一种连续流合成氯硝西泮的制备方法
阅读说明：本技术 一种连续流合成氯硝西泮的制备方法 (Preparation method for continuous flow synthesis of clonazepam ) 是由 刘鸽 王海波 刘学森 于 2021-03-25 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药制备技术领域,具体涉及一种连续流合成氯硝西泮的制备方法。该方法包括以下的步骤：(1)将起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器,接着流入碘化钾固定床,反应得到中间体碘化物；(2)碘化物流入反应器,同时向反应器中通入氨气,连续收集反应液,有机相减压浓缩,得到粗品氯硝西泮。本发明的有益效果在于：(1)本发明的方法制备的氯硝西泮,与背景技术中所提到的传统方法相比,大大的减少了杂质二聚体的产生,显著提高了产品的纯度；(2)本发明的方法,其反应耗时短,节省时间；(3)产品的收率高,产品收率最高能达到88%以上,纯度最高能达到99.8%左右。(The invention belongs to the technical field of medicine preparation, and particularly relates to a preparation method for continuous flow synthesis of clonazepam. The method comprises the following steps: (1) pumping acetone solution of chloride as a starting material into a heat exchanger, and then flowing into a potassium iodide fixed bed to react to obtain an intermediate iodide; (2) and (3) enabling the iodide to flow into the reactor, introducing ammonia gas into the reactor, continuously collecting the reaction liquid, and concentrating the organic phase under reduced pressure to obtain the crude clonazepam. The invention has the beneficial effects that: (1) compared with the traditional method mentioned in the background art, the clonazepam prepared by the method greatly reduces the generation of impurity dimers, and obviously improves the purity of the product; (2) the method has the advantages of short reaction time and time saving; (3) the product has high yield which can reach more than 88 percent at most, and the purity which can reach about 99.8 percent at most.)
技术领域
本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种连续流合成氯硝西泮的制备方法。
背景技术
氯硝西泮为苯并二氮杂䓬类抗癫痫抗惊厥药，作用于中枢神经系统的苯二氮䓬受体(BZR)，主要用于控制各种类型癫痫，尤其适用于失神发作、婴儿痉挛症、肌阵挛性、运动不能性发作及Lennox-Gastaut综合症。氯硝西泮最早在1975年经美国FDA批准上市，全球上市剂型主要有片剂、注射剂等。
目前对氯硝西泮原料药的合成报道较少，1997年Organic Process Research &Development刊登的文章（Development of a Commercially Viable Clonazepam ProcessOrganic Process Research & Development 1997, 1, 268-272 ）中报道了氯硝西泮合成制备方法，该制备方法属于传统的间歇反应，需要多步分离，不利于提高产能，并且在合成中间体过程中不可避免会产生含量较高的二聚体杂质。
二聚体杂质的结构式如下：
传统的氯硝西泮合成路线如下：
为了减少在氯硝西泮制备过程中所产生的二聚体杂质，加快反应速率，提高质量和产量，减少占地面积节省运营成本。需要发明一种工艺简单、操作安全、成本低、收率高、杂质含量低、易于实现工业化生产的氯硝西泮制备方法。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种杂质少、收率和纯度高并且反应耗时短的连续流合成氯硝西泮的制备方法。
本发明所提供的一种连续流合成氯硝西泮的制备方法，包括以下的步骤：
（1）将起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，接着流入碘化钾固定床，反应得到中间体碘化物；
（2）碘化物流入反应器，同时向反应器中通入氨气，连续收集反应液，有机相减压浓缩，得到粗品氯硝西泮。
还包括（3），采用有机溶剂进一步重结晶得到氯硝西泮。
优选的，（1）中，将起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，停留时间为0.2～2s；
优选的停留时间为0.5～0.8s；
优选的，（1）中，起始物料氯代物的浓度为2mol/L。
优选的，（2）中，碘化物流入反应器时，流速为5～70ml/min。
优选的，（2）中，碘化物流入反应器时，流速为10～60ml/min。
优选的，（2）中，碘化物流入反应器时，保持10～30s的停留时间。
优选的，（2）中，向反应器中通入氨气时，控制反应器内部压力为0.05～2Mpa；
优选的，（2）中，向反应器中通入氨气时，控制反应器内部压力为0.1～1Mpa。
优选的，（3）中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
上述的一种连续流合成氯硝西泮的制备方法，包括以下的步骤：
（1）将2mol/L的起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，停留0.2～2s，接着流入碘化钾固定床，反应得到中间体碘化物；
（2）碘化物再流入反应器，流速为5～70ml/min，保持10～30s的停留时间，同时向反应器中通入氨气，控制反应器内部压力为0.05～2Mpa，连续收集反应液，有机相减压浓缩，得到粗品氯硝西泮。
优选的，上述的一种连续流合成氯硝西泮的制备方法，包括以下的步骤：
（1）将2mol/L的起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，停留0.2～2s，接着流入碘化钾固定床，反应得到中间体碘化物；
（2）碘化物再流入反应器，流速为5～70ml/min，保持10～30s的停留时间，同时向反应器中通入氨气，控制反应器内部压力为0.05～2Mpa，连续收集反应液，有机相减压浓缩，得到粗品氯硝西泮；
（3）采用有机溶剂进一步重结晶得到氯硝西泮；有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
本发明的有益效果在于：
（1）本发明的方法制备的氯硝西泮，与背景技术中所提到的传统方法相比，大大的减少了杂质二聚体的产生，显著提高了产品的纯度，经检测，其中杂质二聚体的含量为0.2%左右，经后续精制可进一步降低至0.1%以下；
（2）产品的收率高，产品收率最高能达到88%以上，纯度最高能达到99.8%左右；
（3）本发明以连续流反应来制备氯硝西泮，具有安全高效的传质传热等优点，其研发结果和商业量产具有质量一致性，并且无放大效应。
附图说明
图1为本发明的产品氯硝西泮制备过程的流程图；
图中，A为热交换器；B为分流器；C为反应器；D为背压阀；E为一定粒度的碘化钾固定床。
具体实施方式
为了能使本领域技术人员更好的理解本发明，现结合具体实施方式对本发明进行更进一步的阐述。
本发明中，氯硝西泮制备过程中的流程图如附图1所示；
起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器A，停留一段时间，接着流入碘化钾固定床E，再经过分流器分流，通过分流器的阀门调节分离中间体或直接进行下一步反应，反应得到中间体碘化物，碘化物进一步流入反应器C中（反应器C为管式反应器，包括混合器、水平管式反应器、立管式反应器、盘管式反应器、U型管式反应器、多管并联管式反应器中的任一种），保持一定的流速和停留时间。同时向反应器C中通入氨气，保证内部压力在一定范围内，连续收集反应液后有机相减压浓缩，回收丙酮，得到粗品。其中，反应器C与产品接收容器之间的管路上连接有一个背压阀，可以自动实时调节系统压力，对流动化学过程工艺条件进行追溯，进而达到反应可重现性。
实施例1
氯硝西泮制备方法，包括以下的步骤：
（1）将2mol/L的起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，停留0.5s，接着流入碘化钾固定床，反应得到中间体碘化物；
（2）碘化物再流入管式反应器，流速为30ml/min，保持20s的停留时间，同时向反应器中通入氨气，控制反应器内部压力为0.5Mpa，连续收集反应液，有机相减压浓缩，回收丙酮，得到粗品氯硝西泮；
（3）采用甲醇进一步重结晶得到氯硝西泮。
经检测，所得产品的收率为78%、HPLC检测显示产品的纯度为99.8%，杂质二聚体的含量约为0.074%。
实施例2
氯硝西泮制备方法，包括以下的步骤：
（1）将2mol/L的起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，停留0.5s，接着流入碘化钾固定床，反应得到中间体碘化物；
（2）碘化物再流入管式反应器，流速为30ml/min，保持20s的停留时间，同时向反应器中通入氨气，控制反应器内部压力为0.1Mpa，连续收集反应液，有机相减压浓缩，回收丙酮，得到粗品氯硝西泮；
（3）采用乙醇进一步重结晶得到氯硝西泮。
经检测，所得产品的收率为85%、HPLC检测显示产品的纯度为92%，杂质二聚体的含量约为0.092%。
实施例3
氯硝西泮制备方法，包括以下的步骤：
（1）将2mol/L的起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，停留0.5s，接着流入碘化钾固定床，反应得到中间体碘化物；
（2）碘化物再流入管式反应器，流速为40ml/min，保持20s的停留时间，同时向反应器中通入氨气，控制反应器内部压力为1Mpa，连续收集反应液，有机相减压浓缩，回收丙酮，得到粗品氯硝西泮；
（3）采用乙醇进一步重结晶得到氯硝西泮。
经检测，所得产品的收率为79%、HPLC检测显示产品的纯度为99%，杂质二聚体的含量约为0.085%。
实施例4
氯硝西泮制备方法，包括以下的步骤：
（1）将2mol/L的起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，停留2s，接着流入碘化钾固定床，反应得到中间体碘化物；
（2）碘化物再流入管式反应器，流速为10ml/min，保持20s的停留时间，同时向反应器中通入氨气，控制反应器内部压力为0.5Mpa，连续收集反应液，有机相减压浓缩，回收丙酮，得到粗品氯硝西泮；
（3）采用甲醇进一步重结晶得到氯硝西泮。
经检测，所得产品的收率为75%、HPLC检测显示产品的纯度为99.5%，杂质二聚体的含量约为0.078%。
实施例5
氯硝西泮制备方法，包括以下的步骤：
（1）将2mol/L的起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，停留0.5s，接着流入碘化钾固定床，反应得到中间体碘化物；
（2）碘化物再流入管式反应器，流速为30ml/min，保持20s的停留时间，同时向管式反应器中通入氨气，控制反应器内部压力为0.8Mpa，连续收集反应液，有机相减压浓缩，回收丙酮，得到粗品氯硝西泮；
（3）采用异丙醇进一步重结晶得到氯硝西泮。
经检测，所得产品的收率为88%、HPLC检测显示产品的纯度为98%，杂质二聚体的含量约为0.084%。
实施例6
氯硝西泮制备方法，包括以下的步骤：
（1）将2mol/L的起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，停留0.5s，接着流入碘化钾固定床，反应得到中间体碘化物；
（2）碘化物再流入管式反应器，流速为30ml/min，保持20s的停留时间，同时向管式反应器中通入氨气，控制反应器内部压力为0.5Mpa，连续收集反应液，有机相减压浓缩，回收丙酮，得到粗品氯硝西泮；
（3）采用异丙醇进一步重结晶得到氯硝西泮。
经检测，所得产品的收率为85%、HPLC检测显示产品的纯度为97%，杂质二聚体的含量约为0.089%。
实施例7
氯硝西泮制备方法，包括以下的步骤：
（1）将2mol/L的起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，停留0.5s，接着流入碘化钾固定床，反应得到中间体碘化物；
（2）碘化物再流入管式反应器，流速为60ml/min，保持20s的停留时间，同时向管式反应器中通入氨气，控制反应器内部压力为0.5Mpa，连续收集反应液，有机相减压浓缩，回收丙酮，得到粗品氯硝西泮；
（3）采用甲醇进一步重结晶得到氯硝西泮。
经检测，所得产品的收率为80%、HPLC检测显示产品的纯度为95%，杂质二聚体的含量约为0.092%。
实施例8
氯硝西泮制备方法，包括以下的步骤：
（1）将2mol/L的起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，停留0.5s，接着流入碘化钾固定床，反应得到中间体碘化物；
（2）碘化物再流入管式反应器，流速为60ml/min，保持20s的停留时间，同时向反应器中通入氨气，控制反应器内部压力为1Mpa，连续收集反应液，有机相减压浓缩，回收丙酮，得到粗品氯硝西泮；
（3）采用甲醇进一步重结晶得到氯硝西泮。
经检测，所得产品的收率为80%、HPLC检测显示产品的纯度为99.2%，杂质二聚体的含量约为0.076%。
与间歇式生产的方法相比，本发明最大的特点是采用了连续流合成氯硝西泮的工艺路线，结合以上的实施例可以看出，通过本发明的方法来制备氯硝西泮，与传统方法相比，其收率高，纯度高；收率最高能达到88%，纯度最高能达到99.8%左右，可成功的将二聚体杂质的含量控制在0.1%以内，有效的解决了产品中二聚体杂质含量高的问题。
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