生产包含基于羟基羧酸的甘油酯的结构单元的脂质的方法

文档序号：54060 发布日期：2021-09-28 浏览：38次 >En<

阅读说明：本技术 生产包含基于羟基羧酸的甘油酯的结构单元的脂质的方法 (Method for producing lipids comprising structural units based on glycerides of hydroxycarboxylic acids ) 是由德克·洛赫曼塞巴斯蒂安·雷耶迈克尔·施特尔于 2019-01-23 设计创作，主要内容包括：本发明涉及生产包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质的方法以及由此获得的产物和它们的用途。(The present invention relates to a process for producing lipids comprising structural units based on glycerol esters of 3-hydroxybutyric acid and/or 3-alkoxybutyric acid, as well as to the products thus obtained and to their uses.)

技术领域

本发明涉及酮体和相关代谢以及相关疾病治疗的领域。

特别地，本发明涉及一种生产包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质的方法以及由此获得或由此制备的反应产物(即包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质)及其用途，特别是在药物组合物，例如药物或药剂中，或在食物和/或食品中，以及它们的进一步应用或用途。

此外，本发明涉及药物组合物，特别是药物或药剂，其包含根据本发明的方法获得或生产的反应产物(即包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质)，以及它们的应用或用途。

最后，本发明涉及食物和/或食品，特别是食品补充剂、功能性食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量零食、食欲抑制剂和力量和/或耐力运动补充剂，其包含根据本发明方法获得或生产的反应产物(即包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质)，以及它们的应用或用途。

背景技术

在人体能量代谢中，葡萄糖是短期可利用的能量载体，通过释放水和二氧化碳在线粒体中代谢为能量。肝脏的糖原储备在夜间睡眠期间已经被清空。然而，特别是人类中枢神经系统(CNS)和心脏需要永久的能量供应。

葡萄糖的生理替代品，主要用于中枢神经系统，是所谓的酮体(keto bodies)(同义也称为酮体(ketone bodies))。

术语酮体特指三种化合物的统称，该三种化合物主要在分解代谢状态(如饥饿、减量饮食或低碳水化合物饮食)中形成，可能导致酮症。术语酮体特别包括三种化合物乙酰乙酸(同义也称为乙酰醋酸)和丙酮以及3-羟基丁酸(下文同义也称为β-羟基丁酸或BHB或3-BHB)或其盐(即3-羟基丁酸盐或β-羟基丁酸盐)，后者是上述三种化合物中最重要的。3-羟基丁酸或其盐在生理上以(R)-对映异构体形式存在，即作为(R)-3-羟基丁酸(同义也称为(3R)-3-羟基丁酸以强调3-位的手性中心)或其盐。

在禁食或饥饿期间，这些酮体也通过脂肪分解由储存在体内的脂质在生理学上大量提供，并几乎完全替代能量来源葡萄糖。

酮体是在肝脏中由乙酰辅酶A(＝乙酰-CoA)形成的，乙酰辅酶A源自β-氧化；它们代表了人体中乙酰辅酶A的一种可运输形式。然而，为了利用酮体，大脑和肌肉必须首先通过表达将酮体转化为乙酰辅酶A所需的酶来适应。特别是在饥饿时，酮体对能量产生做出了相当大的贡献。例如，经过一段时间后，大脑只能靠每天摄入三分之一的葡萄糖来维持生活。

在生理上，酮体由两分子活化的乙酸以乙酰辅酶A的形式合成，乙酰辅酶A是脂肪酸降解的正常中间产物，其使用进一步的乙酰辅酶A单元和酶HMG-CoA-合酶将其扩展为中间产物3-羟基-3甲基-戊二酰-CoA(HMG-CoA)，其中最终HMG-CoA-裂解酶裂解乙酰乙酸。这三个步骤仅发生在肝脏的线粒体中(lynen循环)，其中3-羟基丁酸盐最终通过D-β-羟基丁酸脱氢酶在胞质溶胶中形成。HMG-CoA也是氨基酸亮氨酸降解的最终产物，而乙酰乙酸是在氨基酸苯丙氨酸和酪氨酸降解过程中形成的。

自发脱羧将乙酰乙酸转化为丙酮；它偶尔会在糖尿病患者和节食者的呼吸中被察觉。它不能被身体进一步使用。然而，酮体中丙酮的比例很小。

因此，乙酰乙酸还原转化为生理相关形式的3-羟基丁酸或3-羟基丁酸盐，但也可分解为生理学上无法使用的丙酮，并释放出二氧化碳，这在严重酮症、酮酸中毒(例如在没有胰岛素替代的1型糖尿病患者)的尿液和呼出的空气中可以检测到和嗅觉察觉到。

3-羟基丁酸目前作为钠盐、镁盐或钙盐在体重训练领域使用和销售。

然而，从进化的角度来看，3-羟基丁酸并不为人所知，或者人类只知道非常少量的3-羟基丁酸，因为植物不产生3-羟基丁酸，而动物体内的3-羟基丁酸只发生在酮症死亡的消瘦动物身上，因此3-羟基丁酸口服给药时会引起恶心。游离酸形式的3-羟基丁酸及其盐尝起来也很苦，会引起严重的呕吐和恶心。

此外，患者，特别是新生儿以及成人不能长期耐受大量的3-羟基丁酸的盐，因为这些化合物可能具有损害肾脏的作用。

此外，3-羟基丁酸及其盐类的血浆半衰期非常短，即使服用几克，酮症只持续约三到四个小时，即患者无法从3-羟基丁酸或其盐的治疗中持续受益，特别是在晚上。在代谢性疾病的情况下，这可能导致危及生命的情况。

因此，在治疗此类代谢疾病的情况下，所谓的中链甘油三酯，即所谓的MCT，目前用于生酮治疗，即目的是来自相应的甘油三酯的己酸、辛酸和癸酸(即饱和线性C₆-、C₈-和C₁₀-脂肪酸)的代谢转化。

然而，基本上，从药学和临床的角度来看，3-羟基丁酸是一种更有效的药物-药理学靶分子，根据现有技术，其原则上可用于治疗多种疾病，但因其缺乏生理相容性而不能使用(例如与能量代谢，特别是酮体代谢障碍有关的疾病，或神经退行性疾病如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病等，脂肪代谢疾病等)。

下表仅举例但绝不是限制性的说明了活性成分3-羟基丁酸的潜在治疗选择或可能的适应症。

因此，从药学和临床的角度来看，希望能够找到有效的前体或代谢物，它们在生理上允许直接或间接地获得3-羟基丁酸或其盐，特别是在人体或动物体的生理代谢中。

因此，现有技术不缺乏寻找3-羟基丁酸或其盐的生理学上合适的前体或代谢物的尝试。然而，迄今为止，在现有技术中还没有发现有效的化合物。此外，根据现有技术，获得此类化合物是不可能的或不容易获得的。

发明内容

因此，本发明的根本问题是提供一种用于生产3-羟基丁酸(即同义也称为β-羟基丁酸或BHB或3-BHB)或其盐的生理学上合适的或生理学上相容的前体和/或代谢物的有效方法。

这种方法特别应该使相应的BHB前体和/或BHB代谢物以有效的方式获得，特别是在大规模且没有大量有毒副产物的情况下。

以完全出人意料的方式，申请人现已发现，包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质代表了酮体3-羟基丁酸或其盐的有效且生理学上有效或生理学上相容的前体和/或代谢物，并且在本文已经能够找到或开发用于生产这些化合物的有效方法，该方法允许直接和有效地、特别是经济和工业上可行地获得这些化合物。

为了解决上述问题，根据本发明的第一方面，本发明因此提出了根据权利要求1的用于生产包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质的方法；此外，本发明方法的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。

此外，根据本发明的第二方面，本发明涉及根据独立权利要求(权利要求36)的本发明方法获得的反应产物或根据各自的权利要求(权利要求48-56)的包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质，或根据各自的权利要求(权利要求57和58)的包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸甘油酯的结构单元的至少两种脂质的混合物；特别是至少三种脂质的混合物；此外，本发明这个方面的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。

同样，根据本发明的第三方面，本发明涉及根据各自独立权利要求(权利要求59)的药物组合物，特别是药物或药剂；此外，本发明这个方面的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。

此外，根据本发明的第四方面，本发明涉及根据各自独立权利要求(权利要求61)的本发明的反应产物或本发明的包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质或，本发明的至少两种，特别是至少三种不同的包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质的混合物用于预防和/或治疗性治疗或用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体的疾病的用途。

此外，根据本发明的第五方面，本发明涉及根据相关独立权利要求(权利要求62)的本发明的反应产物或本发明的包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质或本发明的至少两种，特别是至少三种不同的包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质的混合物，用于预防性和/或治疗性治疗或用于生产用于预防性和/或治疗性治疗人体或动物体疾病的药剂的用途。

此外，根据本发明的第六方面，本发明涉及根据相关独立权利要求(权利要求63)的本发明的反应产物或本发明的包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质或本发明的至少两种，特别是至少三种不同的包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质的的混合物的用途。

此外，根据本发明的第七方面，本发明涉及根据相关独立权利要求(权利要求64)的食物和/或食品；此外，根据本发明的食物和/或食品的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。

最后，根据本发明的第八方面，本发明涉及根据相关独立权利要求(权利要求63)的本发明的反应产物或本发明的包含基于3-羟基丁酸/3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质或本发明的至少两种，特别是至少三种不同的包含基于3-羟基丁酸/3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质的混合物在食物和/或食品中的用途；此外，根据本发明的用途的特别特殊和/或有利的实施方式是用途相关从属权利要求的主题。

不言而喻，为了避免重复，以下仅针对本发明的一个方面在下文中列出的以下特征、实施方式、优点等自然也相应地用于本发明的其他方面，无需单独提及。

此外，不言而喻，本发明的各个方面和实施方式也被视为以与本发明的其他方面和实施方式的任何组合，特别是特征和实施方式的任何组合公开，因为其源自所有专利权利要求的反向引用，也被认为是关于所有所得的组合可能性的广泛公开。

关于下面提供的所有基于重量的相对或百分比数据，特别是相对数量或重量数据，还应该注意的是，在本发明的范围内，这些将由本领域技术人员选择，使得它们总是加起来分别为100％或100wt％，包括所有组分或成分，特别是如下定义的；然而，这对于本领域技术人员来说是不言而喻的。

此外，如果需要，技术人员可以在不脱离本发明范围的情况下偏离以下范围规范。

此外，以下规定的所有值或参数等适用于原则上可以用标准化或明确规定的确定方法或其他本领域技术人员熟悉的确定或测量方法确定或识别。

已经说明了这一点，下面将对本发明作更详细的说明：

因此，根据本发明的第一方面，本发明的主题是一种生产包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质的方法，

其中至少一种通式(I)的甘油酯

R¹O-CH₂-CH(OR²)-CH₂-OR³ (I)

其中在通式(I)中，基团R¹、R²和R³相同或不同，各自独立地代表

·氢，

·基团C₁-C₁₁-烷基-C(O)-，特别是C₂-C₁₁-烷基-C(O)-，

·基团C₁₂-C₂₉-烷基-C(O)-，特别是C₁₉-C₂₉-烷基-C(O)-，

然而，条件是基团R¹、R²和R³中的至少一个，优选至少两个不代表氢，与至少一种通式(II)的3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸衍生物反应

CH₃-CH(OR⁴)-CH₂-C(O)OR⁵ (II)

其中通式(II)中

·基团R⁴代表氢或基团C₁-C₃₀-烷基-C(O)-，特别是C₁-C₂₁-烷基-C(O)-，优选C₃-C₂₁-烷基-C(O)-，

·基团R⁵代表氢或C₁-C₄-烷基，特别是C₁-C₄烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，

因此，作为反应产物，获得一种或多种通式(III)的包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质

R⁶O-CH₂-CH(OR⁷)-CH₂-OR⁸ (III)

其中在通式(III)中，基团R⁶、R⁷和R⁸相同或不同，各自独立地代表

·基团C₁-C₁₁-烷基-C(O)-，特别是C₂-C₁₁-烷基-C(O)-，

·基团C₁₂-C₂₉-烷基-C(O)-，特别是C₁₉-C₂₉-烷基-C(O)-，

·基团CH₃-CH(OR⁴)-CH₂-C(O)-，其中基团R⁴具有如上文定义的含义，

然而，条件是基团R⁶、R⁷和R⁸中的至少一个代表基团CH₃-CH(OR⁴)-CH₂-C(O)-。

如上所述，申请人非常意外地发现，由此生产的包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质是有效的，因为游离3-羟基丁酸或其盐的生理学上相容的前体和/或代谢物，也可以在药物或临床应用中大量使用，因为它们是生理学上相容的。

通过根据本发明的生产方法首次以有效方式获得的上述包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质代表了游离3-羟基丁酸或其盐的生理学和药理学上的相关替代物。

通过常规有机合成方式生产这种化合物既复杂又昂贵，因为3-羟基丁酸具有增加的聚合和发生其他不希望的副反应(例如脱水、分解等)的倾向。在本发明的范围内，首次提供了一种有效的生产方法，通过该方法可以生产包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质而没有不希望的副反应，特别是在一个步骤中。

因此，本发明的方法首次能够从已知的、可商购的并且特别是生理学上无害的组分或离析物(起始化合物)提供无毒的包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质。产生的包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质可以在生理上被分解，特别是在胃和/或肠中，并释放或产生目标分子“3-羟基丁酸”或其盐作为活性成分或活性组分。

此外，上述包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质还包含可接受的味道以确保即使在较长时间段内以较大量口服给药时(例如每天给药50g或更多)，也能确保相容性。

类似地，根据本发明的生产方法可以提供不含有毒杂质的包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质。

此外，在合适的原料下，该方法也可以对映选择性地进行。例如，根据本发明，生产方法允许生物相关形式，即(R)-对映异构体被富集，特别是通过酶催化，从而在口服给药时不会给患者的肾脏系统带来负担(即通过肾除去)。然而，原则上，富集(S)-对映异构体也是可能的，并且在某些条件下可能是有用的。

此外，根据本发明的生产方法，包括任选的进一步加工或纯化步骤，可以经济地操作并且也可以大规模实施。

特别地，本发明的生产方法使用可商购的起始化合物并且此外即使在大规模实施的情况下也允许相对简单的工艺管理。

与常规现有技术生产方法相反，根据本发明的生产方法不使用这种复杂的起始原料，仅使用单一步骤。然而，根据本发明实现了极好的产率，其中副产物的形成被最小化或避免。

此外，本发明的方法简单且经济。特别地，根据本发明的方法通常在不存在溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行(即作为质量反应或作为物质反应或作为所谓的本体反应)；因此，所获得的反应产物不会被溶剂污染，并且在进行该方法或反应之后，无需以昂贵且耗能的方式去除和处置或循环使用溶剂。此外，不会形成有毒副产物。

就通式(I)的起始化合物或离析物而言，应提及以下：

根据本发明方法的一个特定实施方式，可以规定，在通式(I)中，基团R¹、R²和R³，相同或不同，各自独立地代表

·氢，

·线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁-C₁₁-烷基-C(O)-类型的基团，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₂-C₁₁-烷基-C(O)-,

·线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁₂-C₂₉-烷基-C(O)-类型的基团，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁₉-C₂₉-烷基-C(O)-，

然而，条件是基团R¹、R²和R³中的至少一个，优选至少两个不代表氢。

根据本发明方法的另一特定实施方式，可以规定，在通式(I)中，基团R¹、R²和R³，相同或不同，各自独立地代表

·线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁-C₁₁-烷基-C(O)-类型的基团，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₂-C₁₁-烷基-C(O)-,

·线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁₂-C₂₉-烷基-C(O)-类型的基团，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁₉-C₂₉-烷基-C(O)-。

根据本发明方法的又一特定实施方式，可以规定，在通式(I)中，基团R¹、R²和R³，相同或不同，各自独立地代表

·线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁-C₁₁-烷基-C(O)-类型的基团，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₂-C₁₁-烷基-C(O)-,

·线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁₂-C₂₉-烷基-C(O)-类型的基团，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁₉-C₂₉-烷基-C(O)-，

然而，条件是基团R¹、R²和R³中的至少一个代表线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁-C₁₁-烷基-C(O)-类型的基团，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₂-C₁₁-烷基-C(O)-。

根据本发明方法的又一特定实施方式，可以规定，在通式(I)中，基团R¹、R²和R³，相同或不同，各自独立地代表

·线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁-C₁₁-烷基-C(O)-类型的基团，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₂-C₁₁-烷基-C(O)-,

·线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁₂-C₂₉-烷基-C(O)-类型的基团，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁₉-C₂₉-烷基-C(O)-，

然而，条件是基团R¹、R²和R³中的至少一个代表线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁₂-C₂₉-烷基-C(O)-类型的基团，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁₉-C₂₉-烷基-C(O)-。

最后，根据本发明方法的又一特定实施方式，可以规定，在通式(I)中，基团R¹、R²和R³，相同或不同，各自独立地代表

·线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁-C₁₁-烷基-C(O)-类型的基团，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₂-C₁₁-烷基-C(O)-,

·线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁₂-C₂₉-烷基-C(O)-类型的基团，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁₉-C₂₉-烷基-C(O)-，

然而，条件是基团R¹、R²和R³中的至少一个代表线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁-C₁₁-烷基-C(O)-类型的基团，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₂-C₁₁-烷基-C(O)-，条件是基团R¹、R²和R³中的至少一个代表线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁₂-C₂₉-烷基-C(O)-类型的基团，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁₉-C₂₉-烷基-C(O)-。

特别地，可以规定，在通式(I)中，基团R¹、R²和R³，相同或不同，各自独立地代表线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁-C₁₁-烷基-C(O)-，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₂-C₁₁-烷基-C(O)-。

此外，还可以规定，在通式(I)中，基团R¹、R²和R³，相同或不同，各自独立地代表线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁₂-C₂₉-烷基-C(O)-类型的基团，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁₉-C₂₉-烷基-C(O)-。

就通式(II)的起始化合物或离析物而言，应提及以下：

根据本发明方法的一个特定实施方式，可以规定在通式(II)中

·基团R⁴代表氢或线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁-C₃₀-烷基-C(O)-类型的基团，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁-C₂₁-烷基-C(O)-，优选为线性(直链)或支链，饱和或单或多不饱和C₃-C₂₁-烷基-C(O)-，

·基团R⁵代表C₁-C₄-烷基，特别是C₁-C₄-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基。

根据本发明方法的另一个特定实施方式，可以规定在通式(II)中

·基团R⁵代表乙基。

根据本发明的另一个特定实施方式，可以规定，在通式(II)中，基团R⁴代表氢并且基团R⁵代表乙基。

特别是，作为通式(II)的3-羟基-和/或3-烷氧基丁酸衍生物，式CH₃-CH(OH)-CH₂-C(O)OC₂H₅的3-羟基丁酸乙酯(3-hydroxybutyric acid ethyl ester)(3-羟基丁酸乙酯(ethyl 3-hydroxybutyrate))可以使用。

原则上，通式(II)的3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸衍生物可以外消旋形式或(R)对映体形式使用。(R)-构型特别基于3位碳原子或(R)构型基于携带OR⁴基团的碳原子。

特别地，在本发明的方法中，反应在不存在溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行。这意味着该反应作为质量反应或作为物质反应或作为所谓的本体反应进行。这具有以下优点，即所获得的反应产物不会被溶剂污染，并且在进行该方法或反应之后，无需以昂贵且耗能的方式去除和处置或循环使用溶剂。令人惊讶的是，该方法或反应仍然以高转化率和产率进行并且至少基本上没有显著的副产物形成。

特别地根据本发明的，规定反应可以在催化剂存在下进行，特别是酶和/或含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂，优选在一种酶存在下进行。特别地催化剂在反应之后循环使用。

根据本发明的一个特定实施方式，反应可以在作为催化剂的酶的存在下进行。

酶特别地可以选自合成酶(连接酶)、过氧化氢酶、酯酶、脂肪酶及其组合。

酶特别地可以来源于南极假丝酵母(Candida antarctica)、米赫毛霉(Mucormiehei)(米赫根毛霉(Rhizomucor miehei))、疏棉状嗜热丝孢菌(Thermomyceslanuginosus)、皱落假丝酵母(Candida rugosa)、米曲霉(Aspergillus oryzae)、洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、戴尔根霉(Rhizopus delemar)和假单胞菌(Pseudomonas sp.)，及其组合，优选来自南极假丝酵母、米赫毛霉(米赫根毛霉)和疏棉状嗜热丝孢菌。

特别地，酶可以固定形式使用，特别是固定在载体上，优选在聚合物载体上，优选在聚合物有机载体上，更优选具有疏水性，甚至更优选在聚(甲基)丙烯酸树脂基载体上。

特别地，酶可以在反应之后循环使用。

如果在酶作为催化剂的存在下进行反应，则在酶作为催化剂的存在下进行的反应特别在10℃至80℃的温度范围内进行，特别是在20℃至80℃的范围，优选在25℃至75℃的范围内，更优选在45℃至75℃的范围内，甚至更优选在50℃至70℃的范围内。

特别地，酶使用的量起始化合物(I)和(II)的总量，在0.001至20wt％的范围内，特别是0.01至15wt％的范围内，优选在0.1至15wt％的范围内，优选在0.5至10wt％的范围内。

如果反应在作为催化剂的酶的存在下特别地进行，则反应可以在0.0001巴至10巴范围内的压力下进行，特别是在0.001巴至5巴的范围内，优选0.01巴至2巴的范围内，更优选0.05巴至1巴的范围内，甚至更优选约1巴。

根据本发明方法的另一个特定的实施方式，反应可以在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂存在下进行。

特别地，催化剂特别可以选自(i)碱性催化剂，特别是碱金属或碱土金属氢氧化物和碱金属或碱土金属醇化物，例如NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)₂、NaOMe、KOMe和叔丁醇钠，(ii)酸性催化剂，特别是无机酸，和有机酸，例如硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和羧酸，(iii)路易斯酸，特别是基于钛、锡、锌和铝化合物的路易斯酸，例如钛酸四丁酯(titanium tetrabutylate)、锡酸、醋酸锌、三氯化铝和三异丙基铝(aluminum tri-isopropyl)，以及(iv)多相催化剂，特别是基于矿物硅酸盐、锗酸盐、碳酸盐和氧化铝，例如沸石、蒙脱石、发光沸石、水滑石和氧化铝，以及它们的组合。

特别地，碱金属或碱土金属醇化物可用作催化剂。

特别地，优选催化剂在反应之后循环使用。

根据本发明，反应可以特别在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂存在下在20℃至150℃范围内的温度下进行，特别是50℃至140℃范围内，优选在70℃至130℃的范围内，更优选在80℃至125℃的范围内，甚至更优选在100℃至120℃的范围内。

基于起始化合物(I)和(II)的总量，催化剂可以特别以0.01wt％至30wt％范围内的量使用，特别是0.05wt％至15wt％范围内，优选0.1wt％至15wt％范围内，优选0.2wt％至10wt％范围内。

反应可以在含金属和/或金属基酸性或碱性催化剂存在下，在0.0001巴至10巴范围内的压力下进行，特别是0.001巴至5巴的范围内，优选地在0.01巴到2巴的范围内，更优选地在0.05巴到1巴的范围内，甚至更优选地在大约1巴。

就起始化合物或离析物的生产而言，应提及以下内容：

在通式(I)中，基团R¹、R²和R³中的至少一个代表基团C₁-C₁₁-烷基-C(O)-，特别是C₂-C₁₁-烷基-C(O)-的情况下，并且基团R¹、R²和R³中的至少一个代表基团C₁₂-C₂₉-烷基-C(O)-，特别是C₁₉-C₂₉-烷基-C(O)-，通式(I)的甘油酯是可以通过适当的酯交换获得或通式(I)的甘油酯可以通过适当的酯交换获得。

根据本发明方法的一个特定实施方式，酯交换的进行可以通过在酯交换条件下使至少一种通式(Ia)的化合物

R⁹O-CH₂-CH(OR¹⁰)-CH₂-OR¹¹ (Ia)

其中在通式(Ia)中，基团R⁹、R¹⁰和R¹¹，相同或不同，各自独立地代表

·氢，

·基团C₁-C₁₁-烷基-C(O)-，特别是C₂-C₁₁-烷基-C(O)-，

然而，条件是至少有两个且优选基团R⁹、R¹⁰和R¹¹不代表氢，

与至少一种通式(Ib)的化合物反应

R¹²O-CH₂-CH(OR¹³)-CH₂-OR¹⁴ (Ib)

其中在通式(Ib)中，基团R¹²、R¹³和R¹⁴相同或不同，各自独立地代表

·氢，

·基团C₁₂-C₂₉-烷基-C(O)-，特别是C₁₉-C₂₉-烷基-C(O)-，

然而，条件是至少有两个并且优选基团R¹²、R¹³和R¹⁴不代表氢，或(反之亦然)

至少一种如上文定义的通式(Ib)化合物在酯交换条件下与至少一种如上文定义的通式(Ia)化合物反应。

在通式(Ia)中，基团R⁹、R¹⁰和R¹¹，相同或不同，各自独立地可以特别代表线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁-C₁₁-烷基-C(O)-类型的基团，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C₂-C₁₁-烷基-C(O)-。

此外，在通式(Ib)中，基团R¹²、R¹³和R¹⁴，相同或不同，各自独立地可以特别代表线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁₂-C₂₉-烷基-C(O)-类型的基团，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C₁₉-C₂₉-烷基-C(O)-。

特别地，根据本发明可以规定，在通式(Ia)中基团R⁹、R¹⁰和R¹¹之一代表氢的情况下，通式(Ia)化合物是可获得的和/或是通过部分水解，特别是部分(选择性)酶促催化水解相应的起始通式(Ia)甘油三酯获得，其中基团R⁹、R¹⁰和R¹¹均不代表氢和/或其中基团R⁹、R¹⁰和R¹¹，相同或不同，各自独立地代表基团C₁-C₁₁-烷基-C(O)-，特别是C₂-C₁₁-烷基-C(O)-。

此外，根据本发明，可以特别规定，在通式(Ib)中基团R¹²、R¹³和R¹⁴之一代表氢的情况下，可以获得通式(Ib)化合物和/或通过部分水解，特别是部分(选择性)酶促催化水解相应的起始通式(Ib)甘油三酯获得，其中基团R¹²、R¹³和R¹⁴均不代表氢和/或其中基团R¹²、R¹³和R¹⁴，相同或不同，各自独立地代表基团C₁₂-C₂₉-烷基-C(O)-，特别是C₁₉-C₂₉-烷基-C(O)-。

根据本发明方法的一个特定实施方式，旨在酯交换在酶催化下进行。

根据本发明方法的该特定实施方式，根据该实施方式在作为催化剂的酶的存在下进行酯交换，酶可以选自合成酶(连接酶)、过氧化氢酶、酯酶、脂肪酶及其组合。特别地，该酶可以源自南极假丝酵母、米赫毛霉(米赫根毛霉)、疏棉状嗜热丝孢菌、皱落假丝酵母、米曲霉、洋葱假单胞菌、荧光假单胞菌、戴尔根霉和假单胞菌，及其组合，优选来自南极假丝酵母、米赫毛霉(米赫根毛霉)和疏棉状嗜热丝孢菌。特别地，酶可以固定形式使用，特别是固定在载体上，优选在聚合载体上，优选在聚合有机载体上，更优选具有疏水性，甚至更优选在基于聚(甲基)丙烯酸树脂的载体上。优选地，酶可以在酯交换之后循环使用。

特别地，酯交换可以在作为催化剂的酶的存在下在10℃至80℃的温度范围内进行，特别是在20℃至80℃的范围内，优选在25℃至75℃的范围内，更优选在45℃至75℃的范围内，甚至更优选在50℃至70℃的范围内。

特别地，基于起始化合物(Ia)和(Ib)的总量，酶的用量可以在0.001wt％至20wt％的范围内，特别是在0.01wt％至15wt％的范围内，优选在0.1wt％至15wt％的范围内，优选在0.5wt％至10wt％的范围内。

酯交换可以在作为催化剂的酶的存在下在0.0001巴到10巴范围内的压力下进行，特别是在0.001巴到5巴范围内，优选在0.01巴到2巴范围内，更优选在0.05巴至1巴的范围内，甚至更优选在约1巴。

根据本发明方法的一个特定实施方式，可以规定，在通式(II)中，基团R⁴是基团C₁-C₃₀-烷基-C(O)-，特别是C₁-C₂₁-烷基-C(O)-，优选C₃-C₂₁-烷基-C(O)-，通式(II)的3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸衍生物可以获得或通过使以下通式(IV)化合物

CH₃-CH(OH)-CH₂-C(O)OR⁵ (IV)

其中在通式(IV)中，基团R⁵具有上文定义的含义，特别代表氢或C₁-C₄-烷基，特别是C₁-C₄-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，

与至少一种通式(V)的羧酸酐反应获得：

R¹⁵-C(O)-O-C(O)-R¹⁶ (V)

其中在通式(V)中，基团R¹⁵和R¹⁶，相同或不同，各自独立地代表基团C₁-C₃₀-烷基-C(O)-，特别是C₁-C₂₁-烷基-C(O)-，优选C₃-C₂₁-烷基-C(O)-,

在R⁵代表氢的情况下任选随后水解。

特别是，至少一种通式(IV)化合物与至少一种通式(V)羧酸酐的反应可以在60至150℃的温度范围内进行，特别是在70至120℃的范围内，优选在80至100℃的范围内。

此外，至少一种通式(IV)化合物与至少一种通式(V)羧酸酐的反应可以在0.0001巴至10巴范围内的压力下进行，特别是在0.001巴至5巴的范围内，优选在0.01巴至2巴的范围内，更优选在0.05巴至1巴的范围内，非常特别地在约1巴。

特别地，在至少一种通式(IV)化合物与至少一种通式(V)羧酸酐反应期间，通式(VI)化合物

R¹⁷-C(O)-OH (VI)

是同时形成的，其中基团R¹⁷代表各自具有上文定义的含义的基团R¹⁵或R¹⁶。特别地，通式(VI)的化合物可以在反应发生期间或之后，特别是在反应发生之后，优选通过蒸馏取出。

根据一个特定的实施方式，可以规定，在通式(V)中基团R¹⁵和R¹⁶彼此不同的情况下，和/或在通式(V)中基团R¹⁵，R¹⁶各自代表具有两个以上碳原子的烷基，通式(V)的羧酸酐可获得和/或通过乙酸酐(醋酸酐)与至少一种通式(VII)的羧酸反应获得

R¹⁸-C(O)-OH (VII)

其中基团R¹⁸代表基团R¹⁵或R¹⁶，各自具有上文定义的含义，但是，条件是基团R¹⁵和R¹⁶彼此不同和/或基团R¹⁵和R¹⁶相同或不同，各自独立地代表具有两个以上碳原子的烷基。

特别地，乙酸酐与至少一种通式(VII)的羧酸的反应根据反应方程式进行

乙酸酐与通式(VII)的至少一种羧酸的反应可以在60至150℃的温度范围内进行，特别是在70至120℃的范围内，优选在80至100℃的范围内。

乙酸酐与通式(VII)的至少一种羧酸的反应可以在0.0001巴至10巴范围内的压力下进行，特别是0.001巴至5巴的范围内，优选地在0.01巴至2巴的范围内，更优选在0.05巴至1巴的范围内，更特别地在约1巴。

根据该合成，特别可以制备通式(V)的对称羧酸酐。特别地，在通式(V)中，基团R¹⁵和R¹⁶相同并且代表具有两个以上碳原子的烷基。

然而，根据替代实施方式，也可以根据该合成制备通式(V)的不对称羧酸酐。特别地，在通式(V)中，基团R¹⁵和R¹⁶可以彼此不同。优选地，在通式(V)中，基团R¹⁵和R¹⁶各自代表具有两个以上碳原子的烷基。

在本发明生产方法的上下文中，在通式(II)中基团R⁵表示氢的情况下，通式(IIa)的酸酐

[CH₃-CH(OR⁴)-CH₂-C(O)]₂O (IIa)

其中在通式(IIa)中，基团R⁴具有上文定义的含义，

可以代替游离酸使用。

在本发明的生产方法的上下文中，作为反应产物，获得一种或多种包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元并对应于通式(III)的脂质

R⁶O-CH₂-CH(OR⁷)-CH₂-OR⁸ (III)

其中在通式(III)中，基团R⁶、R⁷和R⁸，相同或不同，各自独立地代表

·基团C₁-C₁₁-烷基-C(O)-，特别是C₂-C₁₁-烷基-C(O)-，

·基团C₁₂-C₂₉-烷基-C(O)-，特别是C₁₉-C₂₉-烷基-C(O)-，

·基团CH₃-CH(OR⁴)-CH₂-C(O)-，其中基团R⁴具有上文定义的含义，特别是其中基团R⁴代表氢或基团C₁-C₃₀-烷基-C(O)-，特别是C₁-C₂₁-烷基-C(O)-，优选C₃-C₂₁-烷基-C(O)-，

然而，条件是基团R⁶、R⁷和R⁸中的至少一个代表基团CH₃-CH(OR⁴)-CH₂-C(O)-。

特别地，在本发明的生产方法的上下文中，作为反应产物，获得一种或多种包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元并对应于通式(III)的脂质

R⁶O-CH₂-CH(OR⁷)-CH₂-OR⁸ (III)

其中在通式(III)中，基团R⁶、R⁷和R⁸，相同或不同，各自独立地代表

·线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁-C₁₁-烷基-C(O)-类型的基团，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₂-C₁₁-烷基-C(O)-，

·线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁₂-C₂₉-烷基-C(O)-类型的基团，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁₉-C₂₉-烷基-C(O)-，

·线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和CH₃-CH(OR⁴)-CH₂-C(O)-类型的基团，其中基团R⁴具有上文定义的含义，特别是其中基团R⁴代表氢或基团C₁-C₃₀-烷基-C(O)-，特别是C₁-C₂₁-烷基-C(O)-，优选C₃-C₂₁-烷基-C(O)-，

然而，条件是基团R⁶、R⁷和R⁸中的至少一个代表基团CH₃-CH(OR⁴)-CH₂-C(O)-。

R⁶O-CH₂-CH(OR⁷)-CH₂-OR⁸ (III)

其中在通式(III)中，基团R⁶、R⁷和R⁸，相同或不同，各自独立地代表

·基团C₁-C₁₁-烷基-C(O)-，特别是C₂-C₁₁-烷基-C(O)-，

·基团C₁₂-C₂₉-烷基-C(O)-，特别是C₁₉-C₂₉-烷基-C(O)-，

然而，条件是两个基团R⁶、R⁷和R⁸代表基团CH₃-CH(OR⁴)-CH₂-C(O)-。

根据本发明生产方法的一个

具体实施方式

，作为反应产物，获得一种或多种包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元并对应于通式(III)的脂质

R⁶O-CH₂-CH(OR⁷)-CH₂-OR⁸ (III)

其中在通式(III)中，基团R⁶、R⁷和R⁸，相同或不同，各自独立地代表

·基团C₁-C₁₁-烷基-C(O)-，特别是C₂-C₁₁-烷基-C(O)-，

然而，条件是两个基团R⁶、R⁷和R⁸代表基团CH₃-CH(OR⁴)-CH₂-C(O)-。

根据本发明生产方法的另一个特定实施方式，作为反应产物，获得一种或多种包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元并对应于通式(III)的脂质

R⁶O-CH₂-CH(OR⁷)-CH₂-OR⁸ (III)

其中在通式(III)中，基团R⁶、R⁷和R⁸，相同或不同，各自独立地代表

·基团C₁₂-C₂₉-烷基-C(O)-，特别是C₁₉-C₂₉-烷基-C(O)-，

然而，条件是两个基团R⁶、R⁷和R⁸代表基团CH₃-CH(OR⁴)-CH₂-C(O)-。

根据本发明生产方法的另一个具体实施方式，作为反应产物，获得一种或多种包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元并对应于通式(III)的脂质

R⁶O-CH₂-CH(OR⁷)-CH₂-OR⁸ (III)

其中在通式(III)中，基团R⁶、R⁷和R⁸，相同或不同，各自独立地代表

·基团C₁-C₁₁-烷基-C(O)-，特别是C₂-C₁₁-烷基-C(O)-，

·基团C₁₂-C₂₉-烷基-C(O)-，特别是C₁₉-C₂₉-烷基-C(O)-，

然而，条件是基团R⁶、R⁷和R⁸之一代表基团CH₃-CH(OR⁴)-CH₂-C(O)-。

根据本发明生产方法的又一特定实施方式，作为反应产物，获得一种或多种包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元并对应于通式(III)的脂质

R⁶O-CH₂-CH(OR⁷)-CH₂-OR⁸ (III)

其中在通式(III)中，基团R⁶、R⁷和R⁸，相同或不同，各自独立地代表

·基团C₁-C₁₁-烷基-C(O)-，特别是C₂-C₁₁-烷基-C(O)-，

·基团CH₃-CH(OR⁴)-CH₂-C(O)-，其中基团R⁴具有上文定义的含义，特别地其中基团R⁴代表氢或基团C₁-C₃₀-烷基-C(O)-，特别是C₁-C₂₁-烷基-C(O)-，优选C₃-C₂₁-烷基-C(O)-，

然而，条件是基团R⁶、R⁷和R⁸之一代表基团CH₃-CH(OR⁴)-CH₂-C(O)-。

此外，根据本发明生产方法的另一个特定实施方式，作为反应产物，获得一种或多种包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元并对应于通式(III)的脂质

R⁶O-CH₂-CH(OR⁷)-CH₂-OR⁸ (III)

其中在通式(III)中，基团R⁶、R⁷和R⁸，相同或不同，各自独立地代表

·基团C₁₂-C₂₉-烷基-C(O)-，特别是C₁₉-C₂₉-烷基-C(O)-，

然而，条件是基团R⁶、R⁷和R⁸之一代表基团CH₃-CH(OR⁴)-CH₂-C(O)-。

最后，根据本发明生产方法的另一个特定实施方式，作为反应产物，获得一种或多种包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元并对应于通式(III)的脂质

R⁶O-CH₂-CH(OR⁷)-CH₂-OR⁸ (III)

其中在通式(III)中，基团R⁶、R⁷和R⁸，相同或不同，各自独立地代表

·基团C₁-C₁₁-烷基-C(O)-，特别是C₂-C₁₁-烷基-C(O)-，

·基团C₁₂-C₂₉-烷基-C(O)-，特别是C₁₉-C₂₉-烷基-C(O)-，

然而，条件是基团R⁶、R⁷和R⁸之一代表基团CH₃-CH(OR⁴)-CH₂-C(O)-并且基团R⁶、R⁷和R⁸之一代表基团C₁-C₁₁-烷基-C(O)-，特别是C₂-C₁₁-烷基-C(O)-，并且基团R⁶、R⁷和R⁸之一代表基团C₁₂-C₂₉-烷基-C(O)-，特别是C₁₉-C₂₉-烷基-C(O)-。

如上所述，根据本发明的方法通常在不存在溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行(即作为质量反应或作为物质反应或作为所谓的本体反应)。这具有以下优点，即所获得的反应产物不会被溶剂污染，并且在进行该方法或反应之后，无需以昂贵且耗能的方式去除和处置或循环使用溶剂。令人惊讶的是，该方法或反应仍然以高转化率和产率进行并且至少基本上没有显著的副产物形成。

本发明的方法仅通过示例和非限制性的方式通过以下通用反应方案进行说明。在该方案中，基团R¹'表示基团C₁₂-C₂₉-烷基，基团R²'表示基团C₁-C₁₁-烷基，基团R³'表示氢或基团C₁-C₃₀-烷基-C(O)-，特别是C₁-C₂₁-烷基-C(O)-，优选C₃-C₂₁-烷基-C(O)-。基团R²'-MCT-油表示具有基团R²'的甘油三酯。基团R¹'-MCT-油表示具有基团R¹'的甘油三酯。3-乙酰氧基-BHB酸酐是3-乙酰氧基丁酸的酸酐。3-R³'-BHB-EE是3-乙酰氧基丁酸乙酯。缩写“cat”代表催化剂(例如酶或化学催化剂，如醇化物等)。如以下反应方案所示，用本发明的方法可以获得3-BHB的不同甘油三酯，其可以进一步随机化，特别是例如利用中链和/或长链甘油三酯或脂肪酸，特别是利用所谓的鱼油。

根据本发明的第二个方面，另一个主题是根据本发明的方法可获得的反应产物或本发明的反应产物(即一种或多种包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质)(参见权利要求36至47)。

特别地，根据本发明的该方面的本发明的主题是包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质，如权利要求48至56中所定义。

特别地，根据本发明的该方面的本发明的主题是包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质，

其中包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质对应于通式(III)

R⁶O-CH₂-CH(OR⁷)-CH₂-OR⁸ (III)

其中在通式(III)中，基团R⁶、R⁷和R⁸，相同或不同，各自独立地代表

·基团C₁-C₁₁-烷基-C(O)-，特别是C₂-C₁₁-烷基-C(O)-，

·基团C₁₂-C₂₉-烷基-C(O)-，特别是C₁₉-C₂₉-烷基-C(O)-，

然而，条件是基团R⁶、R⁷和R⁸中的至少一个代表基团CH₃-CH(OR⁴)-CH₂-C(O)-(并且优选进一步的条件是在所有基团R⁶、R⁷和R⁸代表基团CH₃-CH(OR⁴)-CH₂-C(O)-的情况下，在基团R⁶、R⁷和R⁸中的至少一个中，存在于基团CH₃-CH(OR⁴)-CH₂-C(O)-中的基团R⁴不代表氢)。

此外，根据本发明的该方面，本发明的主题是一种包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质，特别如上文所定义，

其中包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质对应于通式(III)

R⁶O-CH₂-CH(OR⁷)-CH₂-OR⁸ (III)

其中在通式(III)中，基团R⁶、R⁷和R⁸，相同或不同，各自独立地代表

·线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁-C₁₁-烷基-C(O)-类型的基团，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₂-C₁₁-烷基-C(O)-，

·线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁₂-C₂₉-烷基-C(O)-类型的基团，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和C₁₉-C₂₉-烷基-C(O)-，

·线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和CH₃-CH(OR⁴)-CH₂-C(O)-类型的基团，其中基团R⁴具有上文定义的含义，特别地其中基团R⁴代表氢或基团C₁-C₃₀-烷基-C(O)-，特别是C₁-C₂₁-烷基-C(O)-，优选C₃-C₂₁-烷基-C(O)-，

然而，条件是基团R⁶、R⁷和R⁸中的至少一个代表基团CH₃-CH(OR⁴)-CH₂-C(O)-。

同样，根据本发明的这个方面，本发明的另一个主题是包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质，特别是如上文所定义的，

其中包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质对应于通式(III)

R⁶O-CH₂-CH(OR⁷)-CH₂-OR⁸ (III)

其中在通式(III)中，基团R⁶、R⁷和R⁸，相同或不同，各自独立地代表

·基团C₁-C₁₁-烷基-C(O)-，特别是C₂-C₁₁-烷基-C(O)-，

·基团C₁₂-C₂₉-烷基-C(O)-，特别是C₁₉-C₂₉-烷基-C(O)-，

然而，条件是两个基团R⁶、R⁷和R⁸代表基团CH₃-CH(OR⁴)-CH₂-C(O)-。

根据本发明的这个方面，本发明的另一个主题是包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质，特别是如上文所定义的，

其中包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质对应于通式(III)

R⁶O-CH₂-CH(OR⁷)-CH₂-OR⁸ (III)

其中在通式(III)中，基团R⁶、R⁷和R⁸，相同或不同，各自独立地代表

·基团C₁-C₁₁-烷基-C(O)-，特别是C₂-C₁₁-烷基-C(O)-，

然而，条件是两个基团R⁶、R⁷和R⁸代表基团CH₃-CH(OR⁴)-CH₂-C(O)-。

此外，根据本发明的该方面，本发明的主题也是一种包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质，特别如上文所定义，

其中包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质对应于通式(III)

R⁶O-CH₂-CH(OR⁷)-CH₂-OR⁸ (III)

其中在通式(III)中，基团R⁶、R⁷和R⁸，相同或不同，各自独立地代表

·基团C₁₂-C₂₉-烷基-C(O)-，特别是C₁₉-C₂₉-烷基-C(O)-，

然而，条件是两个基团R⁶、R⁷和R⁸代表基团CH₃-CH(OR⁴)-CH₂-C(O)-。

根据本发明的该方面，本发明的另一主题是包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质，特别如上文所定义，

其中包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质对应于通式(III)

R⁶O-CH₂-CH(OR⁷)-CH₂-OR⁸ (III)

其中在通式(III)中，基团R⁶、R⁷和R⁸，相同或不同，各自独立地表示

·基团C₁-C₁₁-烷基-C(O)-，特别是C₂-C₁₁-烷基-C(O)-，

·基团C₁₂-C₂₉-烷基-C(O)-，特别是C₁₉-C₂₉-烷基-C(O)-，

然而，条件是基团R⁶、R⁷和R⁸之一代表基团CH₃-CH(OR⁴)-CH₂-C(O)-。

此外，根据本发明的该方面，本发明涉及包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质，特别如上文所定义，

其中包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质对应于通式(III)

R⁶O-CH₂-CH(OR⁷)-CH₂-OR⁸ (III)

其中在通式(III)中，基团R⁶、R⁷和R⁸，相同或不同，各自独立地代表

·基团C₁-C₁₁-烷基-C(O)-，特别是C₂-C₁₁-烷基-C(O)-，

然而，条件是基团R⁶、R⁷和R⁸之一代表基团CH₃-CH(OR⁴)-CH₂-C(O)-。

根据本发明的该方面，本发明还涉及包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质，特别如上文所定义，

其中包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质对应于通式(III)

R⁶O-CH₂-CH(OR⁷)-CH₂-OR⁸ (III)

其中在通式(III)中，基团R⁶、R⁷和R⁸，相同或不同，各自独立地表示

·基团C₁₂-C₂₉-烷基-C(O)-，特别是C₁₉-C₂₉-烷基-C(O)-，

然而，条件是基团R⁶、R⁷和R⁸之一代表基团CH₃-CH(OR⁴)-CH₂-C(O)-。

最后，根据本发明的该方面，本发明的另一个主题是包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质，特别如上文所定义，

其中包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质对应于通式(III)

R⁶O-CH₂-CH(OR⁷)-CH₂-OR⁸ (III)

其中在通式(III)中，基团R⁶、R⁷和R⁸，相同或不同，各自独立地代表

·基团C₁-C₁₁-烷基-C(O)-，特别是C₂-C₁₁-烷基-C(O)-，

·基团C₁₂-C₂₉-烷基-C(O)-，特别是C₁₉-C₂₉-烷基-C(O)-，

根据本发明的该方面，本发明的另一主题是包含至少两种不同的如上文所定义的通式(III)的包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质的混合物。

特别地，根据本发明该方面的本发明的另一主题是包含至少三种不同的如上文所定义的通式(III)的包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质的混合物。

分别根据本发明方法可获得的反应产物或如上文定义的本发明反应产物，和/或分别包含基于根据本发明生产方法可获得的3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质或包含基于如上文定义的3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的本发明脂质，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的混合物或如上文定义的本发明混合物，与现有技术相比包括多种优势和特殊特征：

如申请人意外地发现，分别根据本发明方法可获得的反应产物或如上文定义的本发明反应产物，和/或分别包含基于根据本发明生产方法可获得的3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质或包含基于如上文定义的3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的本发明脂质，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的混合物或如上文定义的本发明混合物，特别适合作为3-羟基丁酸或其盐的前体或代谢物，因为一方面，它在生理学上，特别是在胃肠道中转化为3-羟基丁酸或其盐，并且，另一方面，它同时包含良好的生理相容性或耐受性，特别是关于无毒和可接受的感官特性。

此外，分别根据本发明方法可获得的反应产物或如上文定义的本发明反应产物，和/或分别包含基于根据本发明生产方法可获得的3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质或包含基于如上文定义的3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的本发明脂质，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的混合物或如上文定义的本发明混合物是容易获得或可在合成基础上大规模获得的，甚至商业规模，并具有所需的药学或药理学质量。

此外，分别根据本发明方法可获得的反应产物或如上文定义的本发明反应产物，和/或分别包含基于根据本发明生产方法可获得的3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质或包含基于如上文定义的3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的本发明脂质，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的混合物或如上文定义的本发明混合物，如果需要，可以以对映体纯或对映体富集的形式提供。

分别根据本发明方法可获得的反应产物或如上文定义的本发明反应产物，和/或分别包含基于根据本发明生产方法可获得的3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质或包含基于如上文定义的3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的本发明脂质，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的混合物或如上文定义的本发明混合物，因此代表在人体或动物体的酮体疗法的背景下有效的药理学药物靶标。

下面，更详细地解释本发明的其余方面。

根据本发明的第三方面，本发明的另一个主题是药物组合物，特别是药物或药剂，其包含分别根据本发明生产方法可获得的反应产物或如上文定义的本发明反应产物，和/或分别包含基于根据本发明生产方法可获得的3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质或包含基于如上文定义的3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的本发明脂质，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的混合物或如上文定义的本发明混合物。

特别地，根据本发明的该方面，本发明涉及用于预防和/或治疗性治疗或用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体疾病的用途的药物组合物。这可能特别涉及与能量代谢、特别是酮体代谢紊乱相关的疾病，例如特别是颅脑外伤，中风，缺氧，心血管疾病例如心肌梗塞，再喂养综合征，厌食症，癫痫，神经退行性疾病例如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症，脂肪代谢疾病例如葡萄糖转运缺陷(GLUT1缺陷)、VL-FAOD和线粒体病例如线粒体硫解酶缺陷，亨廷顿病，癌症如T细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和成胶质细胞瘤，HIV，风湿性疾病例如类风湿性关节炎和关节炎尿毒症(arthritis urica)，胃肠道疾病例如慢性炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病，溶酶体储存性疾病例如神经鞘脂病，特别是尼曼-匹克病，糖尿病及化疗的影响或副作用。

同样，根据本发明的第四个方面，本发明的另一个主题是分别根据本发明生产方法可获得的反应产物或如上文定义的本发明反应产物，和/或分别包含基于根据本发明生产方法可获得的3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质或包含基于如上文定义的3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的本发明脂质，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的混合物或如上文定义的本发明混合物，用于预防和/或治疗性治疗或用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体的疾病的用途，特别是与能量代谢，特别是酮体代谢紊乱相关的疾病，例如特别是颅脑外伤，中风，缺氧，心血管疾病例如心肌梗塞，再喂养综合征，厌食症，癫痫，神经退行性疾病例如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症，脂肪代谢疾病例如葡萄糖转运缺陷(GLUT1缺陷)、VL-FAOD和线粒体病例如线粒体硫解酶缺陷，亨廷顿病，癌症如T细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤，HIV，风湿性疾病例如类风湿性关节炎和关节炎尿毒症，胃肠道疾病例如慢性炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病，溶酶体储存性疾病例如神经鞘脂病，特别是尼曼-匹克病，糖尿病及化疗的影响或副作用。

同样，根据本发明的第五个方面，本发明的另一个主题是分别根据本发明生产方法可获得的反应产物或如上文定义的本发明反应产物，和/或分别包含基于根据本发明生产方法可获得的3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质或包含基于如上文定义的3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的本发明脂质，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的混合物或如上文定义的本发明混合物，用于预防和/或治疗性治疗或用于生产用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体疾病的药物的用途，特别是与能量代谢，特别是酮体代谢紊乱相关的疾病，例如特别是颅脑外伤，中风，缺氧，心血管疾病例如心肌梗塞，再喂养综合征，厌食症，癫痫，神经退行性疾病例如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症，脂肪代谢疾病例如葡萄糖转运缺陷(GLUT1缺陷)、VL-FAOD和线粒体病例如线粒体硫解酶缺陷，亨廷顿病，癌症如T细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤，HIV，风湿性疾病例如类风湿性关节炎和关节炎尿毒症，胃肠道疾病例如慢性炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病，溶酶体储存性疾病例如神经鞘脂病，特别是尼曼-匹克病，糖尿病及化疗的影响或副作用。

同样，根据本发明的第六方面，本发明的另一个主题是分别根据本发明生产方法可获得的反应产物或如上文定义的本发明反应产物，和/或分别包含基于根据本发明生产方法可获得的3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质或包含基于如上文定义的3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的本发明脂质，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的混合物或如上文定义的本发明混合物，用于预防和/或治疗性治疗或用于生产用于预防和/或治疗性治疗的药物或用于分解代谢状态如饥饿、饮食或低碳水化合物营养的应用的用途。

同样，根据本发明的第七方面，本发明的另一个主题是食物和/或食品，其包含分别根据本发明生产方法可获得的反应产物或如上文定义的本发明反应产物，和/或分别包含基于根据本发明生产方法可获得的3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质或包含基于如上文定义的3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的本发明脂质，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的混合物或如上文定义的本发明混合物。

根据一个特定实施方式，食物和/或食品本质上可以是膳食补充剂、功能性食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量零食、食欲抑制剂或力量和/或耐力运动补充剂。

最后，根据本发明的第八方面，本发明的另一个主题是分别根据本发明生产方法可获得的反应产物或如上文定义的本发明反应产物，和/或分别包含基于根据本发明生产方法可获得的3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质或包含基于如上文定义的3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的本发明脂质，和/或分别根据本发明的生产方法可获得的混合物或如上文定义的本发明混合物在食物和/或食品中的用途。

根据本发明的这个方面，食物和/或食品特别可以是膳食补充剂、功能性食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量零食、食欲抑制剂或力量和/或耐力运动补充剂。

在不脱离本发明的范围的情况下，本领域技术人员在阅读说明书时可以容易地识别或实现本发明的进一步实施方式、修改和变化。

本发明通过以下实施例进行说明，这些实施例并不以任何方式限制本发明，而仅用于解释本发明的示例性和非限制性实施和配置。

实施例：

生产实施例

通过以下实施例说明本发明的生产方法。相关的通用反应方案在一般描述部分示出和解释。

实施例1：

具有基于长链脂肪酸(LCFA)、中链脂肪酸(MCFA)和3-羟基丁酸(BHB或3-BHB)的链的混合甘油三酯(即混合长链脂肪酸(LCFA)、中链脂肪酸(MCFA)和3-羟基丁酸(3-BHB)甘油三酯)的生产

在具有分凝器(dephlegmator)(分凝器(partial condenser))和蒸馏桥的2,000毫升多颈烧瓶中，加入500克中链甘油三酯(C₈/C₁₀脂肪酸包含甘油三酯，比例为60％/40％)和900克长链精炼、漂白和除臭鱼油(EPA/DHA含量为20至50％，比例为50:50)在50至70℃和真空(<100毫巴)下搅拌反应12至24小时，使用14克固定化酶(CALB)。然后过滤掉酶。反应产物是随机化的LCF/MCF甘油三酯。

在具有分凝器(dephlegmator)(分凝器(partial condenser))和蒸馏桥的2,000毫升多颈烧瓶中，将1,000克上述制备的随机化的LCF/MCF甘油三酯与500克(R)/(S)-3-羟基丁酸乙酯(3-BHB乙酯)和15g固定化酶(CALB，例如固定化酶，例如聚合物载体上的CALB脂肪酶，源自南极假丝酵母，例如来自Sigma-Aldrich或Merck的435或来自StremChemicals,Inc的435)在50至70℃和真空(<500毫巴)下进行酯交换24至36小时。然后过滤掉酶。

反应产物是LCF/MCF/3-BHB甘油三酯或结构化脂质。

该反应产物在胃或肠道培养基(模拟胃的FaSSGF培养基或模拟肠道的FaSSIF培养基)中的裂解实验(裂解试验)，在每种情况下都存在或不存在胰酶，证明裂解为游离形式的3-BHB。这些裂解实验证明，包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质(此处特别是获得的反应产物)是游离的3-羟基丁酸或其盐的有效前体或代谢物，特别是关于它们的预期效果，也以生理相容的形式存在。

实施例2：

具有基于长链脂肪酸(LCFA)和3-羟基丁酸(BHB或3-BHB)的链的混合甘油三酯(即混合长链脂肪酸(LCFA)和3-羟基丁酸(3-BHB)甘油三酯)的生产

在具有分凝器(dephlegmator)(分凝器(partial condenser))和蒸馏桥的1,000毫升多颈烧瓶中，将500克长链、精制、漂白和脱臭的鱼油(EPA/DHA含量为20至50％，比例50:50)，与200g(R)/(S)-3-羟基丁酸乙酯(3-BHB乙酯)和15g固定化酶(CALB)在50至70℃和真空(<500毫巴)下进行酯交换24到36小时。然后过滤掉酶。

反应产物是LCF/3-BHB甘油三酯或结构化脂质。

实施例3：

混合中链脂肪酸(MCFA)/3-羟基丁酸(3-BHB)甘油三酯的制备

在具有分凝器(dephlegmator)(分凝器(partial condenser))和蒸馏桥的1,000毫升多颈烧瓶中，500克中链甘油三酯(含有C₈/C₁₀脂肪酸的甘油三酯，比例为60％/40％)与120克(R)/(S)-3-羟基丁酸乙酯(3-BHB乙酯)和15g固定化酶(CALB)在50至70℃和真空(<500毫巴)下进行酯交换24至36小时。然后过滤掉酶。

反应产物是MCF/3-BHB甘油三酯或结构化脂质。

实施例4：

从偏甘油酯和3-乙酰氧基丁酸酐制备混合中链脂肪酸(MCFA)和3-乙酰氧基丁酸(Ac-BHB)甘油三酯

在具有分凝器(dephlegmator)(分凝器(partial condenser))和蒸馏桥的1,000毫升多颈烧瓶中，在95克乙酸中提供25克(R)/(S)-3-羟基丁酸(3-BHB)。在80℃和N₂气氛下，在1小时内将90g乙酸酐逐滴加入反应混合物中。将反应混合物在80℃下再搅拌4至5小时。将3克中链单/二甘油酯(C₈/C₁₀脂肪酸的比例为60％/40％；甘油酯分布：单酯30到70％，二酯10到30％，三酯1到5％)在80℃下添加到反应混合物中并搅拌4至5小时。在真空(<50毫巴)在100至120℃下蒸馏出所得的3-乙酰氧基丁酸或乙酸。

反应产物是MCF/3-乙酰氧基-BHB甘油三酯。

实施例5：

从偏甘油酯和3-乙酰氧基丁酸酐生产混合长链脂肪酸(LCFA)和3-乙酰氧基丁酸(Ac-BHB)甘油三酯

在具有分凝器(dephlegmator)(分凝器(partial condenser))和蒸馏桥的1,000毫升多颈烧瓶中，加入500克长链、精制、漂白和脱臭的鱼油(EPA/DHA含量为20至50％，比例50:50)用250g水和0.4g脂肪酶在40℃下在搅拌和N₂气氛下选择性裂解8到12小时。大部分脂肪酸<C₂₀被分离。然后分离各相并过滤有机相。有机相由游离脂肪酸(主要<C₂₀)和LCFA的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯(>C₂₀)组成。在真空和140至180℃的温度下，通过短程蒸馏从反应混合物中蒸馏出游离脂肪酸(<C₂₀)。获得了LCFA(>C₂₀)的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物。

在具有分凝器(dephlegmator)(分凝器(partial condenser))和蒸馏桥的1,000毫升多颈烧瓶中，在95克乙酸中提供25克(R)/(S)-3-羟基丁酸(3-BHB)。在80℃和N₂气氛下，在1小时内将90g乙酸酐逐滴添加到反应混合物中。将反应混合物在80℃下再搅拌4至5小时。在80℃下将2g的上述LCFA(>C₂₀)的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物添加到反应混合物中并搅拌4至5小时。在真空(<50毫巴)和100至120℃下蒸馏出所得的3-乙酰氧基丁酸或乙酸。

反应产物是LCF/乙酰基-BHB甘油三酯(3-乙酰氧基-BHB甘油三酯)。

实施例6：

从偏甘油酯和3-乙酰氧基丁酸酐制备混合长链脂肪酸(LCFA)、中链脂肪酸(MCFA)和3-乙酰氧基丁酸(Ac-BHB)甘油三酯

在具有分凝器(dephlegmator)(分凝器(partial condenser))和蒸馏桥的1,000毫升多颈烧瓶中，加入500克长链、精制、漂白和除臭的鱼油(EPA/DHA含量20至50％，比例50:50)用250g水和0.4g脂肪酶在40℃下在搅拌和N₂气氛下选择性裂解8到12小时。大部分脂肪酸<C₂₀被分离。然后分离各相并过滤有机相。有机相由游离脂肪酸(主要<C₂₀)和LCFA(>C₂₀)的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯组成。在真空和140至180℃的温度下，通过短程蒸馏从反应混合物中蒸馏出游离脂肪酸(<C₂₀)。获得了LCFA(>C₂₀)的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物。

在具有分凝器(dephlegmator)(分凝器(partial condenser))和蒸馏桥的1,000毫升多颈烧瓶中，在95克乙酸中提供25克(R)/(S)-3-羟基丁酸(3-BHB)。在80℃和N₂气氛下，在1小时内将90g乙酸酐逐滴加入反应混合物中。将反应混合物在80℃下再搅拌4至5小时。将30克以上制备的LCFA(>C₂₀)的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物和7.5克中链甘油单酯/甘油二酯(C₈/C₁₀脂肪酸，比例为60％/40％；甘油酯分布：单酯30至70％、二酯10至30％、三酯1至5％)在80℃下加入到反应混合物中并搅拌4至5小时。在真空(<50毫巴)和100至120℃下蒸馏出所得的3-乙酰氧基丁酸。剩余的反应产物现在用固定化酶(CALB)在40℃和N₂气氛下搅拌8到12小时进行随机化。

反应产物是LCF/MCF/乙酰-BHB甘油三酯(3-乙酰氧基-BHB甘油三酯)。

实施例7：

从偏甘油酯生产混合长链脂肪酸(LCFA)、中链脂肪酸(MCFA)和3-羟基丁酸(3-BHB)甘油三酯

在具有分凝器(dephlegmator)(分凝器(partial condenser))和蒸馏桥的250毫升多颈烧瓶中，将50克上述制备的LCFA(>C₂₀)的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物、25克中链甘油单酯，甘油二酯(C₈/C₁₀脂肪酸比例60％/40％；甘油酯分布：单酯30至70％，二酯10至30％，甘油三酯1至5％)和35克(R)/(S)-3-羟基丁酸乙酯(3-BHB乙酯)在50至70℃下在真空(<500毫巴)下通过0.85克固定化酶(CALB)进行酯交换。

反应产物是LCF/MCF/3-BHB甘油三酯。

实施例8：

3-乙酰氧基丁酸乙酯(3-Ac-BHB乙酯)的制备及后续反应

在具有分凝器(dephlegmator)(分凝器(partial condenser))和蒸馏桥的250毫升多颈烧瓶中，加入50克(R)/(S)-3-羟基丁酸乙酯(外消旋3-BHB乙酯)和55克乙酸酐。反应混合物在100℃下搅拌和回流10小时进行反应。然后在真空下蒸馏出乙酸和过量的乙酸酐。获得纯度为98％的3-乙酰氧基丁酸乙酯。表征是通过气相色谱(GC)和GC-MS分析(气相色谱与质谱联用)进行的。转化结果/时间曲线总结在下表中。

3-乙酰氧基丁酸乙酯(3-Ac-BHB乙酯)的进一步转化及应用试验描述如下：此外，可以显示，这样得到的3-乙酰氧基丁酸乙酯在酯交换反应中可以作为起始原料，使用酶作为催化剂(例如固定化酶，如聚合物载体上的CALB脂肪酶，源自南极假丝酵母，例如来自Sigma-Aldrich或Merck的

435或来自StremChemicals,Inc.的435)生成甘油酯(在50到70℃下反应，24小时1wt％酶)。甘油醋酸酯用作进一步的原料；由于它已经含有乙酰基，因此在3-BHB乙酯的已经乙酰化的OH基团上的任何酯交换过程中不会形成不需要的副产物。只有乙酸乙酯作为副产物形成，可以很容易地去除。形成3-乙酰氧基丁酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物。该产品是根据本发明的产品的类似物或模型物质。

这种混合物在胃或肠道培养基(模拟胃的FaSSGF培养基或模拟肠道的FaSSIF培养基)中的裂解实验(裂解试验)，在每种情况下都存在或不存在胰酶，证明裂解为游离形式的3-BHB(从甘油三酯经甘油二酯到甘油单酯再到游离3-BHB的裂解级联)。这些裂解实验证明，封闭的3-羟基丁酸或其盐的甘油酯是游离羟基丁酸或其盐的有效前体或代谢物，特别是关于它们的预期效果，也以生理相容的形式存在。

实施例9：

进一步的生产实施例：羧酸酐合成(离析物)

根据所述的羧酸酐生产方法，首先生产庚酸(C₇酸)、月桂酸(C₁₂酸)和油酸(C₁₈酸)的羧酸酐。

为制备庚酸(C₇酸)的羧酸酐，将860克庚酸放入具有有分凝器(dephlegmator)(分凝器(partial condenser))和蒸馏桥的2,000毫升多颈烧瓶中，并在90℃下搅拌加入445克乙酸酐。然后将反应混合物在130℃搅拌回流6小时。然后在真空下蒸馏出乙酸和过量的乙酸酐。得到庚酸酐。通过GC和GCMS进行表征。

月桂酸(C₁₂酸)和油酸(C₁₈酸)的羧酸酐以同样的方式生产。

随后-对应于上述3-乙酰氧基丁酸乙酯的生产-相关的羧酸酐与3-BHB乙酯反应，从而得到3-位被羧酸酐封端的3-BHB乙酯。这些可以用作所述合成中的离析物。

生理应用试验：体外消化试验

本发明化合物的消化实验(分裂或裂解实验)

通过裂解实验表明，根据本发明产生的反应产物或它们的混合物(来自前述实施例1至7的反应产物)可以在人胃肠道中裂解。如上所述获得和纯化的来自实施例1至7的反应产物进行如下所述的裂解实验。

对于近似身体条件下的裂解实验，研究了两种培养基：

FaSSGF，模拟胃

FaSSIF，模拟肠道

两种培养基均来自英国Ltd.。此外，在一些实验中添加了猪胰腺(40,000,Fa.Allergan)。

在使用和不使用(均为35℃，24小时)的FaSSGF或FaSSIF培养基中的裂解实验结果表明，样品在使用和不使用的FaSSGF条件下水解；这主要是由于低pH值(pH＝1.6)。在FaSSIF条件下，使用的转化率较低。

所有实验都表明生成了所需的游离酸3-BHB。根据本发明的化合物的水解的转化率/时间进程，包括酸值随时间的增加，证明了期望的离析物分解成游离酸(3-BHB)。这通过适当的分析得到证实。

先前描述的裂解实验证明，包含基于3-羟基丁酸和/或3-烷氧基丁酸的甘油酯的结构单元的脂质是游离羟基丁酸或其盐的有效前体或代谢物，特别是关于它们的预期效果，也以生理相容的形式存在。

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生产包含基于羟基羧酸的甘油酯的结构单元的脂质的方法

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