一锅法合成含三氟甲基噁唑酮类化合物的方法
阅读说明：本技术 一锅法合成含三氟甲基噁唑酮类化合物的方法 (Method for synthesizing trifluoromethyl oxazolone compound by one-pot method ) 是由 常俊标 李路瑶 杨宇婷 朱博 于 2020-01-14 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一锅法合成含三氟甲基噁唑酮类化合物的方法,属于有机化学领域。采用N-三氟乙酰基氨基酸(1)与α,β-不饱和酮(2)在硫脲催化剂和DCC作用下,一锅法高立体和高对映选择性反应得到三氟甲基噁唑酮类化合物(3)。本发明所述一锅法反应能够缩短时间,省去很多繁琐的步骤,并且得到含三氟甲基噁唑酮类化合物,具有高光学纯度和高立体选择性。(The invention discloses a method for synthesizing trifluoromethyl oxazolone compounds by a one-pot method, belonging to the field of organic chemistry. N-trifluoroacetyl amino acid (1) and alpha, beta-unsaturated ketone (2) are adopted to react in a one-pot method with high stereo and high enantioselectivity under the action of thiourea catalyst and DCC to obtain trifluoromethyl oxazolone compounds (3). The one-pot reaction of the invention can shorten the time, save a plurality of complicated steps, and obtain the trifluoromethyl oxazolone compound with high optical purity and high stereoselectivity.)
技术领域
本发明属于有机化学中的不对称合成技术领域，具体涉及一锅法合成含三氟甲基噁唑酮类化合物的方法。
背景技术
一锅法是非常具有前景的有机合成方法，一锅法反应中的多步串联反应可以从相对简单易得的原料出发，不经中间体的分离，直接获得结构复杂的分子，能够节省大量的时间，省去很多繁琐的处理步骤，显然经济上和环境友好上较为有利。
然而也正是由于一锅法是多步反应的串联，进行的反应较多，因此更难控制，目前一锅法多发生在生物合成法方面，在有机化学合成方面仍具有很大的挑战。
α-CF3化合物作为亲核试剂直接参与的不对称催化反应还很有限，面对这一挑战，申请人发现2-三氟甲基-噁唑-5(2H)-酮可以作为一种亲核试剂直接参与不对称催化反应合成含三氟甲基噁唑酮类化合物，但2-三氟甲基-噁唑-5(2H)-酮本身不太稳定，很容易变质，处理不及时，会影响反应的产率和ee值。
发明内容
为了解决上述问题，本发明公开了一锅法合成含三氟甲基噁唑酮类化合物的方法。将2-三氟甲基-噁唑-5(2H)-酮中间体，不经分离直接投入反应不对称催化一锅法合成，这样能够节约大量的时间，省掉很多繁琐的步骤，产物具备高光学纯度化合物和高立体选择性。
本发明所述一锅法合成含三氟甲基噁唑酮类化合物的方法，合成路线如下：
包括如下步骤：
将N-三氟乙酰基氨基酸(1)与α,β-不饱和酮(2)，在硫脲催化剂和DCC存在下，有机溶剂中反应得到含三氟甲基噁唑酮类化合物(3)；其中，Ar为苯基、卤代苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基、C1-C3烷基苯基、C1-C3烷氧基苯基、噻吩基、呋喃基或萘基；R1为羧酸酯、苯羰基、烷基羰基或苯烷基；R2为C1-C6烷基、苯基或苄基。
进一步地，在上述技术方案中，Ar为C6H5、4-CF3C6H5、4-FC6H5、4-ClC6H5、4-BrC6H5、4-NO2C6H5、4-MeC6H5、3-CF3C6H5、3-FC6H5、3-ClC6H5、3-MeOC6H5、3-MeC6H5、2-BrC6H5、2-MeC6H5、3,4-Cl2C6H5、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基或2-萘基；R1为C(O)OEt、C(O)OMe、C(O)C6H5或CH2CH2C6H5；R2为CH3、C2H5、C4H9、C6H5、CH2C6H5或C6H11。
进一步地，在上述技术方案中，所述硫脲催化剂选自C1-C10，具体结构如下：
其中Ar均为3,5-(CF3)2Ph。
进一步地，在上述技术方案中，硫脲催化剂优选C10。
进一步地，在上述技术方案中，所述N-三氟乙酰基氨基酸(1)、α,β-不饱和酮(2)、DCC与硫脲催化剂摩尔比为1.2-1.5:1.0:1.2-1.5:0.05-0.10。四者优选摩尔比为1.5:1.0:1.5:0.10。
进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂选自甲苯、五氟苯、氯苯、溴苯、三氟甲基苯、二甲苯、溴代甲苯或三甲苯。
进一步地，在上述技术方案中，反应温度为20-30℃，反应时间为1-2小时。
进一步地，在上述技术方案中，每0.1mmolα,β-不饱和酮(2)加1mL溶剂。
发明有益效果
采用N-三氟乙酰基氨基酸(1)与α,β-不饱和酮(2)在硫脲催化剂和DCC催化下，一锅法高立体和高对映选择性反应得到三氟甲基噁唑酮类化合物(3)。本发明所述一锅法反应能够缩短时间，省去很多繁琐的步骤，并且得到含三氟甲基噁唑酮类化合物，具有高光学纯度和高立体选择性。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明，但本发明的保护范围并不局限于此。所有实施例中，除有特殊说明之外，d.r.值均为>20:1。仪器与主要化学试剂
Bruker AVANCE NEO型核磁共振仪(瑞士)和Bruker AVANCE III HD 600MHZ型核磁共振仪(瑞士)；UltiMate3000赛默飞高效液相色谱仪(美国)。
本发明实施过程中所用的原料、溶剂均为商业途径购进。
实施例1：
消旋化合物3合成步骤如下：
将N-三氟乙酰基氨基酸1(0.15mmol,1.5eq)、催化剂(0.01mmol,0.1eq)、DCC(0.15mmol,1.5eq)、1mL有机溶剂(参考实施例2)和α,β-不饱和酮2(0.1mmol,1.0eq)加入到反应瓶中，在25℃条件下反应，薄层板(TLC)监测反应，反应结束后，柱层析(洗脱剂为PE:EA＝50:1-10:1)分离得到消旋化合物3。
上述催化剂选自三乙胺、四甲基胍、DBU、氢氧化钠等各种有机碱或无机碱。溶剂选自卤代烷烃、腈类、醚类、苯类等溶剂，溶剂的量只会影响反应速率，无其他影响，另外此反应不仅能够在常温下进行反应，在低温和高温下均能进行，DCC还可以用EDCI和EDC，HOBt等其他缩合剂代替。
实施例2：
a除非另有说明，1a(0.075mmol)，Cat.(0.005mmol)，2a(0.05mmol)，solvent(0.5mL)。b分离产率。cdr值通过粗产品的氢谱分析得到。dee值通过手性柱HPLC手性分析得到。EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，EDC：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，DCC：N,N'-二环己基碳二亚胺。
在反应条件的筛选过程中，首先考察了不同手性催化剂对反应的影响(entries1-10)，发现C10为最佳手性催化剂，另外，除了上述表中所列催化剂，还有很多催化剂的使用也能够得到不同ee值的产物，如氨基酸衍生物、奎宁类、奎尼丁类等各类生物碱类催化剂。之后，考察了不同缩合剂对反应的影响(entries 11-13)，最终确定了DCC为最佳缩合剂。最后，考察了不同溶剂对反应的影响(entries 13-25)，发现均三甲苯为最佳溶剂。
将反应条件的考察(以entry 25为例)，化合物3a的合成步骤如下：
将化合物1a(0.075mmol,1.5eq)、催化剂(0.005mmol,0.1eq)、DCC(0.075mmol,1.5eq)、0.5mL均三甲苯和化合物2a(0.05mmol,1.0eq)加入到反应瓶中，在25℃条件下反应，薄层板(TLC)监测反应，1h反应结束后，柱层析(洗脱剂为PE:EA＝50:1-10:1)分离得到黄色油状物3a，93％ee，产率94％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.91-7.86(m,2H),7.54-7.50(m,1H),7.43-7.38(m,2H),4.11-3.98(m,2H),3.96(dd,J＝10.5,3.4Hz,1H),3.63(dd,J＝18.1,10.5Hz,1H),3.48(dd,J＝18.1,3.4Hz,1H),1.29(s,9H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例3：
将化合物1a(0.15mmol,1.5eq)、催化剂(0.01mmol,0.1eq)、DCC(0.15mmol,1.5eq)、1mL均三甲苯和化合物2b(0.1mmol,1.0eq)加入到反应瓶中在25℃条件下反应，薄层板(TLC)监测反应，2h反应结束后，柱层析(洗脱剂为PE:EA＝50:1-10:1)分离得到白色固体3b，91％ee，产率为90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝8.2Hz,2H),7.76(d,J＝8.2Hz,2H),4.21-4.06(m,2H),4.04(dd,J＝10.3,3.5Hz,1H),3.73(dd,J＝18.3,10.3Hz,1H),3.57(dd,J＝18.3,3.5Hz,1H),1.37(s,9H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例4：
将实施例3化合物2a换成2c，反应1h，其它实验步骤及提纯方式参照实施例3进行，得到无色油状3c，93％ee，产率为85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02-7.95(m,2H),7.19-7.11(m,2H),4.20-4.05(m,2H),4.01(dd,J＝10.4,3.5Hz,1H),3.67(dd,J＝18.1,10.4Hz,1H),3.52(dd,J＝18.1,3.5Hz,1H),1.35(s,9H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例5:
将实施例3中化合物2a换成2d，反应2h，其它实验步骤及提纯方式参照实施例3进行，得到白色固体3d，92％ee，产率为88％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),4.18-4.11(m,1H),4.11-4.04(m,1H),4.01(dd,J＝10.5,3.3Hz,1H),3.66(dd,J＝18.1,10.5Hz,1H),3.51(dd,J＝18.1,3.3Hz,1H),1.36(s,9H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例6:
将实施例3中化合物2a换成2e，反应1h，其它实验步骤及提纯方式参照实施例3进行，得到无色油状3e，93％ee，产率为93％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.3Hz,2H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),4.20-4.11(m,1H),4.11-4.04(m,1H),4.01(dd,J＝10.4,3.5Hz,1H),3.66(dd,J＝18.2,10.4Hz,1H),3.51(dd,J＝18.2,3.5Hz,1H),1.36(s,9H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例7:
将实施例3中化合物2a换成2f，反应1h，其它实验步骤及提纯方式参照实施例3进行，得到白色晶体3f，88％ee，产率为90％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝8.1Hz,2H),8.12(d,J＝8.1Hz,2H),4.20-4.13(m,1H),4.12-4.05(m,1H),4.02(dd,J＝10.4,3.4Hz,1H),3.75(dd,J＝18.2,10.4Hz,1H),3.59(dd,J＝18.2,3.4Hz,1H),1.36(s,9H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例8:
将实施例3中化合物2a换成2g，反应1h，其它实验步骤及提纯方式参照实施例3进行，得到淡黄色油状3g，96％ee，产率为96％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.0Hz,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),4.17-4.04(m,2H),4.02(dd,J＝10.5,3.3Hz,1H),3.87(s,3H),3.63(dd,J＝18.0,10.5Hz,1H),3.50(dd,J＝18.0,3.3Hz,1H),1.36(s,9H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例9:
将实施例3中化合物2a换成2h，反应1h，其它实验步骤及提纯方式参照实施例3进行，得到淡黄色油状3h，95％ee，产率为90％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝7.9Hz,2H),7.27(d,J＝7.9Hz,2H),4.17-4.11(m,1H),4.10-4.04(m,1H),4.02(dd,J＝10.6,3.4Hz,1H),3.66(dd,J＝18.1,10.6Hz,1H),3.53(dd,J＝18.1,3.4Hz,1H),2.42(s,3H),1.36(s,9H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例10:
将实施例3中化合物2a换成2i，反应1h，其它实验步骤及提纯方式参照实施例3进行，得到白色固体3i，85％ee，产率为80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),8.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),4.21-4.05(m,2H),4.05-4.01(m,1H),3.72(dd,J＝18.2,10.4Hz,1H),3.56(dd,J＝18.2,3.4Hz,1H),1.36(s,9H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例11:
将实施例3中化合物2a换成2j，反应2h，其它实验步骤及提纯方式参照实施例3进行，得到无色油状3j，90％ee，产率为96％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76-7.72(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.51-7.43(m,1H),7.33-7.26(m,1H),4.20-4.03(m,2H),4.01(dd,J＝10.4,3.5Hz,1H),3.67(dd,J＝18.2,10.4Hz,1H),3.52(dd,J＝18.2,3.5Hz,1H),1.36(s,9H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例12:
将实施例3中化合物2a换成2k，反应2h，其它实验步骤及提纯方式参照实施例3进行，得到白色固体3k，90％ee，产率为96％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94-7.89(m,1H),7.85-7.80(m,1H),7.59-7.54(m,1H),7.43(t,J＝7.8Hz,1H),4.20-4.04(m,2H),4.01(dd,J＝10.3,3.5Hz,1H),3.67(dd,J＝18.3,10.3Hz,1H),3.52(dd,J＝18.3,3.5Hz,1H),1.36(s,9H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例13:
将实施例3中化合物2a换成2l，反应2h，其它实验步骤及提纯方式参照实施例3进行，得到白色晶体3l，94％ee，产率为85％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.56-7.52(m,1H),7.46(s,1H),7.41-7.36(m,1H),7.16-7.12(m,1H),4.18-4.11(m,1H),4.11-4.05(m,1H),4.02(dd,J＝10.5,3.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.67(dd,J＝18.1,10.5Hz,1H),3.54(dd,J＝18.1,3.4Hz,1H),1.36(s,9H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例14:
将实施例3中化合物2a换成2m，反应1h，其它实验步骤及提纯方式参照实施例3进行，得到白色固体3m，94％ee，产率为93％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.75(m,2H),7.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),4.19-4.05(m,2H),4.03(dd,J＝10.7,3.3Hz,1H),3.68(dd,J＝18.2,10.7Hz,1H),3.54(dd,J＝18.2,3.3Hz,1H),2.41(s,3H),1.36(s,9H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例15:
将实施例3中化合物2a换成2n，反应1h，其它实验步骤及提纯方式参照实施例3进行，得到无色油状3n，92％ee，产率为86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-7.01(m,1H),7.80-7.75(m,1H),7.60-7.55(m,1H),4.20-4.03(m,2H),4.00(dd,J＝10.3,3.5Hz,1H),3.66(dd,J＝18.3,10.3Hz,1H),3.50(dd,J＝18.3,3.5Hz,1H),1.36(s,9H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例16:
将实施例3中化合物2a换成2o，反应1h，其它实验步骤及提纯方式参照实施例3进行，得到无色油状3o，72％ee，产率为80％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.44(d,1H),7.46-7.39(m,2H),7.37-7.32(m,1H),4.22-4.07(m,2H),4.00(dd,J＝10.5,3.5Hz,1H),3.64(dd,J＝18.5,10.5Hz,1H),3.52(dd,J＝18.5,3.5Hz,1H),1.36(s,9H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例17:
将实施例3中化合物2a换成2p，反应2h，其它实验步骤及提纯方式参照实施例3进行，得到黄色油状3p，68％ee，产率为90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66-7.60(m,1H),7.49-7.44(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.36-7.30(m,1H),4.24-4.06(m,2H),4.00(dd,J＝10.3,3.7Hz,1H),3.62(dd,J＝18.5,10.3Hz,1H),3.51(dd,J＝18.5,3.7Hz,1H),1.36(s,9H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例18:
将实施例3中化合物2a换成2q，反应1h，其它实验步骤及提纯方式参照实施例3进行，得到无色油状3q，60％ee，产率为97％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.33-7.23(m,2H),4.24-4.05(m,2H),4.02(dd,J＝10.5,3.5Hz,1H),3.62(dd,J＝18.1,10.5Hz,1H),3.43(dd,J＝18.1,3.5Hz,1H),2.48(s,3H),1.36(s,9H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例19:
将实施例3中化合物2a换成2r，反应1h，其它实验步骤及提纯方式参照实施例3进行，得到白色晶体3r，93％ee，产率为94％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),8.02-7.97(m,2H),7.92-7.86(m,2H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H),4.20-4.13(m,1H),4.13-4.06(m,2H),3.85(dd,J＝17.9,10.4Hz,1H),3.71(dd,J＝17.9,3.4Hz,1H),1.38(s,9H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例20:
将实施例3中化合物2a换成2s，反应1h，其它实验步骤及提纯方式参照实施例3进行，得到白色固体3s，94％ee，产率为87％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(dd,J＝2.9,1.3Hz,1H),7.53(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),7.34(dd,J＝5.1,2.9Hz,1H),4.18-4.10(m,1H),4.10-4.04(m,1H),4.00(dd,J＝10.3,3.6Hz,1H),3.59(dd,J＝17.9,10.3Hz,1H),3.46(dd,J＝17.9,3.6Hz,1H),1.35(s,9H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例21:
将实施例3中化合物2a换成2t，反应1h，其它实验步骤及提纯方式参照实施例3进行，得到无色油状3t，95％ee，产率为95％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.78-7.75(m,1H),7.69-7.66(m,1H),7.17-7.14(m,1H),4.17-4.10(m,1H),4.10-4.04(m,1H),4.01(dd,J＝10.5,3.4Hz,1H),3.62(dd,J＝17.6,10.5Hz,1H),3.50(dd,J＝17.6,3.4Hz,1H),1.36(s,9H),1.26(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例22:
将实施例3中化合物2a换成2u，反应1h，其它实验步骤及提纯方式参照实施例3进行，得到黄色油状3u，86％ee，产率为85％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝1.7Hz,1H),7.24(d,J＝3.6Hz,1H),6.56(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H),4.17-4.04(m,2H),3.98(dd,J＝10.5,3.7Hz,1H),3.52(dd,J＝18.0,10.5Hz,1H),3.42(dd,J＝18.0,3.7Hz,1H),1.36(s,9H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例23:
将实施例3中化合物2a换成2v，反应1h，其它实验步骤及提纯方式参照实施例3进行，得到白色固体3v，93％ee，产率为88％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98-7.92(m,2H),7.63-7.56(m,1H),7.52-7.44(m,2H),4.05(dd,J＝10.5,3.5Hz,1H),3.76-3.66(m,4H),3.57(dd,J＝18.3,3.5Hz,1H),1.36(s,9H).
实施例24:
将实施例3中化合物2a换成2w，反应1h，其它实验步骤及提纯方式参照实施例3进行，得到白色固体3w，89％ee，产率为70％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝7.7Hz,2H),7.96(d,J＝7.7Hz,2H),7.66-7.56(m,2H),7.51(t,J＝7.7Hz,2H),7.46(t,J＝7.7Hz,2H),5.23(dd,J＝10.4,2.9Hz,1H),4.10(dd,J＝18.5,10.4Hz,1H),3.80(dd,J＝18.5,2.9Hz,1H),1.06(s,9H).
实施例24:
将实施例3中化合物2a换成2x，反应1h，其它实验步骤及提纯方式参照实施例3进行，得到白色固体3x，91％ee，产率为86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97-7.91(m,2H),7.63-7.55(m,1H),7.51-7.43(m,2H),4.18(dd,J＝11.1,2.8Hz,1H),3.84(dd,J＝18.5,11.1Hz,1H),3.61(dd,J＝18.5,2.8Hz,1H),2.45(s,3H),1.34(s,9H).
实施例25:
将实施例3中化合物2a换成2y，反应2h，其它实验步骤及提纯方式参照实施例3进行，得到无色油状3y，88％ee，产率为92％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50-8.46(m,1H),8.01-7.94(m,2H),7.91-7.83(m,2H),7.65-7.54(m,2H),4.27(dd,J＝11.1,2.7Hz,1H),4.00(dd,J＝18.4,11.1Hz,1H),3.76(dd,J＝18.4,2.7Hz,1H),2.49(s,3H),1.36(s,9H).
实施例26:
将化合物1a(0.15mmol,1.5eq)、催化剂C10(0.01mmol,0.1eq)、DCC(0.15mmol,1.5eq)、1mL均三甲苯和化合物2z(0.10mmol,1.0eq)加入到反应瓶中，在25℃条件下反应，薄层板(TLC)监测反应，反应2h，柱层析(洗脱剂为PE:EA＝100:1-20:1)分离得到化合物3z，92％ee，产率40％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96-7.91(m,2H),7.61-7.55(m,1H),7.51-7.44(m,2H),7.25-7.20(m,2H),7.19-7.13(m,1H),7.03-7.07(m,2H),3.59-3.48(m,1H),3.23-3.12(m,1H),3.07-2.96(m,1H),2.71-2.61(m,2H),2.02-1.90(m,1H),171-1.59(m,1H),1.34(s,9H).
该方法具有如下优势：一锅法反应能够节约大量的时间，省掉很多繁琐的步骤，并且能够得到更好的高光学纯度化合物和高立体选择性化合物。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
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