一种邻苯二甲酰亚胺型三氟甲硫化试剂的合成方法
阅读说明：本技术 一种邻苯二甲酰亚胺型三氟甲硫化试剂的合成方法 (Synthesis method of phthalimide trifluoro-methionation reagent ) 是由 史大永 许凤 田阳 于 2021-02-25 设计创作，主要内容包括：本发明属于有机化合物合成技术领域,涉及一类邻苯二甲酰亚胺型三氟甲硫化试剂的合成方法。该类试剂具有的结构通式如式(1)所示：一种邻苯二甲酰亚胺型三氟甲硫化试剂的合成方法,是以含邻苯二甲酰亚胺结构骨架的氮卤代化合物、三氟甲磺酸酯、九氟丁基磺酸酯、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯作为反应底物,采用三氟甲硫酯作为三氟甲硫基来源,合成该邻苯二甲酰亚胺型三氟甲硫化试剂。本发明以三氟甲硫酯作为三氟甲硫基来源,在氟负离子的活化下,产生三氟甲硫负离子,对反应底物进行亲核取代,从而实现氮硫键的构筑,分离提纯后得到该邻苯二甲酰亚胺型三氟甲硫化试剂。本发明所述的该类邻苯二甲酰亚胺型三氟甲硫化试剂的合成方法,原材料易制备、反应试剂价格低廉,显著降低了该类邻苯二甲酰亚胺型三氟甲硫化试剂的合成成本,利于工业化生产；合成条件温和,操作简便安全；无需过渡金属元素参与、绿色环保。(The invention belongs to the technical field of organic compound synthesis, and relates to a synthetic method of a phthalimide type trifluoromethyl sulfide reagent. The reagent has a structural general formula shown in a formula (1):)
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，涉及一种邻苯二甲酰亚胺型三氟甲硫化试剂的合成方法。
背景技术
氟原子在现代药物设计与合成中具有重要的地位（Liu X, Xu C, Wang M, etal. Trifluoromethyltrimethylsilane: nucleophilic trifluoromethylation andbeyond[J]. Chem Rev, 2015, 115(2):683-730.），据统计，15%～20%的现代药物中含有含氟基团（Hui R, Zhang S, Tan Z, et al. Research Progress ofTrifluoromethylation with Sodium Trifluoromethanesulfinate[J]. Chin J OrgChem（有机化学）, 2017, 37(12)：3060-3075）。含氟基团的存在有助于增加药物分子的亲脂性、代谢稳定性（Yang B, Xu XH, Qing FL. Copper-mediated radical 1,2-bis(trifluoromethylation) of alkenes with sodium trifluoromethanesulfinate[J].Org Lett, 2015, 17(8):1906-1909.），也减少了药物耐药性的产生，同时，三氟甲硫基(-SCF3)是目前现有的亲脂性最强的含氟官能团之一（Hansch 参数πR = 1.44)，在药物中引入该基团可显著改变药物脂溶性、改善药物生物利用度和生物膜透过性质。（Glenadel Q,Tlili A, Billard T. Metal-Free Direct Dehydroxytrifluoromethylthiolation ofAlcohols via the Umpolung Reactivity of Trifluoromethanesulfenamides[J]. EurJ Org Chem, 2016(11):1955-1957.）
邻苯二甲酰亚胺型三氟甲硫试剂是一种重要的三氟甲硫化试剂，广泛应用于多种亲电、自由基三氟甲硫化反应中，具有广泛的合成用途。但目前的合成方法多需使用较为昂贵的三氟甲烷硫醇银、三氟甲烷硫醇亚铜作为三氟甲硫基供体，合成该试剂。（Zhang PP,Lu L, Shen, QL. Recent Progress on Direct Trifluoromethylthiolating Reagentsand Methods [J]. Acta Chim. Sinica, 2017, 75, 744—769），造成该试剂价格较为昂贵，限制了这些合成方法的实用性，同时反应过程有过渡金属的参与，可能存在过渡金属元素的残留，影响实验结果的准确性。
因此，开发新的合成该类邻苯二甲酰亚胺型三氟甲硫化试剂的方法，以替代现有的合成工艺，对实现该类邻苯二甲酰亚胺型三氟甲硫化试剂的大规模工业化生产与性质研究具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是针对现有合成方法存在的缺陷和不足，提供一种新的邻苯二甲酰亚胺型三氟甲硫化试剂的廉价合成方法，该合成方法具有合成原料与三氟甲硫试剂易得、成本低，反应无需过渡金属参与和合成工艺简单等优点。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
邻苯二甲酰亚胺型三氟甲硫化试剂的合成方法，该方法以含邻苯二甲酰亚胺结构骨架的氮卤代化合物、三氟甲磺酸酯、九氟丁基磺酸酯、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯作为反应底物，采用三氟甲硫酯作为三氟甲硫基来源，合成该类邻苯二甲酰亚胺型三氟甲硫化试剂。该类试剂具有的结构通式如式（1）：
式（1）中，R1 为苯环任意一个或两个或两个以上可取代位置上的任意一种或两种或两种以上的取代基
作为本发明的一种优选方式，合成该类三氟甲硫化试剂的反应方程式为：
式（2）中，X为氯、溴、碘、OTs（对甲苯磺酰氧基）、OTf （三氟甲磺酰氧基）、OMs（甲磺酰氧基）、ONf（九氟丁基磺酰氧基）基团；
式（2）中，R1 为苯环任意一个或两个或两个以上可取代位置上的任意一种或两种或两种以上的取代基；
式（3）中，R2为任意取代基；
式（1）所示化合物的合成过程为：将式（2）所示的化合物在氟负离子活化试剂存在条件的下溶于溶剂中，与预先溶解的式（3）所示的三氟甲硫酯反应，生成式（1）所示化合物；
氟负活化试剂为含负一价氟离子的化合物或混合物；
所述溶剂为有机溶剂；
反应体系中，式（2）所示化合物、式（3）所示三氟甲硫酯、氟负离子活化试剂的摩尔配比范围是1:（1～10）:（1～10）；
反应温度为0℃-50℃，反应时间为1-24h。
进一步优选地，式（2）中，R1选自芳基、烷基、烯基、炔基、卤素、烷氧基、羟基、酚氧基、烷硫基、酚硫基、酰基、磺酰基、氨基、酰胺基、羧基、酯基、含硼基团、含磷基团、H、NO2、CN基团中的任一种或两种或两种以上。
式（3）中，R2选自芳基、烷基、烯基、炔基、卤素、烷氧基、酚氧基、烷硫基、酚硫基、H、NO2、CN基团中的任一种。
进一步优选地，反应体系中含有添加剂，反应方程式为：
所述添加剂为相转移催化剂中的任一种，包括聚醚、环状冠醚、环状氮杂冠醚、季铵盐、季磷盐、季铵碱、叔胺；
所述式（3）所示三氟甲硫酯与添加剂的摩尔比为1∶（0.25~10）。
进一步优选地，所述的氟负离子活化试剂选自可以提供负一价氟负离子的试剂，包括氟化金属盐、氟化有机盐中的任一种或其混合物
进一步优选地，所述的溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、六氟异丙醇、乙醚中的任一种。
与现有的合成方法相比，本发明所涉及的一类邻苯二甲酰亚胺型三氟甲硫化试剂的合成方法，具有以下有益效果：
（1）本发明采用的反应底物商业可得、价格低廉、反应试剂价格低廉，使用廉价的三氟甲硫酯作为三氟甲硫供体，相对于以往的贵金属盐型三氟甲硫供体极为廉价，显著降低了该种邻苯二甲酰亚胺型三氟甲硫化试剂的合成成本，利于工业化生产；
（2）本发明的合成方法条件温和，可在常温常压下进行；
（3）操作简便安全，反应无需过渡金属参与，绿色环保。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1-3主要用于说明本发明方法的反应底物适用性，实施例4-5主要用于说明本发明方法所使用的三氟甲硫酯试剂的广泛适用性，实施例6-11用于说明本发明方法在更换氟负离子活化试剂、添加剂、溶剂、反应温度、反应时间等条件的情况下，仍能获得相对应的邻苯二甲酰亚胺型三氟甲硫化试剂。
实施例1：本实施例中，利用N-氯代邻苯二甲酰亚胺与4-苯基苯甲酸三氟甲硫酯（S-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-carbothioate）反应合成邻苯二甲酰亚胺型三氟甲硫化试剂1a：
反应方程式为：
合成步骤和过程为：向装有磁力搅拌子的10 mL反应管中依次加入4-苯基苯甲酸三氟甲硫酯3a (0.4 mmol, 112.8 mg)、四丁基氟化铵(0.5 mmol, 130.5 mg)、4 mL 乙腈、N-氯代邻苯二甲酰亚胺2a (0.4 mmol, 72.4 mg)；将反应管固定于磁力搅拌器上，在25℃反应12小时，完毕后分离提纯得到目标产物1a，收率55％。
化合物1a的核磁数据为：
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d): δ 8.01 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 2 H),7.88 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 2 H).
13C NMR (151 MHz, Chloroform-d): δ 166.01, 135.41, 131.39, 127.85 (q,J =315.6 Hz), 124.66.
19F NMR (565 MHz, Chloroform-d): δ -48.94。
实施例2：本实施例中，利用N-溴代邻苯二甲酰亚胺与4-苯基苯甲酸三氟甲硫酯（S-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-carbothioate）反应合成邻苯二甲酰亚胺型三氟甲硫化试剂1a：
反应方程式为：
合成步骤和过程为：向装有磁力搅拌子的10 mL反应管中加入4-苯基苯甲酸三氟甲硫酯3a (0.4 mmol, 112.8 mg)、氟化钾(0.6 mmol, 34.8 mg)、18-冠醚-6(1.0 mmol,264 mg)、4.0 mL三氟甲苯、N-溴代邻苯二甲酰亚胺2b (0.45 mmol, 101.7 mg)；将反应管固定于磁力搅拌器上，在30℃反应6小时，完毕后分离提纯得到目标产物1a，收率65％。
实施例3：本实施例中，利用N-碘代邻苯二甲酰亚胺与4-苯基苯甲酸三氟甲硫酯（S-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-carbothioate）反应合成邻苯二甲酰亚胺型三氟甲硫化试剂1a：
反应方程式为：
合成步骤和过程为：向装有磁力搅拌子的10 mL反应管中依次加入4-苯基苯甲酸三氟甲硫酯3a (0.4 mmol, 112.8 mg)、氟化银(0.45 mmol, 57.2 mg)、3.0 mL 乙腈，混匀后加入N-碘代邻苯二甲酰亚胺2c (0.4 mmol, 109.2 mg)；将反应管固定于磁力搅拌器上，在50℃反应24小时，完毕后分离提纯得到目标产物1a，收率49％。
实施例4：本实施例中，利用2-溴-5-硝基异吲哚啉-1,3-二酮（2-bromo-5-nitroisoindoline-1,3-dione）与4-苯基苯甲酸三氟甲硫酯（S-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-carbothioate）反应合成邻苯二甲酰亚胺型三氟甲硫化试剂1b：
反应方程式为：
合成步骤和过程为：向装有磁力搅拌子的10 mL反应管中加入4-苯基苯甲酸三氟甲硫酯3a (0.4 mmol, 112.8 mg)、氟化钾(0.6 mmol, 34.8 mg)、18-冠醚-6(1.0 mmol,264 mg)、4.0 mL三氟甲苯、2-溴-5-硝基异吲哚啉-1,3-二酮2d (0.45 mmol, 122.0 mg)；将反应管固定于磁力搅拌器上，在30℃反应6小时，完毕后分离提纯得到目标产物，收率55％。
化合物1b的核磁数据为：
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d): δ 8.81 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.73 (dd,J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
13C NMR (151 MHz, Chloroform-d): δ 164.1, 163.8, 152.5, 135.7, 132.9,130.5, 127.7 (q, J = 311.8 Hz), 126.3, 120.2.
19F NMR (565 MHz, Chloroform-d): δ -48.49。
实施例5：本实施例中，利用2-氯-5-硝基异吲哚啉-1,3-二酮（2-chloro-5-nitroisoindoline-1,3-dione）与4-苯基苯甲酸三氟甲硫酯（S-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-carbothioate）反应合成邻苯二甲酰亚胺型三氟甲硫化试剂1b
反应方程式为：
合成步骤和过程为：向装有磁力搅拌子的10 mL反应管中加入4-苯基苯甲酸三氟甲硫酯3a (0.4 mmol, 112.8 mg)、四丁基氟化铵(0.5 mmol, 130.5 mg)、3 mL 三氟甲苯，混匀后加入2-氯-5-硝基异吲哚啉-1,3-二酮2e (0.4 mmol, 90.6 mg)；将反应管固定于磁力搅拌器上，在25℃反应12小时，完毕后分离提纯得到目标产物1b，收率56％。
实施例6：本实施例中，利用N-溴代邻苯二甲酰亚胺与4-叔丁基苯甲酸三氟甲硫酯（S-(trifluoromethyl) 4-(tert-butyl)benzothioate）反应合成邻苯二甲酰亚胺型三氟甲硫化试剂1a：
反应方程式为：
合成步骤和过程为：向装有磁力搅拌子的10 mL反应管中加入4-叔丁基苯甲酸三氟甲硫酯3b (0.4 mmol, 104.8 mg)、四甲基氟化铵(0.5 mmol, 46.6 mg)、3.0 mL 1,4二氧六环，混匀后加入N-溴代邻苯二甲酰亚胺3b (0.4 mmol, 90.4 mg)；将反应管固定于磁力搅拌器上，在25℃反应18小时，完毕后分离提纯得到目标产物1a，收率35％。
实施例7：本实施例中，利用N-溴代邻苯二甲酰亚胺与十二酸三氟甲硫酯（S-(trifluoromethyl) dodecanethioate）反应合成邻苯二甲酰亚胺型三氟甲硫化试剂1a：
反应方程式为：
合成步骤和过程为：向装有磁力搅拌子的10 mL反应管中加入十二酸三氟甲硫酯3c (0.4 mmol, 113.6 mg)、氟化银(0.5 mmol, 63.5 mg)、3.0 mL乙腈，混匀后加入N-溴代邻苯二甲酰亚胺2b (0.4 mmol, 90.4 mg)；将反应管固定于磁力搅拌器上，在40℃反应24小时，完毕后分离提纯得到目标产物1a，收率70％。
实施例8：本实施例中，利用N-溴代邻苯二甲酰亚胺与4-苯基苯甲酸三氟甲硫酯（S-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-carbothioate）反应合成邻苯二甲酰亚胺型三氟甲硫化试剂1a：
反应方程式为：
合成步骤和过程为：向装有磁力搅拌子的10 mL反应管中加入4-苯基苯甲酸三氟甲硫酯3a (0.4 mmol, 112.8 mg)、氟化钾(0.5 mmol, 29.0 mg)、二苯并-18-冠-6(0.5mmol, 180.0 mg)、3.0 mL 二甲基亚砜（DMSO）、N-溴代邻苯二甲酰亚胺2b (0.4 mmol,90.4 mg)；将反应管固定于磁力搅拌器上，在25℃反应18小时，完毕后分离提纯得到目标产物1a，收率55％。
实施例9：本实施例中，利用N-溴代邻苯二甲酰亚胺与4-苯基苯甲酸三氟甲硫酯（S-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-carbothioate）反应合成邻苯二甲酰亚胺型三氟甲硫化试剂1a：
反应方程式为：
合成步骤和过程为：向装有磁力搅拌子的100 mL反应瓶中加入4-苯基苯甲酸三氟甲硫酯3a (4 mmol, 1128 mg)、四丁基氟化铵(1 mmol, 261 mg)、氟化钾(4 mmol, 232mg)、3.0 mL 乙腈，混匀后加入N-溴代邻苯二甲酰亚胺2b (4 mmol, 904 mg)；将反应管固定于磁力搅拌器上，在15℃反应12小时，完毕后分离提纯得到目标产物1a，收率49％。
实施例10：本实施例中，利用N-溴代邻苯二甲酰亚胺与4-苯基苯甲酸三氟甲硫酯（S-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-carbothioate）反应合成该邻苯二甲酰亚胺型三氟甲硫化试剂1a：
反应方程式为：
合成步骤和过程为：向装有磁力搅拌子的10 mL反应管中加入4-苯基苯甲酸三氟甲硫酯3a (0.4 mmol, 112.8 mg)、氟化钾(0.5 mmol, 29 mg)、18-冠醚-6(0.5 mmol, 132mg)、3.0 mL 乙腈，混匀后再加入N-溴代邻苯二甲酰亚胺2b (0.4 mmol, 90.4 mg)；将反应管固定于磁力搅拌器上，在25℃反应2小时，完毕后分离提纯得到目标产物1a，收率50％。
实施例11：本实施例中，利用N-溴代邻苯二甲酰亚胺与4-苯基苯甲酸三氟甲硫酯（S-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-carbothioate）反应合成邻苯二甲酰亚胺型三氟甲硫化试剂1a：
反应方程式为：
合成步骤和过程为：向装有磁力搅拌子的10 mL反应管中加入4-苯基苯甲酸三氟甲硫酯3a (0.4 mmol, 112.8 mg)、氟化钾(0.5 mmol, 29.0 mg)、18-冠醚-6(1 mmol, 264mg)、3.0 mL 二氯甲烷、N-溴代邻苯二甲酰亚胺2b (0.4 mmol, 90.4 mg)；将反应管固定于磁力搅拌器上，在10℃反应6小时，完毕后分离提纯得到目标产物1a，收率25％。
本发明的方法，由于采用了廉价易得的三氟甲硫酯作为三氟甲硫基来源来合成该类邻苯二甲酰亚胺型三氟甲硫化试剂，能够显著降低该类试剂合成成本，表1概述本发明所述方法和现有主流方法的相关情况对比。
表1 本发明所用三氟甲硫供体与现有方法的对比
方法
方法文献来源
反应方程式
存在的其他问题/优势
原主流方法
<i>Acta </i><i>Chim. </i><i>Sinica </i>2017<i>, 75, </i>744—769
1.使用昂贵的三氟甲硫银作为三氟甲硫基来源。
本发明
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1.使用廉价的三氟甲硫酯作为三氟甲硫试剂。
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