具体实施方式

以下具体实施方式本质上仅是说明性的，并不旨在限制主题的实施方案或这些实施方案的应用和使用。如本文所用，词语“示例性”意指“用作示例、实例或说明”。本文作为示例性描述的任何具体实施不一定理解为比其他具体实施更优选或有利。此外，不希望受在前述技术领域、背景技术、发明内容或以下具体实施方式中呈现的任何明示或暗示的理论约束。此外，虽然前述背景讨论了葡萄糖感测并且示例性生理特性传感器在本文中被描述为葡萄糖传感器，但是此类描述是为了方便并且不是限制性的。权利要求保护的主题可包括利用本文所述的传感器电极的实施方案的任何类型的生理特性传感器。

本文所提供的生理特性传感器的实施方案使用生物元素将基质中的化学分析物转换成可检测的信号。在某些实施方案中，本文所述类型的生理特性传感器被设计和配置用于在患者体内进行皮下手术。生理特性传感器包括电耦接到适当配置的电子器件模块的电极，该电子器件模块施加必要的激励电压并且监测指示患者身体的生理特性的对应电响应(例如，电流、阻抗等)。对于本文所述的实施方案，生理特性传感器包括至少一个工作电极，该至少一个工作电极以特定方式制造以提供期望的电化学特性。就这一点而言，为了感测患者的葡萄糖水平，生理特性传感器根据以下化学反应工作：

H₂O₂→O₂+2H⁺+2e^- (公式2)

葡萄糖氧化酶(GOx)设置在在传感器中并且由邻近工作电极的半透膜封装。半透膜允许葡萄糖和氧的选择性转运以提供与葡萄糖氧化酶的接触。葡萄糖氧化酶催化葡萄糖与氧气之间的反应以产生葡萄糖酸和过氧化氢(公式1)。然后，H₂O₂接触工作电极，并且在工作电极的电催化下如公式2所示进行电化学反应。所得的电流可由稳压器测量。这些在本领域已知的多种氧化还原酶中发生的反应被用于许多传感器设计中。随着葡萄糖传感器的尺寸及其部件缩放，工作电极有效地电催化过氧化氢的能力降低。此外，由制造期间的差异引起的传感器之间的微小差异可导致传感器误差。本文提供了用于减轻传感器误差或校准传感器的实施方案。

图1是部分形成的生理特性传感器10的示例性实施方案的示意表示。图2是图1的部分形成的生理特性传感器10的剖视图。传感器10被适当地配置为测量受检者(例如，人类患者)的生理特性。根据本文所述的非限制性实施方案，所关注的生理特性为葡萄糖，并且传感器10生成指示受检者的血液葡萄糖水平的输出。应当理解，如果需要，本文所述的技术和方法也可与其他传感器类型一起利用。

传感器10包括传感器电极11，该传感器电极被设计用于在用户体内所选的部位处皮下放置。当以这种方式放置时，传感器电极11暴露于用户的体液，使得它们可以可检测的方式对所关注的生理特性(例如，血液葡萄糖水平)作出反应。在某些实施方案中，传感器电极11可包括一个或多个工作电极12、邻近反电极13和参考电极(未示出)。对于本文所述的实施方案，传感器电极11采用用于监测体内血液葡萄糖水平的类型的薄膜电化学传感器技术。对这种一般类型的柔性薄膜传感器的进一步描述可见于名称为“METHOD OFFABRICATING THIN FILM SENSORS”的美国专利号5,391,250中，该专利以引用方式并入本文。在其他实施方案中，可使用不同类型的可植入传感器技术，诸如基于化学的、基于光学的等。

传感器电极11与传感器电子器件配合，该传感器电子器件可与传感器设备包装中的传感器电极11集成，或者可在与传感器电极11通信的物理上不同的设备或部件(诸如监测设备、注射泵设备、控制器设备等)中实现。就这一点而言，图1所示的任一个或全部剩余元件可包括在传感器电子器件中，根据需要以支持特定实施方案。

在图1的实施方案中，设置两个工作电极12并且形成为具有三个分段15的两行。虽然分段15被示出为具有圆形形状，但是工作电极12可根据需要形成为具有正方形、矩形或其他形状的形状。虽然图1的示例性生理特性传感器10包括两个工作电极12，但是可以想象，生理特性传感器10可根据需要包括任何实际数量的工作电极12，诸如一个、四个、六个、八个或更少或更多。

在图1中，工作电极12的每个圆形分段15形成为直径为约40μm或约48μm的微圆的表面。其它尺寸可以是合适的，例如，具有四个工作电极12的实施方案可利用由直径为约52μm的微圆形成的圆形分段15。如图所示，示例性反电极13邻近工作电极12的每个圆形分段15形成。反电极13为矩形形状，尽管也可根据需要利用其他形状。

图1的限定传感器电极11的工作电极12和反电极13的微圆和圆形分段15被电绝缘层14围绕。示例性绝缘层14为聚酰亚胺。示例性绝缘层的厚度为约4μm至约10μm，诸如约7μm。

在图2中，可以看出，传感器电极11的分段15的微圆由金属化层18的表面16形成，该金属化层被形成在覆盖绝缘层14中的孔、间隙或空隙暴露。示例性金属化层18为金材料，尽管也可使用其他合适的导电金属。示例性金属化层18的厚度为约4000埃至约7000埃，诸如约5000埃。如图所示，示例性金属化层18形成在粘合层22上。取决于金属化层18的组成，可不需要粘合层22。具体地，某些金属不需要粘合层来辅助粘合。在示例性实施方案中，粘合层22为铬基材料，尽管也可使用适用于辅助粘合金属化层18的其他材料。如图所示，生理特性传感器10还包括底层24。底层24可以是任何合适的绝缘体，诸如例如聚酰亚胺。示例性底层24的厚度为约8μm至约18μm，诸如约12μm。

在示例性实施方案中，生理特性传感器10通过将粘合层22溅射到底层24上而形成。然后，金属化层18被溅射到粘合层上。此后，绝缘层14形成在金属化层18上。绝缘层14可在被施加到金属化层18上之后图案化以暴露形成传感器电极11的金属化层18的表面16。

在形成图1和图2所示的生理特性传感器10之后，示例性方法在金属化层18的暴露表面16上方形成铂电极沉积物。在电沉积工艺中，一种或多种金属的粒子用酸(诸如硫酸、硝酸、高氯酸或盐酸)从电解质中包含的金属前体(通常为氯化物)还原。通常具有负电势的电信号被施加在导电基板上，使得基板变成带负电(作为阴极)，并且反电极(通常为非极化电极，诸如铂电极)变成带正电(作为阳极)。溶液中的金属离子与负基板交换电子，然后沉积到基板上。

该方法可包括将一个或多个传感器电极11浸入铂电解槽中。示例性铂电解槽为六氯铂酸氢盐(H₂PtCl₆)和乙酸铅三水合物(Pb(CH₃COO)₂·3H₂O)的溶液，尽管也可使用其他合适的电解槽。

在完成电沉积之后，该方法可包括在电极与选择性渗透膜之间封装传感器层。选择性渗透膜在操作期间充当葡萄糖传感器的葡萄糖限制膜，并且限制过量的葡萄糖分子与固定化的酶分子反应，同时最大化氧气的可用性。在示例性实施方案中，传感器层包括分析物感测层，诸如酶。示例性酶是葡萄糖氧化酶(GOx)。在酶上方是蛋白质层。示例性蛋白质层是人血清蛋白(HSA)。HSA可喷涂在酶层上方。粘合促进组合物设置在蛋白质层上方。粘合促进组合物辅助选择性渗透膜与酶(GOx)/蛋白质(HSA)基质之间的粘合。

图3还示出了在铂沉积物30与选择性渗透膜之间形成传感器层。如图所示，包括催化剂或试剂的分析物感测层40形成在铂沉积物30(以及围绕铂沉积物30的图案化绝缘层14)上方。示例性分析物感测层40包括酶。示例性酶是葡萄糖氧化酶(GOx)。在图示的实施方案中，蛋白质层42形成在分析物感测层40上方。示例性蛋白质层42是人血清蛋白(HSA)。HSA可喷涂在酶层40上方。如图所示，粘合促进层44设置在蛋白质层上方。粘合促进层44辅助酶(GOx)/蛋白质(HSA)层与选择性渗透膜46之间的粘合。示例性选择性渗透膜46是由六亚甲基二异氰酸酯、氨丙基封端的硅氧烷聚合物和聚乙二醇组成的聚氨酯/聚脲嵌段共聚物。

虽然已示出了传感器制造工艺的各种实施方案，但它们是无限制地提供的，并且可以设想其他实施方案。例如，传感器10的各个部件的布局和尺寸仅用于说明，并且可改变或消除。此外，虽然图1至图3仅示出了单个传感器，但是应当注意，制造方法通常在单个基板上制作多个传感器，并且在相同或类似的制造条件(即，温度、湿度、原料和/或加工的材料输入和条件等)下制作多个基板。

图4示出了根据示例性实施方案的形成在基板50上的多个生理特性传感器10。在示例性实施方案中，基板50为刚性平坦基板，例如玻璃板或陶瓷。可用于基板的其他材料包括但不限于不锈钢、铝和塑性材料。

如图所示，多条细长导电迹线62可将每个传感器10的远侧段端部64连接到近侧段端部66。在近侧段端部66处，形成接触垫67、68和69。

在示例性实施方案中，柔性传感器10根据所谓的薄膜掩模技术构造，以包括嵌入或包封在所选的绝缘材料(诸如聚酰亚胺膜或片)层之间的细长薄膜导体。当经皮放置传感器时，传感器电极通过一个绝缘层暴露，以用于与患者流体(诸如血液和/或间质液)直接接触。近侧段66及其上的接触垫适用于电连接到合适的监视器，以用于响应于来源于传感器电极的信号而监测患者状况。传感器电子器件可由电线与传感器分离，或者直接附接到传感器上。

在完成传感器制造工艺之后，可通过合适的方法(诸如激光切割)将每个传感器10从刚性平坦基板50移除。如图4可见，柔性传感器10以与光刻掩模和蚀刻技术兼容的方式形成，但是其中传感器10未物理地粘合或直接附接到基板50。因此，每个传感器10可易于从基板50移除。

图5是用于制作如图1至图4所述的传感器10的方法的示意图。方法500包括提供一组100传感器10。如本文所用，一组传感器是共享至少一个性质或特性的传感器，使得预期该组内的传感器以基本上相同的方式执行或表现。例如，组内每个传感器可共享相同的源材料组分；或可通过相同的自动化工艺在相同的位置形成，诸如相同的制造设施；或可形成为具有与某些部件相同的临界尺寸；或可在限定的时间段内形成，诸如同一个星期或同一天。在某些实施方案中，一组100传感器10可体现单个制造批次，即，由相同的源材料组分、在相同的位置处通过相同的自动化工艺、用与某些部件相同的临界尺寸并且在相同的限定时间段期间形成的传感器。

根据图1至图4的描述，多个传感器10可形成在基板50上。此外，多个基板50可同时和/或在类似的制造条件下加工，该制造条件包括相同的环境(温度、湿度等)、原料和/或加工的材料输入和条件。因此，形成在基板50上的传感器10可具有相同的尺寸和相同的部件性质。因此，传感器10可被认为形成组100。在某些实施方案中，组100中的传感器10可形成在仅一个基板50上。

如图所示，方法500包括将传感器10与组100的相应基板50分离。传感器10可被认为是测试传感器510，即，待测试的传感器。方法500还包括用具有已知浓度的分析物525的测试样品520测试来自该组100传感器10的测试传感器510。例如，测试样品520可具有已知浓度的葡萄糖。某些电性能参数530可通过用测试传感器510测试测试样品520来测定。例如，电性能参数530可包括电流信号(Isig)、电化学阻抗谱(EIS)输出信号和/或反电极电压(Vcntr)。例如，在EIS规程期间，EIS传感器输出信号可指示给定的频率、振幅和相位角的阻抗。

如图5中进一步所示，该方法可包括将电性能参数530与来自组100的传感器10相关联。例如，在图5中，方法500将对应于电性能参数530的机器可读数据550印刷到基板540上，诸如传感器包装。每个传感器10与基板50分离，并且被限制在相应包装540中，由该相应包装标记，或以其他方式与该相应包装相关联。

图5的方法500还可包括处理器560，该处理器用于提供一个或多个电性能参数对计算流体样品中分析物的浓度的量化影响570。另选地，该方法可包括量化一个或多个电性能参数对计算流体样品中分析物的浓度的影响570。例如，可执行一项研究，其中在执行浓度计算时各种电性能参数改变或保持恒定。量化影响570可以传递函数公式的形式测定。量化影响570可由处理器测定和/或存储在存储器中。

在某些实施方案中，机器可读数据550可仅纳入电性能参数530。在此类实施方案中，量化影响570可应用于在患者或用户评估期间由传感器测量的电性能参数。在其他实施方案中，并且如图所示，机器可读数据550可纳入电性能参数530和量化影响570，或者可包括如应用于量化影响570的电性能参数530的输出。如图所示，由于图5的方法500，制作了多个传感器产品580，其中每个传感器产品580包括具有机器可读数据550的传感器10。

图6示出了用于使用如根据图1至图5的描述制造的传感器10的方法。在图6中，来自传感器产品580(在图5中示出)的传感器10通过用户620的皮肤615插入。具体地，传感器10的远侧端部(包括暴露电极)通过皮肤615插入到传感器放置部位625，诸如插入到用户身体的皮下组织625中。电极可与通常存在于整个皮下组织625中的间质液(ISF)630接触。传感器10可由传感器装置640保持在适当位置，该传感器装置可粘合地固定到用户皮肤615。传感器装置640可为传感器10的近侧端部提供连接到传感器电缆645。传感器电缆645还可连接到处理单元650。处理单元650可包括或耦接到电源诸如电池，该电源为传感器10和处理单元650中印刷电路板上的电子部件提供电力。处理单元650的电子部件可对传感器信号进行采样并且将传感器值存储在存储器中。

图7提供了示出方法700的流程图。在动作框720处，方法700包括提供一组传感器，诸如通过制作一组传感器。如上所述，该组传感器可在相同的条件下并且用相同的输入材料形成在一个或多个基板上。

在动作框722处，方法700包括测试传感器(诸如来自组的测试传感器)以测定测试传感器的一个或多个电参数。在某些实施方案中，方法700用测试样品中分析物(诸如葡萄糖)的已知浓度测试测试传感器，以测定测试传感器的一个或多个电性能参数。电性能参数可包括电流信号(Isig)、电化学阻抗谱(EIS)输出信号和/或反电极电压(Vcntr)。

方法700以动作框724继续，其中在动作框722中测定的一个或多个电性能参数与从组所选的传感器相关联。例如，一个或多个电性能参数可与来自相同的制造基板或来自与测试传感器相同的组的每个传感器相关联。在某些实施方案中，测试传感器的电性能参数通过将机器可读数据印刷到与所选的传感器相关联的基板或包装上而与所选的传感器相关联。

方法700可被认为在动作框724之后完成，其中形成传感器以用于递送给用户。传感器的操作可稍后由用户执行。在其他实施方案中，方法800以动作框726继续。

在动作框726处，所选的传感器用于评估用户以获得测量的或诊断的电性能参数。例如，动作框726包括用所选的传感器测量用户中分析物的未知浓度，以获得测量的一个或多个电性能参数。

并行于动作框720至726，方法700包括在动作框730处提供一个或多个电性能参数对计算流体样品中分析物的浓度的量化影响，或者量化该影响。例如，可执行一项研究，其中在执行浓度计算时各种电性能参数改变或保持恒定。量化影响可以传递函数公式的形式测定。

如进一步所示，在动作框740处，方法700包括对测量的电性能参数和量化影响应用后处理(即用户评估后)算法。例如，可将测量的电性能参数和量化影响输入到算法中，并且该算法可估计血液分析物(例如，血液葡萄糖)水平。血液分析物水平可被传达给用户。在某些实施方案中，该算法可预测用户中分析物的未来浓度。

图8提供了示出另一种方法800的流程图。方法800包括在动作框830处提供一个或多个电性能参数对计算流体样品中分析物的浓度的量化影响，或者量化该影响。例如，可执行一项研究，其中在执行浓度计算时各种电性能参数改变或保持恒定。量化影响可以传递函数公式的形式测定。

方法800还包括在动作框820处提供一组传感器，诸如通过制作一组传感器。如上所述，该组传感器可在相同的条件下并且用相同的输入材料形成在一个或多个基板上。

在动作框822处，方法800包括测试传感器(诸如来自组的测试传感器)以测定测试传感器的一个或多个电参数。在某些实施方案中，方法800用测试样品中分析物(诸如葡萄糖)的已知浓度测试测试传感器，以测定测试传感器的一个或多个电性能参数。电性能参数可包括电流信号(Isig)、电化学阻抗谱(EIS)输出信号和/或反电极电压(Vcntr)。

方法800以动作框824继续，其中在动作框822中测定的一个或多个电性能参数和动作框830的量化影响与从组所选的传感器相关联。例如，一个或多个电性能参数可与来自相同的制造基板或来自与测试传感器相同的组的每个传感器相关联。在某些实施方案中，测试传感器的电性能参数和量化影响通过将机器可读数据印刷到与所选的传感器相关联的基板或包装上而与所选的传感器相关联。

方法800可被认为在动作框824之后完成，其中形成传感器以用于递送给用户。传感器的操作可稍后由用户执行。在其他实施方案中，方法800以动作框826继续。

在动作框826处，所选的传感器用于评估用户以获得测量的或诊断的电性能参数。例如，动作框826包括用所选的传感器测量用户中分析物的未知浓度，以获得测量的一个或多个电性能参数。

如进一步所示，在动作框840处，方法800包括对测量的电性能参数和量化影响应用后处理(即用户评估后)算法。例如，可将测量的电性能参数和量化影响输入到算法中，并且该算法可估计血液分析物(例如，血液葡萄糖)水平。血液分析物水平可被传达给用户。在某些实施方案中，该算法可预测用户中分析物的未来浓度。

本文提供了生理特性传感器、用于制作被设计成增强葡萄糖感测性能的生理特性传感器的方法和用于使用生理特性传感器的方法。如所述，某些示例性方法提供一般量化电性能参数的影响，测试测试传感器的电性能参数，将测试传感器的电性能参数与在相同条件下制造的特定传感器相关联，以及依据量化影响和测试传感器的电性能参数修改在患者或用户评估期间做出的特定传感器的电性能参数的测量。

虽然在前面的详细描述中已经呈现了至少一个示例性实施方案，但是应当理解，还存在大量变型形式。还应当理解，本文所述的一个或多个示例性实施方案并非旨在以任何方式限制要求保护的主题的范围、适用性或配置。相反，前面的详细描述将为本领域的技术人员提供用于实现所描述的一个或多个实施方案的便捷的路线图。应当理解，在不脱离由权利要求书限定的范围的情况下，可以对元件的功能和布置做出各种改变，包括在提交本专利申请时已知的等同物和可预见的等同物。