具有甜味抑制作用的2-（4-甲氧基苯氧基）丙酸衍生物及其工业化生产方法
阅读说明：本技术 具有甜味抑制作用的2-（4-甲氧基苯氧基）丙酸衍生物及其工业化生产方法 (2- (4-methoxyphenoxy) propionic acid derivative with sweet taste inhibiting effect and industrial production method thereof ) 是由 郑建仙 邓雯婷 于 2021-02-08 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种具有甜味抑制作用的2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸衍生物及其工业化生产方法。其结构通式如下,其中R代表C-1-C-4的烷基、C-1-C-4的烷氧基、硝基或卤素原子,X代表氢原子或C-1-C-3的烷基。将对甲氧基取代苯酚、2-溴烷酸乙酯、碳酸钾混合,在二甲基甲酰胺中反应后,过滤；在滤液中加入水和有机相,分液处理,蒸除有机相,得到酯类化合物；将所得的酯和氢氧化钠加入乙醇,回流反应,经酸化、萃取、重结晶等步骤得到2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸衍生物。本发明的衍生物为全新的甜味抑制化合物,对于蔗糖具有良好的甜味抑制效果,工业化方法反应条件温和,温度不超过100℃,分离纯化简单,产物纯度较高。(The invention discloses a 2- (4-methoxyphenoxy) propionic acid derivative with a sweet taste inhibiting effect and an industrial production method thereof. The structural general formula is as follows, wherein R represents C 1 ‑C 4 Alkyl of (C) 1 ‑C 4 Alkoxy, nitro or halogen atom of (A), X represents a hydrogen atom or C 1 ‑C 3 Alkyl group of (1). Mixing p-methoxy substituted phenol, 2-ethyl bromoalkanoate and potassium carbonate, reacting in dimethylformamide, and filtering; adding water and organic phase into the filtrate, separating, and evaporatingOrganic phase to obtain ester compound; adding the obtained ester and sodium hydroxide into ethanol, carrying out reflux reaction, and carrying out acidification, extraction, recrystallization and other steps to obtain the 2- (4-methoxyphenoxy) propionic acid derivative. The derivative is a brand-new sweet taste inhibiting compound, has a good sweet taste inhibiting effect on sucrose, and is mild in reaction condition, simple in separation and purification and high in product purity, and the temperature is not more than 100 ℃.)
技术领域
本发明属于食品科学技术领域，具体涉及一种具有甜味抑制作用的2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸衍生物及其工业化生产方法。
背景技术
糖类在食品领域占据举足轻重的地位。除了赋予甜味和能量外，糖类可以改善产品质地，提供香味、色泽和滑腻润滑的口感特性，同时还是一种天然的防腐剂和粘着剂。为了充分发挥这些有益的加工特性，糖类的添加量往往是很高的，容易导致令人难以接受的甜腻口感。具有甜味抑制作用的一类化合物的出现使得食品“过甜”问题迎刃而解。甜味抑制剂通过阻塞甜味受体，在无需减少糖类用量的基础上实现对甜度的控制，保证糖类在食品中的重要功能特性。
2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸是目前最常用的一种甜味抑制剂，是存在于咖啡豆的一种天然物质，亦可通过化学方法进行人工合成。2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸具有较高的安全性，对于蔗糖、果糖、葡萄糖、山梨糖醇、糖精钠、阿斯巴甜等多种天然或人工甜味剂均有显著的甜味抑制作用，使用量通常仅为万分之一到万分之五。它可以有效改善月饼、巧克力、糖果、蜜饯等高糖食品的甜度，但在高添加量时会具有明显的酸味。
目前对于2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸衍生物甜味抑制特性研究相对比较空白。针对2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸进行结构改性，所得衍生物是否同样具有高强度的甜味抑制作用，甚至伴随更弱的酸味刺激，所知尚少。本申请人前期探索了一系列不同结构改性的2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸衍生物，发现并非所有衍生物都具有甜味抑制的效果。例如，针对2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸的羧酸链进行修饰，目标衍生物甜味抑制作用会明显丧失。
国内外对于2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸的制备研究已久，但有关其衍生物的制备却鲜有报道。杨玉峰等(精细石油化工，2016，33(02)：77-80)报道了一种利用2-氯丙酸和对甲氧基苯酚，在氢氧化钠和还原剂作用下合成2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸的方法，该方法收率高，但反应温度高达135℃；中国专利CN201410110984.9和CN 200910273148.1以水或无水乙醇作为反应溶剂，在相对温和的条件下进行2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸的合成，但本申请人研究发现，基于现有专利方法进行2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸衍生物的合成，反应原料难以溶解，产率较低或反应产物纯度低，多为油状混合物，不便进行分离纯化。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供了一种结构新颖的具有甜味抑制作用的2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸衍生物及其工业化生产方法。本发明的衍生物为全新的甜味抑制化合物，部分化合物相比于2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸具有更弱的酸味刺激，提供的工业化生产方法反应条件相对温和，反应温度不超过100℃，分离纯化简单，产物纯度较高，得到的衍生物有望作为新型甜味抑制剂用于改善月饼、巧克力、糖果、蜜饯等高糖食品的甜度。
本发明具体的技术方案如下：
本发明的具有甜味抑制作用的2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸衍生物，具有以下化学通式：
其中，R所代表的基团为C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、硝基或卤素原子；
X所代表的基团为氢原子或C1-C3的烷基。
一种具有甜味抑制作用的2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸衍生物的工业化生产方法，包括以下步骤：
(1)将对甲氧基取代苯酚、2-溴烷酸乙酯、碳酸钾按摩尔比为1:(1～1.3):(1.1～1.5)的比例混合，在溶剂二甲基甲酰胺中搅拌加热反应8～15h，反应结束后冷却，过滤；在滤液中加入水和有机相，静置分层以除去二甲基甲酰胺，蒸馏收集到的有机层，得到酯类化合物；
(2)将步骤(1)所述的酯类化合物和氢氧化钠按摩尔比为1:(1～1.8)的比例混合加入乙醇中，回流反应3～8h后，蒸馏除去溶剂，将所得固体用水溶解，加入酸性溶液调节pH至1～2；用乙醚萃取酸化后的混合物，加入饱和Na2CO3萃取收集到的有机层，将最后收集的水层用酸性溶液调节其pH至1～2，静置，有固体析出，过滤得到粗产物；
(3)对粗产物进行重结晶，分离结晶，干燥后得到目标化合物。
反应式如下：
为进一步实现本发明目的，
优选的，步骤(1)中所述水和有机相的体积比为1：(1～1.5)。
优选的，步骤(1)中所述的反应温度优选为50～80℃。
优选的，步骤(1)中所述的有机相优选为甲苯、乙酸乙酯、正庚烷、二氯甲烷。
优选的，步骤(2)中所述的酯类化合物与乙醇的质量比为1:(4～10)。
优选的，步骤(2)中所述的回流反应温度优选为80～90℃。
优选的，步骤(2)所述酸性溶液为盐酸或硫酸溶液。
进一步优选的，所述的盐酸或硫酸溶液的质量浓度优选为10～40％。
优选的，步骤(3)中所述的重结晶的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1.提供了一种具有甜味抑制作用的2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸衍生物，目标衍生物为全新的甜味抑制化合物，部分化合物相比于2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸具有更弱的酸味刺激，可作为新型甜味抑制剂用于改善甜度过高带来的甜腻口感；
2.提供了反应条件相对温和的工业化生产方法，使用极性非质子溶剂二甲基甲酰胺，促进反应的进行，反应温度不超于100℃；
3.分离纯化步骤简单，进行了萃取、重结晶等多次纯化处理，目标产物纯度较高(纯度≥95％)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但是实施例并不构成对本发明要求保护范围的限制。
实施例1
2-(3,4-二甲氧基苯氧基)丙酸的制备
(1)在反应容器中加入10kg 3,4-二甲氧基苯酚、14kg 2-溴丙酸乙酯、13kg碳酸钾和150L二甲基甲酰胺，70℃搅拌反应11h。反应结束后冷却，过滤。滤液加入400L水和500L正庚烷，静置分层，蒸馏收集的有机层，得到2-(3,4-二甲氧基苯氧基)丙酸乙酯；
(2)将得到的2-(3,4-二甲氧基苯氧基)丙酸乙酯和3kg氢氧化钠加入90kg乙醇中，85℃回流反应3h后，蒸馏除去溶剂。将所得固体用水溶解，加入质量浓度为30％的盐酸溶液调节pH至2。用乙醚萃取酸化后的混合物，加入饱和Na2CO3萃取收集的有机层。将最后收集的水层用质量浓度为30％的盐酸溶液调节其pH至2，静置，有固体析出，过滤得到2-(3,4-二甲氧基苯氧基)丙酸粗产物。
(3)用乙醇溶液对粗产物进行重结晶，分离结晶，干燥后得到白色固体2-(3,4-二甲氧基苯氧基)丙酸，纯度≥95％。
(4)1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.75(d,1H,J＝8.7Hz),6.58(d,1H,J＝2.8Hz),6.36(dd,1H,J＝8.7,2.9Hz),4.73(q,1H,J＝6.8Hz),3.84(d,6H,J＝9.7Hz),1.65(d,3H,J＝6.9Hz)。0.15‰2-(3,4-二甲氧基苯氧基)丙酸对20％蔗糖溶液的甜度抑制率为30.5％，酸味值为5.0。
实施例2
2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)丙酸的制备
(1)在反应容器中加入10kg 2-氯-4-甲氧基苯酚、14kg 2-溴丙酸乙酯、13kg碳酸钾和150L二甲基甲酰胺，70℃搅拌反应11h。反应结束后冷却，过滤。滤液加入400L水和500L正庚烷，静置分层，蒸馏收集的有机层，得到2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)丙酸乙酯；
(2)将得到的2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)丙酸乙酯和3kg氢氧化钠加入90kg乙醇中，85℃回流反应3h后，蒸馏除去溶剂。将所得固体用水溶解，加入质量浓度为30％的盐酸溶液调节pH至2。用乙醚萃取酸化后的混合物，加入饱和Na2CO3萃取收集的有机层。将最后收集的水层用质量浓度为30％的盐酸溶液调节其pH至2，静置，有固体析出，过滤得到2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)丙酸粗产物；
(3)用乙醇溶液对粗产物进行重结晶，分离结晶，干燥后得到白色固体2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)丙酸，纯度≥95％。
(4)1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.97–6.92(m,2H),6.74(dd,1H,J＝9.0,3.0Hz),4.69(q,1H,J＝6.9Hz),3.77(s,3H),1.68(d,3H,J＝6.9Hz)。0.15‰2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)丙酸对20％蔗糖溶液的甜度抑制率为32.7％，酸味值为3.4。
实施例3
2-(4-甲氧基-2-甲基苯氧基)乙酸
(1)在反应容器中加入10kg 2-甲基-4-甲氧基苯酚、14kg 2-溴乙酸乙酯、13kg碳酸钾和150L二甲基甲酰胺，70℃搅拌反应11h。反应结束后冷却，过滤。滤液加入400L水和500L正庚烷，静置分层，蒸馏收集的有机层，得到2-(4-甲氧基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯；
(2)将得到的2-(4-甲氧基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯和3kg氢氧化钠加入90kg乙醇中，85℃回流反应3h后，蒸馏除去溶剂。将所得固体用水溶解，加入质量浓度为30％的盐酸溶液调节pH至2。用乙醚萃取酸化后的混合物，加入饱和Na2CO3萃取收集的有机层。将最后收集的水层用质量浓度为30％的盐酸溶液调节其pH至2，静置，有固体析出，过滤得到2-(4-甲氧基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯粗产物；
(3)用乙醇溶液对粗产物进行重结晶，分离结晶，干燥后得到淡黄色固体2-(4-甲氧基-2-甲基苯氧基)乙酸，纯度≥95％。
(4)1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.75(dd,1H,J＝3.0,0.9Hz),6.70(d,1H,J＝8.8Hz),6.67–6.64(m,1H),4.63(s,2H),3.76(s,3H),2.27(s,3H)。0.15‰2-(4-甲氧基-2-甲基苯氧基)乙酸对20％蔗糖溶液的甜度抑制率为32.3％，酸味值为3.5。
对比例
2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸
根据专利CN 200910273148.1实施例2制得2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸，0.15‰2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸对20％蔗糖溶液的甜度抑制率为34.1％，酸味值为5.1。
实施例所述化合物的甜味抑制效果与2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸相近，但不良酸味刺激优于2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸。
以上实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。