,129.3,118.1,113.2,110.4,107.1,41.5.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例21由丁醇和苯胺制备N-丁基苯胺
在10mL Schlenk管中，加入正丁醇(1.1mmol)、苯胺(1.0mmol)、KOH(1.1mmol)、H2O(2.0mL)和氯化一氯·[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基吡啶]·(五甲基环戊二烯基)合铱(III)(0.1mol％)。氮气保护下，加热到80℃反应。完成结束后，用乙酸乙酯(3×5.0mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，得到粗产物。粗产物用乙酸乙酯/石油醚(1/50)的混合物作为洗脱剂，用硅胶色谱法对所得粗品进行纯化，得到纯产物，产率93％。
实施例21所得产物的结构表征数据如下所示：
colorless oil,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(t,J＝7.8Hz,2H),6.75(t,J＝7.3Hz,1H),6.67(d,J＝8.3Hz,2H),3.64(s,1H),3.17(t,J＝7.1Hz,2H),1.72-1.61(m,2H),1.54-1.44(m,2H),1.03(t,J＝7.3Hz,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.6,129.3,117.1,112.7,43.7,31.7,20.4,14.0.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例22由环己醇和苯胺制备N-环己基苯胺
在10mL Schlenk管中，加入环己醇(1.1mmol)、苯胺(1.0mmol)、KOH(1.1mmol)、H2O(2.0mL)和氯化一氯·[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基吡啶]·(五甲基环戊二烯基)合铱(III)(0.1mol％)。氮气保护下，加热到80℃反应。完成结束后，用乙酸乙酯(3×5.0mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，得到粗产物。粗产物用乙酸乙酯/石油醚(1/50)的混合物作为洗脱剂，用硅胶色谱法对所得粗品进行纯化，得到纯产物，产率90％。
实施例22所得产物的结构表征数据如下所示：
colorless oil,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.19(m,2H),6.82-6.75(m,1H),6.70(dd,J＝8.6,1.0Hz,2H),3.61(s,1H),3.40-3.33(m,1H),2.18(dd,J＝12.9,3.2Hz,2H),1.95-1.82(m,2H),1.79-1.76(m,1H),1.54-1.44(m,2H),1.39-1.24(m,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ147.5,129.4,116.9,113.3,51.8,336,26.1,25.2.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例23由苄醇和苯胺制备N-苄基-N-乙基苯胺
在10mL Schlenk管中，加入苯甲醇(1.1mmol)、N-乙基苯胺(1.0mmol)、KOH(1.1mmol)、H2O(2.0mL)和氯化一氯·[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基吡啶]·(五甲基环戊二烯基)合铱(III)(0.1mol％)。氮气保护下，加热到80℃反应。完成结束后，用乙酸乙酯(3×5.0mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，得到粗产物。粗产物用乙酸乙酯/石油醚(1/50)的混合物作为洗脱剂，用硅胶色谱法对所得粗品进行纯化，得到纯产物，产率89％。
实施例23所得产物的结构表征数据如下所示：
colorless oil,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.30(m,7H),6.84-6.78(m,3H),4.64(s,2H),3.60(q,J＝7.0Hz,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.6,139.4,129.4,128.7,126.9,126.7,116.1,112.3,54.0,45.2,12.2.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例24由苄醇和N-(4-甲氧苯基)哌啶制备N-苄基-N’-(4-甲氧苯基)哌啶
在10mL Schlenk管中，加入苯甲醇(1.1mmol)、N-(4-甲氧苯基)哌啶(1.0mmol)、KOH(1.1mmol)、H2O(2.0mL)和氯化一氯·[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基吡啶]·(五甲基环戊二烯基)合铱(III)(0.1mol％)。氮气保护下，加热到80℃反应。完成结束后，用乙酸乙酯(3×5.0mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，得到粗产物。粗产物用乙酸乙酯/石油醚(1/50)的混合物作为洗脱剂，用硅胶色谱法对所得粗品进行纯化，得到纯产物，产率91％。
实施例24所得产物的结构表征数据如下所示：
colorless oil,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(br,5H),7.35-7.30(m,2H),6.93-6.85(m,2H),4.68(s,3H),3.79(s,2H),3.60(s,1H),3.26-2.95(m,3H),2.67-2.42(m,4H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.9,145.7,141.0,137.7,129.4,128.6,127.6,127.0,118.4,114.4,65.2,63.1,55.6,53.1,50.6.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
上述实施例对本发明的实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式，在本领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。以上所述仅为本发明较佳可行的实施例而已，并非因此局限本发明的权利范围，凡运用本发明说明书内容所作的等效结构变化，均包含于本发明的权利范围之内。
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：一类沿短轴修饰的芘基衍生物及其制备方法和应用