一种卡巴拉汀中间体的纯化方法

文档序号:61559 发布日期:2021-10-01 浏览:49次 >En<

阅读说明:本技术 一种卡巴拉汀中间体的纯化方法 (Purification method of rivastigmine intermediate ) 是由 李小新 余晓磊 杨日芳 李文明 马淑贤 张宇 于 2020-03-30 设计创作,主要内容包括:本发明公开了一种卡巴拉汀中间体的纯化方法,本发明以3-羟基苯乙酮为原料,通过与二甲胺反应生成中间体3-[1-(二甲氨基)乙基]苯酚,采用特定的拆分体系对该中间体进行拆分纯化,得到S-3-[1-(二甲氨基)乙基]苯酚,然后进一步制备获得卡巴拉汀。采用本申请方法制备的中间体制备的卡巴拉汀与其他卡巴拉汀的制备方法相比,成本低,收率高,效果好,对环境污染少,减少了无机盐的残留,有利于大规模工业化生产。(The invention discloses a purification method of a rivastigmine intermediate, which comprises the steps of taking 3-hydroxyacetophenone as a raw material, reacting with dimethylamine to generate an intermediate 3- [1- (dimethylamino) ethyl ] phenol, adopting a specific resolution system to perform resolution and purification on the intermediate to obtain S-3- [1- (dimethylamino) ethyl ] phenol, and then further preparing to obtain the rivastigmine. Compared with other rivastigmine preparation methods, the rivastigmine prepared by the intermediate prepared by the method has the advantages of low cost, high yield, good effect, less environmental pollution, reduction of inorganic salt residue and contribution to large-scale industrial production.)

一种卡巴拉汀中间体的纯化方法

技术领域

本发明属于药物化学领域,具体涉及一种卡巴拉汀中间体纯化的方法。

背景技术

早老性痴呆病即阿尔茨海默氏症(Alzheimer' s Disease ,AD),,是一类神经退行性疾病,其症状表现主要是病人记忆和认知能力不同程度的丧失,行为活动发生障碍。基于AD 发病机制的“胆碱能损伤假说”,目前临床应用基础与临床研究中的抗AD 药物主要是为了提高脑神经中的乙酰胆碱水平,恢复乙酰胆碱神经传导,改善病人记忆,认知和行为能力,延缓病情的发展。其中研究最多并广泛用于临床的是乙酰胆碱酯酶抑制剂。

图1. (S)-卡巴拉汀

酒石酸卡巴拉汀(商品名:艾斯能)是由瑞士Novartis 公司研制的一种选择性作用于大脑的氨基甲酸酯类乙酰胆碱酯酶抑制剂,用于治疗轻中度AD。药理研究表明,酒石酸卡巴拉汀的S -构型略优于外消旋体,而其对映体则是无活性的。单一手性物质的获得方法有三种:手性源合成法、不对称合成法及外消旋体拆分法。手性源及不对称合成法,成本高、工艺复杂,纯品产率低,不利于规模化生产。基于对成本的考虑,从工业化可行性出发,目前主要采用两种方法进行S-卡巴拉汀的合成,第一种是先合成消旋体卡巴拉汀再进行化学拆分,之后与手性酸形成非对映体盐,通过分级结晶进行分离,获得S -异构体(图1),但是该方法会造成严重的物料浪费,收率低,成本高,不利于工业化生产;第二种是针对卡巴拉汀中间体进行拆分,然后再进行S-卡巴拉汀的合成。

文献CN104151176A报道了以3-羟基苯乙酮为原料,反应生成亚胺,再经还原得到3-(1-(甲氨基)乙基)苯酚,之后使用四氢呋喃和甲苯重结晶进行拆分得到S-3-(1-(甲氨基)乙基)苯酚,甲基化后制备(S)-卡巴拉汀,本领域人员公知,亚胺中间体在合成过程中稳定性差、很难获得,还原胺化效果差,同时甲基化时易形成过度甲基化副产物季铵盐。

文献专利CN101580482A采用从中间体3-[1-(二甲氨基)乙基]苯酚用乙醇和乙酸乙酯混合溶液反复重结晶,进行拆分得到S-3-[1-(二甲氨基)乙基]苯酚,再进一步制备得到(S)-卡巴拉汀,该方法收率低仅有27%,并且有关物质含量高,导致产品的纯度较低。

针对上述中间体合成中产率低,杂质高等问题,本申请提出了一种高收率、少杂质、纯度高的利于工业化生产的卡巴拉汀中间体制备方法。

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