一种2-羟基苄胺-丁二酸的盐及其制备方法
阅读说明：本技术 一种2-羟基苄胺-丁二酸的盐及其制备方法 (Salt of 2-hydroxybenzylamine-succinic acid and preparation method thereof ) 是由 陈巍 李九龙 纪旭 李唱 侯宝红 周丽娜 谢闯 龚俊波 鲍颖 张美景 于 2021-01-22 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种2-羟基苄胺-丁二酸的盐及制备方法,2-羟基苄胺-丁二酸的盐中2-羟基苄胺和丁二酸的摩尔比为1:1；结构式如下；将2-羟基苄胺和丁二酸混合后,加入溶剂,采用液体辅助研磨或浆液混悬或溶剂挥发析晶的方法,经干燥后获得2-羟基苄胺和丁二酸的盐。2-羟基苄胺-丁二酸的盐的差示扫描量热分析谱图在143℃～153℃有特征熔融峰。其晶胞参数为轴角α＝90°,β＝90°,γ＝90°。2-羟基苄胺-丁二酸盐的形成显著提高了2-羟基苄胺的水溶性。制备方法简单易行、结晶过程易于控制具有良好的工业化前景。(The invention relates to a salt of 2-hydroxybenzylamine-succinic acid and a preparation method thereof, wherein the molar ratio of 2-hydroxybenzylamine to succinic acid in the salt of 2-hydroxybenzylamine-succinic acid is 1: 1; the structural formula is as follows; mixing 2-hydroxybenzylamine and succinic acid, adding a solvent, adopting a liquid auxiliary grinding or slurry suspension or solvent volatilization crystallization method, and drying to obtain the salt of 2-hydroxybenzylamine and succinic acid. The differential scanning calorimetry analysis spectrogram of the salt of the 2-hydroxybenzylamine-succinic acid has a characteristic melting peak at the temperature of 143-153 ℃. Having a cell parameter of The axial angle α is 90 °, β is 90 °, and γ is 90 °. The formation of 2-hydroxybenzylamine-succinate significantly improves the water solubility of 2-hydroxybenzylamine. The preparation method is simple and easy to implement, and the crystallization process is easy to control, so that the method has a good industrial prospect.)
技术领域
本发明属于化合物成盐的领域，具体涉及一种2-羟基苄胺-丁二酸的盐及其制备方法。
背景技术
难溶性药物的理化性质改善是药物研发过程中的重要步骤。作为晶体工程领域的重要分支，药物成盐可以在不改变药物活性组分化学性质的基础上，有效地提高药物的溶解度，溶出速率，稳定性以及生物利用度等。
许多活性药物组分由于水溶性低导致药物生物利用度低是新制剂开发的主要制约因素，通过成盐的方法可以很好的解决这一问题，目前市场上超过一半的药物是以成盐的形式进行销售，关于药物成盐的研究也逐年增加。例如CN110804017A公开了两种磺酰脲化合物与二甲双胍成盐的制备方法，这两种盐相较于磺酰脲化合物的溶解性有很大提高：格列喹酮单品在纯水中的溶解度为0.018mg/ml，格列喹酮-二甲双胍盐在纯水中的溶解度为10.611mg/ml；格列本脲单品在纯水中的溶解度小于0.001mg/ml，格列本脲-二甲双胍盐在纯水中的溶解度为16.783mg/ml。但是药物盐的研究仍然面临着困难与挑战，例如要求目标药物必须具有可离解基团，成盐剂(酸或碱)必须对人体安全，成盐剂需要大量实验筛选等。
2-羟基苄胺(C7H9NO，分子量123.15，CAS号932-30-9，结构如表1)(2-Hydroxybenzylamine，2-HOBA)，又称水杨胺，是一种有效的γ-醛酮(γ-KA)的清除剂。γ-酮醛是在前列腺素形成和花生四烯酸氧化过程中产生的高反应性脂质醛，脂质醛会快速与蛋白质和脂质形成加合物，这种加合物会使部分蛋白质功能丧失以及产生细胞氧化应激，引起高血压，动脉硬化，老年痴呆等症状。由于2-羟基苄胺(2-HOBA)清除γ-酮醛的速率快于γ-酮醛形成这些加合物的速率，可以保护细胞和组织免受其破坏，因此2-HOBA对上述常见病具有防治效果并成为当前新兴的营养性药物。但是2-HOBA作为BCSⅡ类药物，水溶性差，因此对其进行盐的合成设计来改善水溶性。
目前，2-HOBA已报道的只有2-HOBA—醋酸盐，相关研究多集中在2-HOBA的药物毒理学方面，鲜有针对该化合物成盐进行的研究报道。2018年，Fuller等人在《In vitrosafety pharmacology evaluation of 2-hydroxybenzylamine acetate》(Food ChemToxicol 2018,121,541-548.)文章中报导了2-HOBA—醋酸盐体外安全性药理学评价，证明其不具有细胞毒性和诱变作用，表明2-HOBA是一种营养补充剂。2019年，Pitchford等人在《First-in-human study assessing safety,tolerability,and pharmacokinetics of2-hydroxybenzylamine acetate,a selective dicarbonyl electrophile scavenger,inhealthy volunteers》(BMC Pharmacol.Toxicol.2019,20,6.)文章中首次证明2-HOBA—醋酸盐在健康人体志愿者中安全且耐受良好，使其成为持续发展的营养补充剂的良好候选药物。因此，2-HOBA药物在医药方面的应用还有很大的发展潜力，但是没有任何改善其水溶性方面的报道。
发明内容
2-羟基苄胺(2-HOBA)分子中含有氨基合成子单元，氨基具有一定的碱性，经过质子转移后形成-NH3+离子，季铵阳离子可与羧酸的羰基之间形成电荷辅助强氢键相互作用，因此2-HOBA有望与羧酸类化合物形成盐。经过筛选，制备出了2-HOBA和丁二酸的盐(结构如表1)，显著提高了2-HOBA的水溶性，为2-HOBA的进一步发展和应用奠定了基础。
本发明的目的在于克服现有技术中2-HOBA的水溶性差的问题。
本发明的技术方案如下：
以丁二酸为(C4H6O4，分子量118.09，CAS号110-15-6，结构如表1)配体与2-HOBA形成盐，所得盐较2-HOBA具有较高的水溶性。此外该盐还具有制备方法简单，生产成本低等优点，适合应用于药物制剂生产及应用过程中。
表1化合物结构式
为实现上述目的，本发明具体通过以下技术方案实现：
所述2-羟基苄胺-丁二酸的盐中2-羟基苄胺和丁二酸的摩尔比为1:1；结构式为：
所述的2-羟基苄胺-丁二酸的盐的X-射线粉末衍射图谱在2θ角度为6.4°±0.2°、9.1°±0.2°、11.7°±0.2°、12.3°±0.2°、14.9°±0.2°、18.4°±0.2°、19.3°±0.2°、19.9°±0.2°、21.9°±0.2°、23.1°±0.2°、23.7°±0.2°、24.5°±0.2、25.5°±0.2、26.6°±0.2°、27.8°±0.2°、28.5°±0.2°、29.4°±0.2°、30.2°±0.2°处具有特征峰。其粉末X-射线衍射图谱如附图1所示。
所述的2-羟基苄胺-丁二酸的盐的差示扫描量热分析谱图在143℃～153℃有特征熔融峰，如附图2所示，该熔点范围与药物的结晶度有关。
所述的2-羟基苄胺-丁二酸的盐的红外谱图在3292±1、1682±1、1593±1、1457±1、1342±1、1251±1、1200±1、1126±1、1068±1、967±1、763±1、651±1、620±1、456±1处具有特征峰，如附图3所示。
所述的2-羟基苄胺-丁二酸的盐为正交晶系，空间群为Pbcn，其晶胞参数为 轴角α＝90°，β＝90°，γ＝90°。结构式如附图4所示。
根据本发明的另一方面，提供了制备2-HOBA和丁二酸的盐的方法为，将2-HOBA和丁二酸混合后，加入溶剂，采用液体辅助研磨或浆液混悬或溶剂挥发析晶的方法，经干燥后获得2-HOBA和丁二酸的盐。
所述的制备2-羟基苄胺-丁二酸的盐的方法，其中，液体辅助研磨的方法是，将2-HOBA和丁二酸的混合物，滴加溶剂后在振动球磨仪进行研磨。2-HOBA和丁二酸的摩尔比为1:1，溶剂选自甲醇、乙醇或乙腈中的一种，对应的2-HOBA和丁二酸混合物的总质量与溶剂的用量比为4.8-12.1g/mL，研磨条件为：频率6-10次/秒，时长20-60分钟。
所述的制备2-羟基苄胺-丁二酸的盐的方法，其中，浆液混悬的方法是，将2-HOBA和丁二酸混合，在溶剂中混悬，过滤。2-HOBA和丁二酸的摩尔比为1:1，溶剂选自甲醇、乙醇或乙腈中的一种，对应的2-HOBA和丁二酸混合物的总质量与溶剂的用量比为0.09-0.20g/mL，混悬时间为12-24小时。
所述的制备2-羟基苄胺-丁二酸的盐的方法，其中溶剂挥发的方法是，将2-HOBA和丁二酸的混合物完全溶解在溶剂中，挥发至有晶体析出。2-HOBA和丁二酸的摩尔比为1:1，溶剂为乙腈(甲醇、乙醇在此方法中不适用)，加入的溶剂的体积应使2-HOBA和丁二酸的混合物完全溶解，溶剂挥发时间以有晶体析出为准。
所述的制备22-羟基苄胺-丁二酸的盐的方法，干燥条件为：鼓风干燥，温度为40-60℃，时间为8-12小时。
本发明所述的制备2-羟基苄胺-丁二酸的盐的方法，收率在50％以上，最高达到99.0％以上。以所得盐的摩尔数对使用2-HOBA原料摩尔数计。
采用高效液相色谱法检测2-HOBA及所得2-羟基苄胺-丁二酸的盐在纯水中溶解度。将过量2-HOBA或2-羟基苄胺-丁二酸的盐产品加入到10mL水中，在25℃温度下搅拌12h后静置12h，取上清液经聚四氟乙烯滤膜过滤且稀释后，经高效液相色谱检测浓度，测得2-HOBA原料溶解度为10.7199g/L，本发明所得2-羟基苄胺-丁二酸的盐中2-HOBA的溶解度(以2-HOBA组分计)为97.8731g/L。由此可见，所得22-羟基苄胺-丁二酸的盐的水溶解度显著提高。
采用粉体性状测试仪对本发明中所得2-羟基苄胺-丁二酸的盐与2-HOBA原料的流动性和堆密度进行了对比测试，原料堆密度为：0.436-0.440g/mL，休止角为38.6-38.8°。2-HOBA和丁二酸的盐堆密度为：0.450-0.454g/mL，休止角为39.9-40.1°。2-羟基苄胺-丁二酸的盐堆密度有一定程度的增大，同时流动性也有一定的提高。
综上所述，本发明所公开的2-羟基苄胺-丁二酸的盐，相比2-HOBA有更高的水溶性，同时堆密度也略有增大，流动性有增强，有利于后续的储存和运输。本发明的有益效果在于工艺简单，可操作性强，设备要求低，生产周期短，适合工业化生产，可根据需要制备2-HOBA和丁二酸的盐用于工业生产。
附图说明
图1为实施例1中制备得到的2-羟基苄胺-丁二酸的盐及在所有实施例中使用的两种原料的PXRD图谱，纵坐标为衍射强度，单位计数(counts)；横坐标为衍射角2θ，单位度(°)；
图2为实施例1中制备得到的2-羟基苄胺-丁二酸的盐及在所有实施例中使用的两种原料的DSC图谱，纵坐标为单位质量的物质放出的热流量，单位为(W/g)，向上为放热；横坐标为温度，单位摄氏度(℃)；
图3为实施例1中制备得到的2-羟基苄胺-丁二酸的盐及在所有实施例中使用的两种原料的红外图谱，纵坐标为透光度，单位为(％)；横坐标为波数，单位摄氏度(cm-1)；
图4为实施例1中22-羟基苄胺-丁二酸的盐的结构图，分子式为C11H15NO5。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面结合实施方式和附图对本发明作进一步详述，该实施方式仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
检测仪器及方法：
单晶X射线衍射测量是使用日本理学株式会社X-射线面探测衍射仪Rapid-RigakuП，MoKα靶射线波长7.103×10-10m进行扫描。应用SAINT程序来完成强度数据的集成和缩放。使用SHELXS-XT通过直接方法解析结构。使用SHELXL-XL通过全矩阵最小二乘法进行精修，氢原子精修过程采用各项同性计算处理获得。
粉末X射线衍射采用日本理学(Rigaku)D/max-2500型X-射线衍射仪，射线源为 扫描范围为2-40°(2θ)，扫描步长为0.02°，速率为8°/min。电源设置为40kV，100mA。
DSC在Mettler DSC 1系统(STARe，Mettler，瑞士)中进行。将重量为3-5mg的样品在标准铝盘中以10℃/min的升温速率在50mL/min的氮气流下加热。
红外光谱在ALPHA II红外仪器(德国Bruker)上收集。每个样品都在4000-400cm-1的光谱范围内以4cm-1的分辨率进行扫描。至少收集16次扫描并取平均值。
液相色谱采用的是安捷伦Extend C18色谱柱(250×4.6mm，5μm)，在25℃条件下以275nm的紫外检测波长检测。流动相为乙腈、水和乙酸(v:v:v＝70:30:1)，流速为1.0mL/min。观察到的2-HOBA的保留时间为2.044min。
实施例1：
使用液体辅助研磨的方法。在振动球磨仪的样品管中加入2-HOBA 0.123g，加入丁二酸0.118g，使用移液枪加入50μL乙醇，以6次/秒的频率进行研磨，60分钟后取出，置于鼓风干燥箱中干燥，温度为40℃，时间为12小时，得到2-羟基苄胺-丁二酸的盐，收率99％。该产物的PXRD图如图1所示，特征峰值(2θ，±0.2°)为：6.4°±0.2°、9.1°±0.2°、11.7°±0.2°、12.3°±0.2°、14.9°±0.2°、18.4°±0.2°、19.3°±0.2°、19.9°±0.2°、21.9°±0.2°、23.1°±0.2°、23.7°±0.2°、24.5°±0.2、25.5°±0.2、26.6°±0.2°、27.8°±0.2°、28.5°±0.2°、29.4°±0.2°、30.2°±0.2°，与单晶结构拟合结果一致；其DSC图谱如图2所示，特征值为：熔融始点145.4℃，峰值148.2℃；其红外图谱如图3所示，在3292±1、1682±1、1593±1、1457±1、1342±1、1251±1、1200±1、1126±1、1068±1、967±1、763±1、651±1、620±1、456±1cm-1处具有特征峰。25℃水中溶解度为97.8731g/L(以2-HOBA组分计)。堆密度为0.450g/mL，休止角为39.9°。
实施例2：
使用液体辅助研磨的方法。在振动球磨仪的样品管中加入2-HOBA 0.123g，加入丁二酸0.118g，使用移液枪加入20μL甲醇，以8次/秒的频率进行研磨，50分钟后取出，置于鼓风干燥箱中干燥，温度为40℃，时间为12小时，得到2-羟基苄胺-丁二酸的盐，收率99％。该产物的PXRD图谱、DSC图谱、红外图谱与实施例1类似。溶解度为97.8731g/L(以2-HOBA组分计)。堆密度为0.452g/mL，休止角为40.0°。
实施例3：
使用液体辅助研磨的方法。在振动球磨仪的样品管中加入2-HOBA 0.123g，加入丁二酸0.118g，使用移液枪加入50μL乙腈，以10次/秒的频率进行研磨，20分钟后取出，置于鼓风干燥箱中干燥，温度为40℃，时间为12小时，得到2-羟基苄胺-丁二酸的盐，收率99％。该产物的PXRD图谱、DSC图谱、红外图谱与实施例1类似。溶解度为97.8731g/L(以2-HOBA组分计)。堆密度为为0.454g/mL，休止角为40.1°。
实施例4：
使用浆液混悬的方法。称取2-HOBA 0.984g，加入丁二酸0.944g，加入乙醇10ml，在室温下搅拌12小时，过滤，置于鼓风干燥箱中干燥，温度为40℃，时间为12小时，得到2-羟基苄胺-丁二酸的盐，收率99％。该产物的PXRD图谱、DSC图谱、红外图谱与实施例1类似。溶解度为97.8731g/L(以2-HOBA组分计)。堆密度为0.451g/mL，休止角为39.9°。
实施例5：
使用浆液混悬的方法。称取2-HOBA 0.984g，加入丁二酸0.944g，加入甲醇10ml，在室温下搅拌12小时，过滤，置于鼓风干燥箱中干燥，温度为40℃，时间为12小时，得到2-羟基苄胺-丁二酸的盐，收率99％。该产物的PXRD图谱、DSC图谱、红外图谱与实施例1类似。溶解度为97.8731g/L(以2-HOBA组分计)。堆密度为0.453g/mL，休止角为40.0°。
实施例6：
使用浆液混悬的方法。称取2-HOBA 0.984g，加入丁二酸0.944g，加入乙腈20ml，在室温下搅拌24小时，过滤，置于鼓风干燥箱中干燥，温度为40℃，时间为12小时，得到2-羟基苄胺-丁二酸的盐，收率99％。该产物的PXRD图谱、DSC图谱、红外图谱与实施例1类似。溶解度为97.8731g/L(以2-HOBA组分计)。堆密度为0.451g/mL，休止角为40.1°。
实施例7：
使用溶剂挥发的方法。称取2-HOBA 49.2mg，加入丁二酸47.2mg，加入乙腈4mL，溶清后室温挥发至有晶体析出，过滤，置于鼓风干燥箱中干燥，温度为60℃，时间为8小时，得到2-羟基苄胺-丁二酸的盐，收率50.3％。该产物的PXRD图谱、DSC图谱、红外图谱与实施例1类似。溶解度为97.8731g/L(以2-HOBA组分计)。堆密度为0.453g/mL，休止角为40.1°。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：MGDA生物可降解螯合剂的制备方法