阅读说明：本技术 一种阿普斯特杂质的制备方法 (Preparation method of apremilast impurity ) 是由 田单 李远志 于 2021-01-27 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种阿普斯特杂质的制备方法,属于阿普斯特杂质合成技术领域,以3-卤代-2-甲基苯甲酸为起始原料经氧化反应制得中间体M1,中间体M1经脱水缩合制得中间体M2；以3,4-二羟基苯甲腈为起始原料经氧甲基化反应制得中间体M3,中间体M3依次经亲核加成、还原反应和碱性水解制得中间体M4,再将中间体M2和中间体M4通过酰胺交换反应制得中间体M5,中间体M5经偶联反应和酸处理得到目标产物。该方法合成路线合理、原料易得、操作简单易行,具有收率高和纯度高的特点,本发明制备得到的阿普斯特杂质可作为对照品供阿普斯特质量研究中杂质的定性定量研究,控制原料药有关物质的含量,保证原料药的质量。(The invention discloses a preparation method of an apremilast impurity, belonging to the technical field of synthesis of the apremilast impurity, wherein 3-halogenated-2-methylbenzoic acid is used as an initial raw material, an intermediate M1 is prepared through an oxidation reaction, and an intermediate M1 is prepared into an intermediate M2 through dehydration condensation; 3, 4-dihydroxy benzonitrile is taken as a starting material, an intermediate M3 is prepared through an oxygen methylation reaction, an intermediate M3 is sequentially subjected to nucleophilic addition, reduction reaction and alkaline hydrolysis to prepare an intermediate M4, an intermediate M2 and an intermediate M4 are subjected to an amide exchange reaction to prepare an intermediate M5, and an intermediate M5 is subjected to a coupling reaction and acid treatment to obtain a target product. The method has the characteristics of reasonable synthetic route, easily obtained raw materials, simple and easy operation, high yield and high purity, and the apremilast impurity prepared by the method can be used as a reference substance for qualitative and quantitative research of impurities in apremilast quality research, so that the content of related substances of the raw material medicines is controlled, and the quality of the raw material medicines is ensured.)

一种阿普斯特杂质的制备方法

技术领域

本发明涉及阿普斯特杂质合成技术领域，具体涉及到一种阿普斯特杂质的制备方法。

背景技术

阿普斯特(apremilast)是由美国Celgene公司研发的一种口服、选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，商品名称Otezla，该药是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的首个也是唯一一个用于斑块型银屑病治疗的PDE4抑制剂，用于适合光疗和系统疗法的中度至重度斑块型银屑病(PlaquePsoriasis)成人患者的治疗。

阿普斯特(Apremilast)与阿普斯特欧洲药典杂质C(Apremilast EP Impurity C)的结构式分别如下所示：

药物杂质与药品质量，安全性和效能密切相关，杂质控制在药物开发中研究中重要性越来越受到重视。阿普斯特欧洲药典杂质C对阿普斯特的深入研究具有重大的意义，但现有技术中未见对该杂质的合成路线的公开报道。鉴于此，提供一种阿普斯特杂质的制备方法也就显得十分的有意义。

发明内容

针对上述的不足或缺陷，本发明的目的是提供一种阿普斯特杂质的制备方法，其合成路线合理、原料易得、操作简单易行，具有收率高和纯度高的特点，该方法制得的目标产物可作为阿普斯特质量控制的对照品。

本发明提供一种阿普斯特杂质的制备方法，其反应方程式及具体步骤如下所示：

步骤(1)：将3-卤代-2-甲基苯甲酸(SM1)经氧化反应制得中间体M1；其中，X为卤原子；

步骤(2)：将步骤(1)中所得的中间体M1经脱水缩合反应制得中间体M2；

步骤(3)：将3,4-二羟基苯甲腈(SM2)经氧甲基化反应制得中间体M3；

步骤(4)：将步骤(3)所得的中间体M3和二甲基砜(MSM)依次经亲核加成、还原反应和碱性水解制得中间体M4；

步骤(5)：将步骤(2)所得的中间体M2和步骤(3)所得的中间体M4经酰胺交换反应制得中间体M5；

步骤(6)：将步骤(5)所得的中间体M5依次经偶联反应和酸处理制得阿普斯特欧洲药典杂质C。

进一步地，步骤(1)中氧化反应的具体过程为：将3-卤代-2-甲基苯甲酸溶于碱性水溶液中，然后加入氧化剂，于70-80℃温度条件下反应12-14小时，得到中间体M1；其中，3-卤代-2-甲基苯甲酸与氧化剂的质量比为1:1～3，碱性水溶液的当量浓度为0.5N-2N。

进一步地，步骤(2)中脱水缩合反应的具体过程为：将步骤(1)中所得的中间体M1溶于乙酸酐，于140-150℃温度条件下回流2-4小时，得到中间体M2；其中，中间体M1和乙酸酐的质量比为1:1-5。

进一步地，步骤(3)中氧甲基化反应的具体过程为：将3,4-二羟基苯甲腈和碘甲烷溶于溶剂中，在碱性条件下，室温搅拌12-14小时，得到中间体M3；其中，3,4-二羟基苯甲腈和碘甲烷的质量比为1:2～5。

进一步地，步骤(4)中的亲核加成、还原反应和碱性水解的具体过程为：将二甲基砜溶于溶剂中，氮气保护搅拌冷却至-10℃以下，滴入正丁基锂，保持温度在5℃以下，反应1-2小时，然后滴入步骤(3)中所得的M3，保温反应2-3小时后分批加入硼氢化钠，再滴入乙酸，于室温下反应12-14小时，最后加入碱调节pH至12-13，升温至60-75℃反应4-6小时，得到中间体M4；其中，中间体M3、二甲基砜、硼氢化钠和正丁基锂的质量比为1:0.5～2:0.2～1:0.03～0.1。

进一步地，步骤(5)中酰胺交换反应的具体过程为：将步骤(2)所得的M2和步骤(3)所得的M4溶于冰醋酸，升温至110～120℃回流反应2～3小时，得到中间体M5；其中，中间体M2和中间体M4的质量比为1:1～2。

进一步地，步骤(6)中偶联反应和酸处理的具体过程为：将步骤(5)所得的中间体M5、钯催化剂和三丁基(1-乙氧基乙烯)锡溶于溶剂，升温回流12-14小时，得到阿普斯特欧洲药典杂质C；其中，中间体M5、钯催化剂和三丁基(1-乙氧基乙烯)锡的质量比为1:0.1～0.2:0.75～1.5。

进一步地，步骤(1)中3-卤代-2-甲基苯甲酸为3-氯-2-甲基苯甲酸、3-溴-2-甲基苯甲酸或3-碘-2-甲基苯甲酸。

进一步地，步骤(2)中的氧化剂为过硫酸盐、过氧化物、重铬酸钾或高锰酸钾，优选高锰酸钾；碱性水溶液优选为氢氧化钠水溶液。

进一步地，步骤(3)中溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二甲基亚砜或乙腈。

进一步地，步骤(4)中溶剂为无水四氢呋喃或无水二氯甲烷，中间体M3、二甲基砜、硼氢化钠和正丁基锂的质量比为1:0.7:0.3:0.05。

进一步地，步骤(6)中钯催化剂为二氯二三苯基膦钯，溶剂为甲苯、四氢呋喃或乙腈。

本发明的有益效果：本发明首次定向设计并合成阿普斯特欧洲药典杂质C，该杂质可作为对照品供阿普斯特质量研究中杂质的定性定量研究，控制原料药有关物质的含量，保证原料药的质量；本发明以3-卤代-2-甲基苯甲酸为起始原料经氧化反应制得中间体M1，中间体M1经脱水缩合制得中间体M2；以3,4-二羟基苯甲腈为起始原料经氧甲基化反应制得中间体M3，中间体M3依次经亲核加成、还原反应和碱性水解制得中间体M4，再将中间体M2和中间体M4通过酰胺交换反应制得中间体M5，中间体M5经偶联反应和酸处理得到目标产物。该方法合成路线合理、原料易得、操作简单易行，具有收率高和纯度高的特点。

附图说明

图1为本实施例1制得的阿普斯特欧洲药典杂质C的核磁氢谱；

图2为本实施例1制得的阿普斯特欧洲药典杂质C的核磁碳谱；

图3为本实施例1制得的阿普斯特欧洲药典杂质C的质谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

本实施例1提供一种阿普斯特杂质的制备方法，具体包括以下过程：

步骤(1)：

将原料3-溴-2-甲基苯甲酸SM1(10g)溶于0.5N KOH水溶液中，分三批加入高锰酸钾15g，升温至70℃反应12小时。冰浴冷却下滴入饱和亚硫酸钠水溶液至紫色消失。过滤，滤液用浓盐酸调pH为3，乙酸乙酯萃取，浓缩干燥，得白色固体M1(收率为95％)；

步骤(2)：

将步骤(1)所得的M1(3g)于醋酸酐(5mL)中，升温至回流固体溶清，保温反应1小时后自然冷却，加入石油醚20mL冷却至0℃，搅拌析晶，过滤，固体用石油醚洗涤后干燥，得M2(收率为96％)。

步骤(3)：

将原料3,4-二羟基苯甲腈20g，碳酸钾60g投于N,N-二甲基甲酰胺250ml中，然后在室温滴加碘甲烷60g，加完室温反应12小时，TLC检测反应完全，将体系倒入1000ml的水中搅拌1小时析晶，然后过滤水洗3次干燥得到M3(收率为91％)。

步骤(4)：

二甲基砜(7g)溶于无水四氢呋喃70mL中，氮气保护搅拌冷却至-10℃以下，滴入正丁基锂(30mL，2.5N)，保持温度在5℃以下，反应1小时后，滴入步骤(3)所得的中间体M3(10g溶于20mLTHF)，保温反应2小时后分三批加入硼氢化钠3g，滴入乙酸10mL，室温反应12小时，滴入2.5N氢氧化钠水溶液调pH为12，升温至60℃反应4小时，冷却至室温，加入300mlEA萃取，有机相水洗至中性后减压浓缩得固体，石油醚/乙酸乙酯重结晶得到M4(收率为89％)。

步骤(5)：

将步骤(2)所得的M2(2.5g)和步骤(4)所得的M4(3g)溶于30mL冰醋酸中，升温回流反应2小时，TLC分析反应完全，冷却后倒入冰水中搅拌析出白色固体，过滤，水洗后干燥得M5(收率为93％)。

步骤(6)：

将步骤(5)所得的M5(3g)和二氯二三苯基膦钯(0.3g)于30mL干燥甲苯中，氮气保护下滴入三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(2.6g)，升温回流反应12小时，TLC检测反应完全，冷却至室温，加水萃取，分液，有机相干燥浓缩后溶于30mL甲醇中，滴入2N盐酸水溶液5mL，搅拌反应2小时，TLC检测反应完全，倒入200mL水，乙酸乙酯萃取，有机相水洗至中性后浓缩，柱层析纯化得阿普斯特欧洲药典杂质C纯品(收率为83％)，其核磁表征图谱及质谱图谱如图1-3所示。

实施例2

本实施例2提供一种阿普斯特杂质的制备方法，与实施例1的区别仅在于：将步骤(1)中的原料3-溴-2-甲基苯甲酸替换为3-氯-2-甲基苯甲酸，步骤(2)中中间体M1和乙酸酐的质量比为1:5。

实施例3

本实施例3提供一种阿普斯特杂质的制备方法，与实施例1的区别仅在于：将步骤(1)中的原料3-溴-2-甲基苯甲酸替换为3-碘-2-甲基苯甲酸，步骤(4)中的中间体M3、二甲基砜、硼氢化钠和正丁基锂的质量比为1:2:1:0.1。

以上内容仅仅是对本发明结构所作的举例和说明，所属本领域的技术人员不经创造性劳动即对所描述的具体实施例做的修改或补充或采用类似的方式替代仍属本专利的保护范围。