具体实施方式

本发明提供了一种制备式(III)的含手性叔醇结构的3-香豆冉酮类化合 物的方法，所述方法包括以下步骤：

1)将式(C1)或(C2)的手性铜复合物催化剂、式(I)的3-香豆冉酮类化合 物、式(II)的β,γ不饱和酮酯类化合物分别加入到反应器中，在溶剂的存在 下搅拌反应；

2)将反应完成后的溶液分离提纯获得式(III)的含手性叔醇结构的3-香 豆冉酮类化合物

其中，

Ar¹和Ar²各自独立地选自芳基或取代芳基；

R¹选自氢、烷基和卤素；

Ar³选自芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基；并且

R²选自烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。

如本文中使用的，烷基包括但不限于C_1-6烷基，如甲基、乙基、正丙 基、异丙基、叔丁基、正戊基、正己基等。烯基包括但不限于C_1-6烯基。

如本文中使用的，烷氧基包括但不限于C_1-6烷氧基、如甲氧基、乙氧 基、异丙氧基等。

如本文中使用的，取代烷基或取代烯基包括但不限于被卤素、苯基等 取代的烷基或烯基。例如，取代烷基包括但不限于卤代烷基和被苯基取代 的烷基。

如本文中使用的，卤素包括氟、氯、溴和碘等。

如本文中使用的，芳基可以选自苯基、萘基等。

如本文中使用的，杂芳基表示5至12个环原子的一价芳族杂环单环或 二环环体系，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其余的环 原子是碳。杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯 并噻吩基等。

如本文中使用的，取代芳基或取代杂芳基包括但不限于被烷基、取代 烷基、烯基、取代烯基、烷氧基、卤素、硝基等取代的芳基或杂芳基。

在一些实施方案中，Ar¹和Ar²独立地选自苯基和取代苯基。在一些实 施方案中，Ar¹和Ar²独立地选自被一个或多个烷基、烷氧基或卤代烷基取 代的苯基。

在一些实施方案中，Ar³选自苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、噻 吩基和取代噻吩基。在一些实施方案中，Ar³选自被卤素、烷基、卤代烷 基、烯基、卤代烯基、烷氧基或硝基取代的苯基、萘基或噻吩基。

在一些实施方案中，R²选自烷基、取代烷基、苯基或取代苯基。在一 些实施方案中，R²选自烷基、苯基或被苯基取代的烷基。在一些实施方案 中，R²选自苯甲基。

在一些实施方案中，手性铜复合物催化剂选自以下中的一种或多种：

在一些实施方案中，3-香豆冉酮类化合物选自：

本发明涉及制备上述手性铜复合物催化剂，其制备方法包括：将二价 铜盐(有时候也简称为铜盐)、含氮有机碱与式(L1)或(L2)的配体在溶剂中混 合反应而得到式(C1)或(C2)的手性铜复合物催化剂。

在一些实施方案中，配体选自：

在一些实施方案中，二价铜盐选自溴化铜、氟化铜、氯化铜、三氟甲 烷磺酸铜、硝酸铜、硫酸铜、醋酸铜等。

在一些实施方案中，含氮有机碱选自三乙烯二胺、三乙胺、哌啶、1,8- 二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺、N-乙基吗啉等。

在制备的手性铜复合物催化剂的存在下，将式(I)的3-香豆冉酮类化合 物与式(II)的β,γ不饱和酮酯类化合物在溶剂中混合反应，得到含手性叔醇 结构的3-香豆冉酮类化合物。

在本发明中，所述β,γ不饱和酮酯类化合物可以包括β,γ不饱和酮酯的 Ar³基团上含有或不含有取代基的一类化合物。其具体实例包括Ar³基团上 4-氟、4-氯、4-溴、4-甲基、4-甲氧基、4-硝基、4-三氟甲基、3-氟、3-溴、 2-溴等位置的取代。

在本发明中，将手性铜复合物催化剂、式(I)的3-香豆冉酮类化合物与 β,γ不饱和酮酯类化合物在溶剂中混合反应，其中所述手性铜复合物可以 是未经提纯的化合物，即可以是将二价铜盐、含氮有机碱与配体在溶剂中 混合而得到的反应产物。

因此，具体地，本发明的制备含手性叔醇结构的3-香豆冉酮类化合物 的方法包括如下步骤：

第一步：将二价铜盐(优选为溴化铜)、含氮有机碱(优选为三乙烯二胺) 与配体在溶剂中混合搅拌2～4h(例如在-10℃～30℃的温度)而得到反应 混合物，该反应混合物即为本发明所述的手性铜复合物，并且其可以直接 用于下一反应步骤；

第二步：将式(I)的3-香豆冉酮类化合物和β,γ不饱和酮酯类化合物分 别加入到上述步骤获得的反应混合物中。

在一些实施方案中，所述溶剂为本领域技术人员熟知的溶剂即可，并 无特殊的限制，本发明中优选为甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋 喃、丙酮、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙 醇和水中的一种或多种，更优选为乙醇；式(II)所示的β,γ不饱和酮酯类化 合物在反应体系中的起始浓度优选为0.1～0.5mol/L，更优选为0.1～0.3 mol/L；反应温度优选为-20℃～20℃，更优选为-20℃～10℃；反应时间为 6～48h。

在步骤2)中混合反应后，经分离提纯得到含手性叔醇结构的3-香豆冉 酮类化合物。所述分离提纯的方法为本领域技术人员熟知的方法即可，并 无特殊的限制，本发明中优选为柱色谱法、液相色谱、蒸馏或重结晶等液 液分离或固液分离方式，更优选为柱色谱法；所述柱层色谱的洗脱剂优选 为乙酸乙酯与石油醚混合溶剂；所述乙酸乙酯与石油醚的体积比优选为 1:10至1:2；在本发明中，优选将混合反应后的反应液用乙酸乙酯萃取后，再用饱和食盐水反萃取，旋干后，再进行柱色谱分离。

本申请首次采用上述式(C1)或(C2)所示的手性铜复合物作为催化剂， 通过3-香豆冉酮类化合物对β,γ不饱和酮酯类化合物的高对映选择性和非 对映选择性不对称直接羟醛反应制备含手性叔醇结构的3-香豆冉酮类化 合物

本发明对所有原料的来源并没有特殊的限制，可以市售，也可以通过 文献报导的相关方法制备。

为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明的含手性叔醇结构 的3-香豆冉酮类化合物的制备方法进行更具体描述。

以下实施例中所用的试剂均为市售。

常用溶剂是从国药集团公司购买；所用药品是从上海毕得医药科技有 限公司购买；硅胶板为烟台新诺化工有限公司生产；色谱纯的正己烷与异 丙醇为TEDIA公司生产。

实施例

下面提供的本发明实施例，是为了对本发明的技术方案进行清楚、完 整地描述，而不是用于限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领 域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例， 都属于本发明保护的范围。

实施例1(条件优化)

1.1制备手性铜复合物催化剂，所述手性铜复合物是由溴化铜、三乙 烯二胺和配体L₁以1:1:1的摩尔比在乙醇中室温搅拌反应2h制备而成。

1.2将上述式(I)所示的3-香豆冉酮类化合物和β,γ不饱和酮酯类化合 物分别加入到上述制备的催化剂中，催化剂与反应物β,γ不饱和酮酯类的 摩尔比为1:10；溶剂乙醇的量在使β,γ不饱和酮酯类化合物的初始浓度为 0.1mol/L。

1.3将反应后的溶液，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水反萃取，无水硫 酸钠干燥，旋干，残留物用硅胶过柱，用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂 从体积比10/1-2/1过柱；在本申请中选用的洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯混合 溶剂，这并不是说其它洗脱剂体系就不是本申请的要求，只要符合洗脱目 的的试剂均可以使用。

反应方程式为：

具体的实现过程如下：最初，以1a和2a为模型反应的底物，对该反 应进行系统的条件优化，如下面的表1所示。首先，我们选用溴化铜作为 铜盐、三乙烯二胺作为碱开始了条件的优化。

表1不对称直接羟醛反应的条件优化

从上表可以看出，在L₁-L₆、适宜温度、适宜溶剂下均可得到优异的 产率、dr值和ee值。我们首先可以看出在序号1-6中乙醇为最佳溶剂。 我们又选择约-15℃作为后续反应的最适温度(序号1、7-9)；确定温度后， 我们又进行了反应过程中使用的手性配体的筛选(表1，序号8和10-14)， 我们发现当使用配体L₁时能够以93％的产率，5:1的dr值，94％/96％的ee值得到目标产物；从以上结果可以得出表1中的优化条件如下：L₁作为 配体，溴化铜作为铜盐，三乙烯二胺作为碱，乙醇作为溶剂，反应在约-15℃ ±1℃，优选在-15℃下进行。

表2底物扩展

对于底物部分，我们首先考察了苯环上含有不同取代基的β,γ不饱和 酮酯，取代基包括：烷基、烷氧基、卤素、硝基、卤代烷基等。实验发现， β,γ不饱和酮酯的苯环上4位不管是吸电子还是给电子基取代都能够取得 很好的结果(表2，序号5-11)，在考虑位阻效应时发现，β,γ不饱和酮酯带 有不同的酯基(表2，序号1-4)和苯环的2位有取代基(表2，序号14)时， 反应依然能够很好的进行，目标产物的立体选择性依然非常优秀。再者当 3-香豆冉酮的5位、6位、7位有不同的取代基时，都能获得比较好的产率、 对映选择性和非对映选择性。

随后，我们实现了克规模的不对称直接羟醛反应，其中以10mmol的 1a作为底物，以20mL乙醇作为溶剂，L₁作为配体，溴化铜作为铜盐， 三乙烯二胺作为碱。以90％的产率，5:1的dr值，95％/94％的ee值得到目 标产物3a，如下所示：

实施例2

在一个10mL的反应管中依次加入溴化铜(2.2mg，0.01mmol)，配体 (L₁，4.3mg，0.01mmol)，乙醇(1.0mL)，三乙烯二胺(1.1mg，0.01mmol) 在室温下搅拌反应2h。然后，在-15℃下依次加入3-香豆冉酮1a(20.1mg， 0.15mmol)，β,γ不饱和酮酯2a(21.8mg，0.1mmol)，反应完成后(TLC跟 踪检测)，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到 的残留物用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱得到黄色油状液体(S,R)-3a(93％收率，32.7mg，94％/95％ee)。

利用核磁共振(Bruker AC-300FT)对实施例2中得到的目标产物(S, R)-3a进行分析，得到其核磁共振氢谱图，如图1所示。¹H NMR(400MHz, CDCl₃):δ7.67(d,J＝7.1Hz,1H),7.63–7.57(m,1H),7.48(d,J＝7.3Hz, 2H),7.35(t,J＝7.4Hz,2H),7.29(dd,J＝5.8,3.7Hz,1H),7.17–7.07(m, 2H),7.05–6.91(m,1H),6.67–6.45(m,1H),5.23–4.97(m,1H),4.92–4.82 (m,1H),3.84(s,1H),1.33–1.28(m,1H),1.22(d,J＝6.3Hz,3H),1.03(d,J ＝6.3Hz,3H).

利用核磁共振对实施例2中得到的目标产物(S,R)-3a进行分析，得到 其核磁共振碳谱图，如图2所示。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ197.5,197.2, 172.8,172.6,171.1,170.6,137.9,137.8,136,2,136.1,132.6,132.7,128.7, 128.6,128.2,128.1,127.1,124.3,124.2,124.2,123.1,122.2,122.1,122.0, 113.5,113.2,87.4,85.7,78.1,77.2,71.7,71.5,21.7,21.6,21.6,21.1.

利用质谱仪(Waters^TM Q-TOF Premier)对实施例2中得到的目标产物(S, R)-3a进行分析，得到结果HRMS(ESI)m/z，对于C₂₁H₂₀O₅[M+Na]⁺的计 算值375.1208，测定值375.1206。

实施例3

在一个10mL的反应管中依次加入溴化铜(2.2mg，0.01mmol)，配体 (L₁，4.3mg，0.01mmol)，乙醇(1.0mL)，三乙烯二胺(1.1mg，0.01mmol) 在室温下搅拌反应2h。然后，在-15℃下依次加入3-香豆冉酮1a(20.1mg， 0.15mmol)，β,γ不饱和酮酯2b(19.0mg，0.1mmol)，反应完成后(TLC跟 踪检测)，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到 的残留物用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱得到黄色油状液体(S,R)-3b(95％收率，30.8mg，93％/90％ee)。

利用核磁共振(Bruker AC-300FT)对实施例3中得到的目标产物(S, R)-3b进行分析，得到其核磁共振氢谱图，如图3所示。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ7.68–7.57(m,3H),7.46(d,J＝7.3Hz,3H),7.38–7.31(m,3H), 7.31–7.26(m,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.12–7.06(m,1H),7.03–6.90 (m,1H),6.60–6.44(m,1H),4.93–4.91(m,1H),3.88(m,4H),3.75(m,1H).

利用核磁共振对实施例3中得到的目标产物(S,R)-3b进行分析，得到 其核磁共振碳谱图，如图4所示。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ197.8,196.8, 172.9,172.6,172.1,171.6,138.1,137.8,135.9,135.8,132.8,128.6,128.5, 128.3,127.1,127.0,124.5,124.2,124.1,122.6,122.2,122.2,121.9,121.5, 113.45,113.1,86.9,85.4,78.6,78.1,77.2,76.7,53.9,53.6.

利用质谱仪(Waters^TM Q-TOF Premier)对实施例3中得到的目标产物(S, R)-3b进行分析，得到结果HRMS(ESI)m/z，对于C₁₉H₁₆O₅[M+Na]⁺的计 算值347.0895，测定值347.0893。

实施例4

在一个10mL的反应管中依次加入溴化铜(2.2mg，0.01mmol)，配体 (L₁，4.3mg，0.01mmol)，乙醇(1.0mL)，三乙烯二胺(1.1mg，0.01mmol) 在室温下搅拌反应2h。然后，在-15℃下依次加入3-香豆冉酮1a(20.1mg， 0.15mmol)，β,γ不饱和酮酯2d(26.6mg，0.1mmol)，反应完成后(TLC跟 踪检测)，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到 的残留物用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱得到黄色油状液体(S,R)-3d(90％收率，36.0mg，89％/84％ee)。

利用核磁共振(Bruker AC-300FT)对实施例4中得到的目标产物(S, R)-3d进行分析，得到其核磁共振氢谱图，如图5所示。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ7.58–7.42(m,3H),7.34(dd,J＝14.2,6.9Hz,3H),7.26–7.17(m, 6H),7.02–6.81(m,3H),6.54–6.35(m,1H),5.30–5.09(m,2H),4.91–4.79 (m,1H).

利用核磁共振对实施例4中得到的目标产物(S,R)-3d进行分析，得到 其核磁共振碳谱图，如图6所示。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ197.6,196.9, 172.8,172.6,171.5,171.1,148.7,138.0,137.8,135.8,134.3,132.9,128.7, 128.7,128.6,128.6,128.6,128.5,128.2,127.1,127.0,124.4,124.1,122.7, 122.2,122.1,121.8,121.6,113.4,113.1,87.0,85.4,78.6,78.1,77.2,68.9,68.7, 67.9.

利用质谱仪(Waters^TM Q-TOF Premier)对实施例4中得到的目标产物(S, R)-3d进行分析，得到结果HRMS(ESI)m/z，对于C₂₅H₂₀O₅[M+Na]⁺的计 算值423.1208，测定值423.1205。

实施例5

在一个10mL的反应管中依次加入溴化铜(2.2mg，0.01mmol)，配体 (L₁，4.3mg，0.01mmol)，乙醇(1.0mL)，三乙烯二胺(1.1mg，0.01mmol) 在室温下搅拌反应2h。然后，在-15℃下依次加入3-香豆冉酮1a(20.1mg， 0.15mmol)，β,γ不饱和酮酯2e(23.6mg，0.1mmol)，反应完成后(TLC跟 踪检测)，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到 的残留物用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱得到黄色油状液体(S,R)-3e(95％收率，35.2mg，92％/90％ee)。

利用核磁共振(Bruker AC-300FT)对实施例5中得到的目标产物(S, R)-3e进行分析，得到其核磁共振氢谱图，如图7所示。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ7.68–7.57(m,2H),7.49–7.40(m,2H),7.15–6.88(m,5H),6.60– 6.36(m,1H),5.21–5.02(m,1H),4.89–4.80(m,1H),1.31(t,J＝6.2Hz,2H), 1.22(d,J＝6.3Hz,2H),1.01(d,J＝6.3Hz,2H).

利用核磁共振对实施例5中得到的目标产物(S,R)-3e进行分析，得到 其核磁共振碳谱图，如图8所示。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ197.3,197.2, 172.7,172.5,171.0,170.5,162.7(¹J_CF＝247.6Hz),162.6(¹J_CF＝247.6Hz),137.9, 137.8,132.3(³J_CF＝3.3Hz),132.2(³J_CF＝3.3Hz),128.7(²J_CF＝8.1Hz),124.1, 124.1,123.9(³J_CF＝2.1Hz),122.8(³J_CF＝2.2Hz),122.2,122.1,121.9,121.9, 115.5(²J_CF＝21.5Hz),115.4(²J_CF＝21.5Hz),113.4,113.1,87.3,85.5,78.2,78.0, 77.2,71.7,71.5,21.6,21.5,21.5,21.0.

利用质谱仪(Waters^TM Q-TOF Premier)对实施例5中得到的目标产物(S, R)-3e进行分析，得到结果HRMS(ESI)m/z，对于C₂₁H₁₉FO₅[M+Na]⁺的计 算值393.1114，测定值393.1108。

实施例6

在一个10mL的反应管中依次加入溴化铜(2.2mg，0.01mmol)，配体 (L₁，4.3mg，0.01mmol)，乙醇(1.0mL)，三乙烯二胺(1.1mg，0.01mmol) 在室温下搅拌反应2h。然后，在-15℃下依次加入3-香豆冉酮1a(20.1mg， 0.15mmol)，β,γ不饱和酮酯2f(25.2mg，0.1mmol)，反应完成后(TLC跟 踪检测)，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到 的残留物用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱得到黄色油状液体(S,R)-3f(94％收率，35.7mg，93％/94％ee)。

利用核磁共振(Bruker AC-300FT)对实施例6中得到的目标产物(S, R)-3f进行分析，得到其核磁共振氢谱图，如图9所示。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ7.63–7.54(m,2H),7.47(t,J＝7.5Hz,2H),7.38–7.33(m,2H), 7.32–7.27(m,1H),7.08–6.95(m,2H),6.67–6.42(m,1H),5.26–5.05(m, 1H),5.02–4.91(m,1H),3.84(s,1H),1.38–1.33(m,3H),1.22(d,J＝6.3Hz, 2H),1.05(d,J＝6.3Hz,2H).

利用核磁共振对实施例6中得到的目标产物(S,R)-3f进行分析，得到 其核磁共振碳谱图，如图10所示。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ196.6, 196.1,170.8,170.3,168.1,168.0,137.5,137.3,136.1,133.1,128.7,128.6, 128.3,128.2,127.1,123.8,123.8,123.8,123.0,122.9,122.6,122.5,122.4, 119.0,118.7,88.2,86.5,78.5,78.1,77.2,71.8,21.7,21.6,21.5,21.1.

利用质谱仪(Waters^TM Q-TOF Premier)对实施例6中得到的目标产物(S, R)-3f进行分析，得到结果HRMS(ESI)m/z，对于C₂₁H₁₉ClO₅[M+Na]⁺的 计算值409.0819，测定值409.0826。

实施例7

在一个10mL的反应管中依次加入溴化铜(2.2mg，0.01mmol)，配体 (L₁，4.3mg，0.01mmol)，乙醇(1.0mL)，三乙烯二胺(1.1mg，0.01mmol) 在室温下搅拌反应2h。然后，在-15℃下依次加入3-香豆冉酮1a(20.1mg， 0.15mmol)，β,γ不饱和酮酯2g(29.6mg，0.1mmol)，反应完成后(TLC跟 踪检测)，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到 的残留物用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱得到黄色油状液体(S,R)-3g(92％收率，39.7mg，94％/90％ee)。

利用核磁共振(Bruker AC-300FT)对实施例7中得到的目标产物(S, R)-3g进行分析，得到其核磁共振氢谱图，如图11所示。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ7.72–7.57(m,2H),7.53–7.44(m,2H),7.39–7.31(m,2H),7.18– 7.05(m,2H),7.01–6.85(m,1H),6.65–6.44(m,1H),5.22–5.02(m,1H), 4.91–4.78(m,1H),3.92–3.80(m,1H),1.33–1.29(m,2H),1.22(d,J＝6.3 Hz,2H),1.01(d,J＝6.2Hz,2H).

利用核磁共振对实施例7中得到的目标产物(S,R)-3g进行分析，得到 其核磁共振碳谱图，如图12所示。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ197.4, 197.2,172.8,172.6,170.9,170.4,138.0,137.9,135.1,135.0,131.8,131.7, 131.6,131.5,128.6,125.0,124.2,124.2,123.8,122.3,122.2,122.1,122.0, 121.9,121.9,113.5,113.2,87.3,85.5,78.3,78.0,77.2,71.9,71.7,21.7,21.6, 21.6,21.1.

利用质谱仪(Waters^TM Q-TOF Premier)对实施例7中得到的目标产物(S, R)-3g进行分析，得到结果HRMS(ESI)m/z，对于C₂₁H₁₉BrO₅[M+Na]⁺的 计算值453.0314，测定值453.0312。

实施例8

在一个10mL的反应管中依次加入溴化铜(2.2mg，0.01mmol)，配体 (L₁，4.3mg，0.01mmol)，乙醇(1.0mL)，三乙烯二胺(1.1mg，0.01mmol) 在室温下搅拌反应2h。然后，在-15℃下依次加入3-香豆冉酮1a(20.1mg， 0.15mmol)，β,γ不饱和酮酯2h(23.2mg，0.1mmol)，反应完成后(TLC跟 踪检测)，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到 的残留物用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱得到黄色油状液体(S,R)-3h(96％收率，35.1mg，95％/96％ee)。

利用核磁共振(Bruker AC-300FT)对实施例8中得到的目标产物(S, R)-3h进行分析，得到其核磁共振氢谱图，如图13所示。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ7.68–7.56(m,2H),7.36(t,J＝7.7Hz,2H),7.17–7.06(m,4H), 7.01–6.88(m,1H),6.60–6.39(m,1H),5.20–4.99(m,1H),4.92–4.77(m, 1H),2.38–2.31(m,3H),1.31–1.27(m,2H),1.21(d,J＝6.3Hz,2H),1.02(d, J＝6.2Hz,2H).

利用核磁共振对实施例8中得到的目标产物(S,R)-3h进行分析，得到 其核磁共振碳谱图，如图14所示。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ197.5, 197.3,172.8,172.6,171.2,170.7,138.1,138.0,137.9,137.8,133.4,133.3, 132.5,132.5,129.86,129.3,129.3,129.1,128.5,128.3,127.0,126.0,125.8, 124.2,124.1,123.3,122.2,122.1,122.1,122.0,113.5,113.1,87.4,85.7,78.3, 78.1,77.3,71.6,71.4,21.7,21.6,21.6,21.3,21.1.

利用质谱仪(Waters^TM Q-TOF Premier)对实施例8中得到的目标产物(S, R)-3h进行分析，得到结果HRMS(ESI)m/z，对于C₂₁H₁₉BrO₅[M+Na]⁺的 计算值389.1365，测定值389.1365。

实施例9

在一个10mL的反应管中依次加入溴化铜(2.2mg，0.01mmol)，配体 (L₁，4.3mg，0.01mmol)，乙醇(1.0mL)，三乙烯二胺(1.1mg，0.01mmol) 在室温下搅拌反应2h。然后，在-15℃下依次加入3-香豆冉酮1c(25.4mg， 0.15mmol)，β,γ不饱和酮酯2a(21.8mg，0.1mmol)，反应完成后(TLC跟 踪检测)，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到 的残留物用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱得到黄色油状液体(S,R)-3s(92％收率，35.5mg，94％/84％ee)。

利用核磁共振(Bruker AC-300FT)对实施例9中得到的目标产物(S, R)-3s进行分析，得到其核磁共振氢谱图，如图15所示。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ7.71–7.59(m,1H),7.47(t,J＝6.7Hz,2H),7.39–7.32(m,2H), 7.32–7.27(m,1H),7.04–6.91(m,1H),6.87–6.75(m,2H),6.62–6.38(m, 1H),5.26–5.05(m,1H),5.00–4.84(m,1H),3.83(s,1H),1.32(t,J＝6.8Hz, 2H),1.26(d,J＝6.2Hz,2H),1.14(d,J＝6.2Hz,2H).

利用核磁共振对实施例9中得到的目标产物(S,R)-3s进行分析，得到 其核磁共振碳谱图，如图16所示。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ195.5, 195.1,174.2,174.1,171.0,170.5,170.4,167.9,167.9,136.1,135.9,132.9, 132.8,128.7,128.6,128.3,128.2,127.1,127.1,126.1,126.0,124.2,122.7, 118.6,118.5,111.2,111.0,110.9,110.8,101.2,100.9,100.8,100.6,88.3,86.6, 78.3,78.0,77.3,71.9,71.7,21.7,21.7,21.6,21.3.

利用质谱仪(Waters^TM Q-TOF Premier)对实施例9中得到的目标产物(S, R)-3s进行分析，得到结果HRMS(ESI)m/z，对于C₂₁H₁₉ClO₅[M+Na]⁺的 计算值409.0819，测定值409.0825。

实施例10

在一个10mL的反应管中依次加入溴化铜(2.2mg，0.01mmol)，配体 (L₁，4.3mg，0.01mmol)，乙醇(1.0mL)，三乙烯二胺(1.1mg，0.01mmol) 在室温下搅拌反应2h。然后，在-15℃下依次加入3-香豆冉酮1e(22.2mg， 0.15mmol)，β,γ不饱和酮酯2a(21.8mg，0.1mmol)，反应完成后(TLC跟 踪检测)，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到 的残留物用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱得到黄色油状液体(S,R)-3u(93％收率，34.0mg，93％/88％ee)。

利用核磁共振(Bruker AC-300FT)对实施例10中得到的目标产物(S, R)-3u进行分析，得到其核磁共振氢谱图，如图17所示。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ7.55–7.51(m,1H),7.47(t,J＝6.8Hz,2H),7.38–7.31(m,2H), 7.31–7.26(m,1H),7.03–6.87(m,3H),6.63–6.46(m,1H),5.20–5.04(m, 1H),4.91–4.82(m,1H),3.82(s,1H),2.48–2.38(m,3H),1.32–1.28(m, 3H),1.24(d,J＝6.3Hz,2H),1.09(d,J＝6.3Hz,2H).

利用核磁共振对实施例10中得到的目标产物(S,R)-3u进行分析，得 到其核磁共振碳谱图，如图18所示。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ196.9, 196.6,173.3,173.2,171.2,170.7,150.1,149.9,136.3,136.1,132.6,132.5, 128.6,128.6,128.2,128.1,127.1,127.1,124.6,123.8,123.8,123.7,123.3, 119.7,119.6,113.5,113.2,87.5,85.9,78.3,78.1,77.2,71.7,71.4,22.6,22.5, 21.7,21.7,21.6,21.2.

利用质谱仪(Waters^TM Q-TOF Premier)对实施例10中得到的目标产物 (S,R)-3u进行分析，得到结果HRMS(ESI)m/z，对于C₂₂H₂₂O₅[M+Na]⁺的计算值389.1365，测定值389.1368。

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