一种多取代苯并[b]氮杂*化合物的制备方法
阅读说明：本技术 一种多取代苯并[b]氮杂*化合物的制备方法 (Preparation method of polysubstituted benzo [ b ] aza compound ) 是由 严汝龙 庄代骄 于 2020-12-29 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种多取代苯并[b]氮杂化合物的制备方法。这种方法通过1,4-二芳基炔烃和羟胺三氟甲磺酸盐的胺化、分子内环化反应合成了一系列多取代苯并[b]氮杂化合物。该方法原料简单易得,反应条件温和,避免了过渡金属催化剂的使用,绿色环保。同时,该方法具有底物兼容性好,产率高,原子经济性高等特点。本发明通过一锅法,利用简单炔烃一步合成多取代苯并[b]氮杂化合物,为制备具有高药理活性的新型苯并[b]氮杂化合物提供了新的路径和方法。(The invention discloses a polysubstituted benzo [ b]Aza derivatives A method for preparing the compound. The method synthesizes a series of polysubstituted benzo [ b ] through amination and intramolecular cyclization reactions of 1, 4-diaryl alkyne and hydroxylamine trifluoromethanesulfonate]Aza derivatives A compound is provided. The method has the advantages of simple and easily obtained raw materials, mild reaction conditions, no use of transition metal catalysts, and environmental protection. Meanwhile, the method has the characteristics of good substrate compatibility, high yield, high atom economy and the like. The invention synthesizes polysubstituted benzo [ b ] by one-pot method and one step by using simple alkyne]Aza derivatives Compounds for the preparation of compounds having high pharmacological activityBenzo [ b ] form]Aza derivatives)
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种多取代苯并[b]氮杂化合物的制备方法。
背景技术
苯并[b]氮杂化合物是一类重要的七元含氮杂环化合物，广泛存在于天然产物和药物分子中。该化合物具有优异的生物活性，在医药领域有着广泛的应用，一些种类的苯并[b]氮杂类衍生物已作为上市药物应用于各类疾病的治疗。例如用于治疗抑郁症的氯米帕明(Clomipramine)1，用于治疗高血压和心力衰竭的贝那普利(Benazepril)2，以及用于治疗低钠血症、肝硬化、抗利尿激素分泌异常综合征的托伐普坦(Tolvaptan)3。
鉴于苯并[b]氮杂化合物优异的药用价值，该类化合物合成的方法学研究一直被化学家所重视。近年来有大量的文献报道了该化合物的合成策略，列举如下：
Xisheng Wang 4报道了一种以N-(2,5-二甲基己-2-基)苯胺为原料，以1,2-二氯乙烷为溶剂，在135℃的温度中，CuO为催化剂的条件下，N-(2,5-二甲基己-2-基)苯胺的两个C–H键：C(sp3)–H、C(sp2)–H发生交叉偶联反应生成苯并[b]氮杂
Jaesook Yun 5课题组报道了一种以(E)-二烯芳烃衍生物为底物合成苯并[b]氮杂化合物的方法。该反应能在温和的条件下，通过分子内环化反应得到目标产物，产率较高，且具有很好的区域选择性和非对映选择性。
Frank Glorius 6利用有机催化剂NHC和过渡金属催化剂Pd(PPh3)4的协同效应，使肉桂醛和乙烯基苯并恶嗪酮之间的环加成反应成为可能。该方法创造性地将NHC/Pd(PPh3)4催化体系应用于合成苯并[b]氮杂衍生物中，具有优异的区域选择性。
Ohyun Kwon 7发现在膦催化下o-磺酰胺苯甲醛和炔酮可以发生分子间环化反应。这种方法可以在温和条件下，以优良的产率得到苯并[b]氮杂衍生物。目标产物可作为血管紧张素转换酶抑制剂的分子骨架，具有较高的药用价值。
Jian Xiao 8提出了以4-吡咯烷基靛红和苯酚为原料，通过Sc(OTf)3催化引发环扩张反应，一步合成七元氮杂环化合物的方法。该方法利用五元环的吡咯烷通过环扩张反应合成苯并[b]氮杂化合物，尚属首例。
Olga García报道了一种在温和、无过渡金属条件下，以1,2-二氢喹啉为原料，以简单直接的方式获得苯并[b]氮杂衍生物。该反应中，TMSCHN2作为亲核试剂，具有两个离去基团(N2和TMS)，可以提供碳源，与1,2-二氢喹啉发生氧化扩环反应，直接生成目标产物。
综上所述，目前合成苯并[b]氮杂衍生物的方法主要有：分子内环化反应、分子间环加成反应、环扩张反应。以上方法普遍存在的缺点是：(1)需要预先准备复杂的含氮底物，且制备方法复杂；(2)通常需要昂贵的过渡金属催化剂及复杂的配体，成本较高；(3)反应条件较为苛刻，极难实现工业化生产。因此，研究并开发出一种利用简单易得的底物、经由简便的操作步骤、在温和的反应条件下合成苯并[b]氮杂衍生物的方法具有重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于利用简单、易得的底物1,4-二芳基炔烃和化合物A(羟胺三氟甲磺酸盐)，在温和条件下通过简单高效的方法合成苯并[b]氮杂衍生物。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：以1,4-二芳基炔烃和羟胺三氟甲磺酸盐为底物，制备苯并[b]氮杂化合物。包括以下步骤：在圆底烧瓶中加入具有通式I的化合物、化合物A(羟胺三氟甲磺酸盐)、催化剂、溶剂，在20-80℃条件下反应4h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全。用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯(40:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物II，反应方程式如下：
方程式中：R1为甲基、甲氧基、氟、氯；R2为甲基、叔丁基、甲氧基、氟、氯。
上述的苯并[b]氮杂化合物的制备方法，其特征在于，化合物I与化合物A、催化剂的摩尔比为1:1.0～2.0:0.1～1.0。
上述的苯并[b]氮杂化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂为氯化亚铁、硫酸亚铁、氯化亚铜、碘化亚铜或碘。
上述的苯并[b]氮杂化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为六氟异丙醇、三氟乙醇、乙腈或四氢呋喃。
上述的苯并[b]氮杂化合物的制备方法，其特征在于，所述反应温度为20-80℃。
本发明与现有技术相比具有以下优点:(1)本发明创新性地提出了以1,4-二芳基炔烃和羟胺三氟甲磺酸盐为底物合成苯并[b]氮杂化合物的方法，所用底物廉价易得，反应条件温和，操作简便，底物兼容性好，产率较高，具有工业化生产的潜力；(2)本发明所采用的技术方案使用碘作为非金属催化剂，避免了过渡金属催化剂的使用，绿色环保，原子经济性较高。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明技术方案做进一步的详细说明。具体实施方式如下：
实施例1：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在50mL圆底烧瓶中依次加入化合物Ia(10mmol,2.06g)、六氟异丙醇(20mL)、化合物A(20mmol,5.22g)、碘(10mmol,2.54g)，在60℃条件下反应4.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯(40:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物IIa，产率75％。反应方程式如下：
实施例2：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在50mL圆底烧瓶中依次加入化合物Ib(10mmol,2.20g)、六氟异丙醇(20mL)、化合物A(20mmol,5.22g)、碘(10mmol,2.54g)，在60℃条件下反应4.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯(40:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物IIb，产率72％。反应方程式如下：
实施例3：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在50mL圆底烧瓶中依次加入化合物Ic(10mmol,2.62g)、六氟异丙醇(20mL)、化合物A(20mmol,5.22g)、碘(10mmol,2.54g)，在60℃条件下反应4.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯(40:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物IIc，产率58％。反应方程式如下：
实施例4：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在50mL圆底烧瓶中依次加入化合物Id(10mmol,2.36g)、六氟异丙醇(20mL)、化合物A(20mmol,5.22g)、碘(10mmol,2.54g)，在60℃条件下反应4.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯(40:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物IId，产率70％。反应方程式如下：
实施例5：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在50mL圆底烧瓶中依次加入化合物Ie(10mmol,2.24g)、六氟异丙醇(20mL)、化合物A(20mmol,5.22g)、碘(10mmol,2.54g)，在60℃条件下反应4.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯(40:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物IIe，产率68％。反应方程式如下：
实施例6：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在50mL圆底烧瓶中依次加入化合物If(10mmol,2.40g)、六氟异丙醇(20mL)、化合物A(20mmol,5.22g)、碘(10mmol,2.54g)，在60℃条件下反应4.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯(40:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物IIf，产率58％。反应方程式如下：
实施例7：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在50mL圆底烧瓶中依次加入化合物Ig(10mmol,2.20g)、六氟异丙醇(20mL)、化合物A(20mmol,5.22g)、碘(10mmol,2.54g)，在60℃条件下反应4.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯(40:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物IIg，产率74％。反应方程式如下：
实施例8：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在50mL圆底烧瓶中依次加入化合物Ih(10mmol,2.36g)、六氟异丙醇(20mL)、化合物A(20mmol,5.22g)、碘(10mmol,2.54g)，在60℃条件下反应4.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯(40:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物IIh，产率65％。反应方程式如下：
实施例9：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在50mL圆底烧瓶中依次加入化合物Ii(10mmol,2.24g)、六氟异丙醇(20mL)、化合物A(20mmol,5.22g)、碘(10mmol,2.54g)，在60℃条件下反应4.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯(40:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物IIi，产率64％。反应方程式如下：
实施例10：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在50mL圆底烧瓶中依次加入化合物Ij(10mmol,2.40g)、六氟异丙醇(20mL)、化合物A(20mmol,5.22g)、碘(10mmol,2.54g)，在60℃条件下反应4.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯(40:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物IIj，产率62％。反应方程式如下：
实施例11：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在50mL圆底烧瓶中依次加入化合物Ik(10mmol,2.34g)、六氟异丙醇(20mL)、化合物A(20mmol,5.22g)、碘(10mmol,2.54g)，在60℃条件下反应4.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯(40:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物IIk，产率78％。反应方程式如下：
实施例12：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在50mL圆底烧瓶中依次加入化合物Il(10mmol,2.74g)、六氟异丙醇(20mL)、化合物A(20mmol,5.22g)、碘(10mmol,2.54g)，在60℃条件下反应4.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯(40:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物IIl，产率72％。反应方程式如下：
实施例1所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝8.00-7.98(m,2H),7.47-7.44(m,3H),7.32-7.28(m,1H),7.18-7.16(m,2H),7.08-7.04(m,1H),2.64-2.61(m,2H),2.56-2.52(m,2H),2.41-2.33(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝171.5,149.8,139.0,131.3,130.4,128.7,128.5,127.1,124.5,123.8,34.5,30.3,28.8；HRMS calcd for C16H16N[M+H]+222.1277；found:222.1275.
实施例2所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝7.90(d,J＝8.0Hz,2H),7.31-7.25(m,3H),7.18-7.15(m,2H),7.07-7.03(m,1H),2.64-2.60(m,2H),2.55-2.51(m,2H),2.41(s,3H),2.39-2.32(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝171.3,149.9,140.7,136.3,131.4,129.2,128.7,127.2,127.2,124.4,123.8,34.5,30.3,28.7,21.4；HRMS calcd for C17H18N[M+H]+236.1434；found:236.1433.
实施例3所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝7.96-7.93(m,2H),7.49-7.46(m,2H),7.31-7.27(m,1H),7.17-7.15(m,2H),7.07-7.03(m,1H),2.65-2.61(m,2H),2.55-2.51(m,2H),2.39-2.32(m,2H),1.36(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝171.2,153.9,150.0,136.2,131.3,128.7,127.1,127.0,125.5,124.4,123.8,34.8,34.5,31.2,30.3,28.6；HRMS calcdfor C20H24N[M+H]+278.1903；found:278.1909.
实施例4所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝7.61-7.60(m,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.19-7.17(m,2H),7.09-7.05(m,1H),7.04-7.01(m,1H),3.89(s,3H),2.64-2.61(m,2H),2.58-2.53(m,2H),2.41-2.34(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝171.3,159.8,149.7,140.5,131.3,129.5,128.8,127.2,124.6,123.8,119.8,116.7,111.8,55.4,34.6,30.3,28.9；HRMS calcd for C17H18NO[M+H]+252.1383；found:252.1382.
实施例5所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝8.02-7.98(m,2H),7.33-7.28(m,1H),7.20-7.11(m,4H),7.10-7.04(m,1H),2.64-2.59(m,2H),2.58-2.51(m,2H),2.42-2.34(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝170.3,164.4(d,J＝250.0Hz),149.6,135.2,131.2,129.3(d,J＝10.0Hz),128.8,127.3,124.7,123.8,115.5(d,J＝20.0Hz),34.4,30.3,28.7；HRMS calcdfor C16H15NF[M+H]+240.1183；found:240.1188.
实施例6所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝7.95-7.92(m,2H),7.44-7.40(m,2H),7.32-7.28(m,1H),7.19-7.14(m,2H),7.09-7.05(m,1H),2.62-2.58(m,2H),2.54-2.51(m,2H),2.40-2.33(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝170.2,149.6,137.5,136.6,131.2,128.8,128.7,128.5,127.2,124.7,123.8,34.5,30.3,28.6；HRMS calcd for C16H15NCl[M+H]+256.0888；found:256.0889.
实施例7所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ＝8.00-7.97(m,2H),7.47-7.43(m,3H),7.07(d,J＝9.0Hz,1H),7.01(m,1H),6.88(d,J＝6.0Hz,1H),2.65-2.60(m,2H),2.53-2.48(m,2H),2.40-2.30(m,5H)；13C NMR(75MHz,CDCl3,ppm):δ＝171.3,149.6,139.1,136.8,130.3,128.5,128.5,128.3,127.1,125.2,124.5,34.5,29.9,28.8,21.1；HRMS calcd for C17H18N[M+H]+236.1434；found:236.1438.
实施例8所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝8.00-7.97(m,2H),7.47-7.43(m,3H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(d,J＝4.0Hz,1H),6.65-6.62(m,1H),3.81(s,3H),2.65-2.61(m,2H),2.49-2.46(m,2H),2.37-2.29(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝171.9,159.0,150.7,139.0,130.4,129.3,128.5,127.21,123.6,110.7,108.8,55.3,34.6,29.4,28.9；HRMS calcd for C17H18NO[M+H]+252.1383；found:252.1384.
实施例9所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝8.00-7.97(m,2H),7.49-7.44(m,3H),7.13-7.09(m,1H),6.91-6.88(m,1H),6.78-6.74(m,1H),2.65-2.62(m,2H),2.52-2.49(m,2H),2.39-2.32(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝172.5,162.2(d,J＝242.0Hz),151.3(d,J＝10.0Hz),138.7,130.7,129.6(d,J＝10.0Hz),128.6,127.3,127.0,111.10(d,J＝21.0Hz),110.7(d,J＝22.0Hz),34.5,29.6,28.9；HRMS calcd for C16H15NF[M+H]+240.1183；found:240.1190.
实施例10所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝8.00-7.97(m,2H),7.49-7.43(m,3H),7.18(d,J＝4.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.04-7.01(m,1H),2.65-2.62(m,2H),2.53-2.49(m,2H),2.40-2.33(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝172.5,151.0,138.6,132.6,130.7,129.8,128.6,127.2,124.4,123.7,34.3,29.7,28.8；HRMS calcd for C16H15NCl[M+H]+256.0888；found:256.0893.
实施例11所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.26-7.24(m,2H),7.05(d,J＝6.0Hz,1H),7.00(s,1H),6.87(d,J＝4.0Hz,1H),2.63-2.59(m,2H),2.51-2.47(m,2H),2.40-2.30(m,8H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝171.1,149.7,140.6,136.8,136.3,129.2,128.5,128.3,127.1,125.1,124.4,34.4,29.9,28.7,21.4,21.1；HRMS calcdfor C18H20N[M+H]+250.1590；found:250.1595.
实施例12所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ＝7.95-7.90(m,2H),7.45-7.41(m,2H),7.16(d,J＝3.0Hz,1H),7.11(d,J＝9.0Hz,1H),7.05-7.02(m,1H),2.63-2.58(m,2H),2.52-2.47(m,2H),2.40-2.30(m,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3,ppm):δ＝171.3,150.7,136.9,132.7,129.82,129.6,128.8,128.6,124.6,123.7,34.2,29.7,28.6；HRMS calcd for C16H14NCl2[M+H]+290.0498；found:290.0502.
参考文献：
1.D.McTavish,P.Benfield,Drugs.1990,39,136-153.
2.F.Belal,H.H.Abdine,A.A.Al-Badr,Profiles Drug Subst.ExcipientsRelat.Methodol.2005,31,117-161.
3.H.Tabata,T.Yoneda,T.Oshitari,H.Takahashi,H.Natsugari,J.Med.Chem.2017,60,4503-4509.
4.R.Wang,R.-X.Jin,Z.-Y.Qin,K.-J.Bian,X.-S.Wang,Chem.Commun.2017,53,12229-12232.5.D.-X.Li,Y.Park,W.Yoon,H.Yun,J.Yun,Org.Lett.2019,21,9699-9703.
6.C.Guo,M.Fleige,D.Janssen-Müller,C.G.Daniliuc,F.Glorius,J.Am.Chem.Soc.2016,138,7840-7843.
7.K.Zhang,L.Cai,S.Hong,O.Kwon,Org.Lett.2019,21,5143-5146.
8.S.Wang,X.-D.An,S.-S.Li,X.Liu,Q.Liud,J.Xiao,Chem.Commun.2018,54,13833-13836.
9.S.Stockerl,T.Danelzik,D.G.Piekarski,O.G.Org.Lett.2019,21,4535-4539.
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：一种有机电致发光化合物及其应用