具体实施方式

本文中使用的技术和非技术术语仅用于描述特定实施例，而不用于限制本发明。在本文中，术语“和/或”包括所列项目一个或多个相关联的任意和所有的组合。在本文中，否则单数形式“a”、“an”和“the”旨在包括复数形式以及单数形式，除非上下文另有明确说明。应进一步理解，当在本说明书中使用术语“包括”时，说明所述特征、步骤、操作、元件和/或组件的存在，但不排除一个或多个其他特征、步骤、操作、元件、组件和/或其组的存在或添加。

除非另有定义，本文中使用的所有术语(包括技术术语和科学术语)具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。应进一步理解，诸如在常用词典中定义的术语，应被解释为具有与其在相关技术和本公开的上下文中的含义一致的含义，并且除非在此明确的定义，不以理想化或过于正式的意义来解释。

在本文中，呼吸道包括口腔和鼻咽、气管支气管和肺部区域。肺部区域包括上、下支气管、细支气管、终末细支气管、呼吸性细支气管和肺泡。

在描述本发明时，应当理解，公开了许多配方和步骤。这些技术中的每一种都具有单独的优点，并且每一种也可以与公开的其他一种或多种，或在某些情况下与全部的技术结合使用。因此，为了清楚起见，该描述将避免以不必要的方式重复各个步骤的每个可能的组合。然而，阅读说明书和权利要求书时应理解，这样的组合完全在本发明和权利要求书的范围内。

本发明的公开将被视为本发明的示例，并且不用于将本发明限制到由下面的附图或描述所示的特定实施例。

本发明描述了一种活性治疗性单克隆抗体与其他可用以通过软雾吸入或雾化器吸入的方式施治疗NSCLC的辅料组成药物制剂。本发明的软雾吸入器制剂应符合标准质量指南。因此，本发明的一个目的是提供一种稳定的制剂，该制剂溶液中含有功能形式的治疗性单克隆抗体和非活性成分，满足使用软雾吸入器实现溶液最佳雾化所需标准递送剂量的要求。最重要的是将药物活性制剂配制成最稳定的溶液，以保持活性成分在标记剂量下的功能。另一方面是提供含有治疗性单克隆抗体和辅料的无推进剂悬浮液，其在使用软雾或雾化吸入装置的压力下雾化。由气雾剂递送的组合物的量可在指定范围内再现地产生。

本发明涉及一种可吸入的NSCLC治疗性单克隆抗体制剂，包含抗癌单克隆抗体作为主要活性分子，所述主要活性分子分散在氯化钠、二水柠檬酸钠、甘露醇、戊二酸、聚山梨酯80作为非活性成分的混合物中。优选地，该混合物以通过软雾吸入器或雾化器形成的气雾剂施用。本发明公开的药物制剂特别适合软雾或雾化吸入，与静脉注射相比具有显著更好的肺部沉积，通常高达55-60％。此外，治疗性单克隆抗体的液体吸入制剂与通过静脉输液给药的治疗性单克隆抗体相比具有其他优点，特别是用于治疗NSCLC。

软雾吸入器在几秒钟内将含有所需剂量的治疗性单克隆抗体的少量液体制剂雾化成适合治疗性吸入的气雾剂。软雾吸入器特别适用于本发明公开的液体制剂。指示气雾剂质量的气雾剂参数是所谓的可吸入比，其在本文中定义为测量中值空气动力直径(MMAD)小于约10μm的雾滴的比例。可吸入比例可使用“Andersen撞击取样计”测量。为了良好的蛋白质吸收，不仅在基本没有活性损失的情况下实现气雾化很重要，生成具有良好可吸入比例的气雾剂也很重要。MMAD小于约10μm的气雾剂更适合到达被吸收几率更大的肺泡。软雾吸入器

(SMI)装置的有效性也可以在体内进行测试。作为体内测试系统的一个例子，含有蛋白质的雾可以通过气管导管给狗施用。在适当的时间间隔采集血液样本，然后用免疫学或生物学方法测量血浆中的蛋白质水平。

本发明还涉及水溶液形式的气雾剂制剂，其含有量在约1mg/ml到约100mg/ml之间，优选在约10mg/ml到约100mg/ml之间的生物活性大分子，特别是治疗性抗体作为活性物质。

优选地，本发明用于治疗转移性NSCLC的治疗性单克隆抗体为纳武单抗、伊匹单抗、阿特朱单抗(Atezolizumab)、派姆单抗、度伐鲁单抗(Durvalumab)、贝伐单抗(Avastin)或其组合。

本发明的药物制剂可使用一种或多种生理上可接受的载体来配制，所述载体包含本领域已知的辅料和助剂。优选地，所述辅料和助剂选自L-组氨酸(分子式为C₆H₉N₃O₂，分子量为：155.15g/mol，IUPAC名称为(2S)-2-氨基-3-(1H-咪唑-5-基)丙酸)；脱水柠檬酸钠(分子式为C₆H₉Na₃O₉，分子量为294.098g/mol，IUPAC名称为脱水2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸钠)；氯化钠(分子量为58.44g/mol，IUPAC名称为氯化钠)；甘露醇(分子式为C₆H₁₄O₆，分子量为182.172g/mol，IUPAC名称为(2R,3R,4R,5R)-己烷-1,2,3,4,5,6-己醇)；喷替酸(分子式为C₁₄H₂₃N₃O₁₀，分子量为393.349g/mol，IUPAC名称为2-[双[2-[双(羧甲基)氨基]乙基]氨基]乙酸)；聚山梨酯80(分子式为C₃₂H₆₀O₁₀，分子量为604.822g/mol，IUPAC名称为2-[2-[3,5-双(2-羟基乙氧基)呋喃基-2-基]-2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基(E)-十八碳-9-烯酸酯)；无水α,α-海藻糖(分子式为C₁₂H₂₆O₁₃,分子量为378.33g/mol，IUPAC名称为(2R,3S,4S,5R,6R)-2-(羟甲基)-6-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)吡喃-2-基]氧吡喃-3,4,5-三醇；脱水物)；蔗糖(分子式为C₁₂H₂₂O₁₁，分子量为342.3g/mol，IUPAC名称为(2R,3R,4S,5S,6R)-2-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-二羟基-2,5-双(羟甲基)吡喃-2-基]氧代-6-(羟甲基)吡喃-3,4,5-三醇)。

本发明的配方可包括螯合剂、防腐剂、抗氧化剂、加工助剂和其他添加剂。

为了制备本发明的无推进剂气雾剂，优选使用软雾吸入装置施用含有抗体的药物制剂。

用于软雾吸入器无推进剂施用给定量液体药物组合物的典型装置在例如US20190030268“含有阻挡功能和计数器的吸入雾化器”中详细描述了。

雾化器中的药物溶液被转化为作用于肺部的气雾剂。药物溶液通过高压方式被雾化器喷出来。

该吸入装置可以由病人携带至任何地方，因为其具有圆柱形形状且小于8cm至18cm长，2.5cm至5cm宽的便捷尺寸。雾化器在高压下通过小喷嘴喷出一定体积的药物制剂，以产生可吸入的气雾剂。

优选的雾化器包括雾化器1，液体2，容器3，液体隔室4，压力发生器5，支架6，驱动弹簧7，输送管9，止回阀10，压力室11，喷嘴12，吸嘴13，气雾剂14，进气口15，上壳16和内部部件17。

用于喷射药物液体2的具有上述阻挡功能和计数器的喷雾器1在承压状态下如图1所示。包括上述阻挡功能和计数器的雾化器1优选是便携式吸入器，并且不需要推进剂气体。

图1显示了处于受压状态的雾化器纵向截面图；

对于包括上述阻挡功能和计数器的典型雾化器1，被病人吸入的气雾剂14可通过雾化液体2生成，该液体2优选地被配制为药物液体。根据疾病影响病人的严重程度，每天一般至少一次，更具体地说每天多次，优选在预定的时间间隔施用所述药物。

包含上述阻挡功能和计数器的优选雾化器1具有可替换且可插入的容器3，其容纳药剂液体2。因此，在容器3中形成用于容纳液体2的容器。特别的，液体2位于由容器3中可折叠袋形成的液体隔室4中。

在包含上述阻挡功能和计数器的吸入雾化器1的容器3中液体2的优选足以提供多达200剂的量。典型的容器3具有约2至约10ml的容积。雾化器1中的压力发生器5用于输送和雾化液体2，特别是以预定的剂量。因此，液体2可被释放并优选以约5至约30微升单个剂量喷出。

包含上述阻挡功能和计数器的典型雾化器1优选地具有压力发生器5和支架6，驱动弹簧7，输送管9，止回阀10，压力室11和吸嘴13内的喷嘴12。容器3被支架6锁定在雾化器1中，从而将输送管9插入容器3中。容器3可以与喷雾器1分离以更换。

包含上述阻挡功能和计数器的雾化器1，当驱动弹簧7沿轴向方向压缩，输送管9和容器3以及支架6将向下移动。然后，液体2将通过输送管9和止回阀10被吸入压力室11。

对于上述包含阻挡功能和计数器的吸入雾化器1，在支架6被释放之后，压力被减轻。在此过程中，输送管9和关闭的止回阀10通过释放驱动弹簧7向上移回原位。导致液体2在压力室11中受压。然后液体2被推动通过喷嘴12，并在压力作用下雾化成气雾剂14。当空气通过进气口15被吸入到吸嘴13中时，病人可以通过吸嘴13吸入气雾剂14。

上述包含阻挡功能和计数器的吸入雾化器1具有上壳体16和内部部件17，该内部部件17可相对于上壳体16旋转。下壳体18可手动操作以附接到内部部件17。下壳体18可以与雾化器1分开，从而可以替换和插入容器3。

上述包含阻止功能和计数器的吸入雾化器1优选具有下壳体18，其承载内部部件17，可相对于上壳体16旋转。作为上部部件17和支架6之间的旋转和接合的结果，通过齿轮20，支架6轴向移动计数器，驱动弹簧7被压缩。

在压缩态，容器3向下移动并到达最终位置，如图1所示。驱动弹簧7在此最终位置被压缩，支架6被卡紧。因此，容器3和输送管9被阻止向上移动，从而避免驱动弹簧7松开。

典型的雾化过程发生在释放支架6之后。容器3、输送管9和支架6被驱动弹簧7移回起始位置。这在本发文中被称为大换挡。当发生大换档时，止回阀10关闭，液体2在压力室11中受到压力，然后液体2在压力作用下被推出并雾化。

上述包含阻挡功能和计数器的吸入雾化器1优选具有夹持功能。在夹紧期间，容器3优选地用于在雾化过程中执行液体2的挤出或收回。齿轮20在上壳体16和/或支架6上具有滑动表面21，当支架6相对于上壳体16旋转时，滑动表面21可以使支架6轴向移动。

支架6不会被阻塞太长时间并且可以进行大换挡。因此，液体2被喷出并雾化。

在这种夹持功能中，当支架6处于夹紧位置时，滑动表面21脱离接合。然后，齿轮20松开支架6，使其沿相反方向轴向移动。

雾化器1优选地包括如图2所示的计数器元件。计数器元件具有蜗杆24和计数环26。计数环26优选地是环形的并且底部具有齿状部分。蜗杆24具有上端齿轮和下端齿轮。上端齿轮与上壳体16接触。上壳体16具有内部凸起25。在使用雾化器1时，上壳体16旋转；当凸出部25通过蜗杆24的上端齿轮时，蜗杆24被驱动旋转。蜗杆24的旋转通过下端齿轮驱动计数环26旋转从而产生计数效应。

锁止机构主要通过两个突起实现。突起A位于内部部件的下部单元的外壁上。突起B位于计数器的内壁。内部部件的下部单元嵌套在计数环中。计数环相对于内部部件的下部单元旋转。由于计数环的旋转，计数环上显示的数字随着驱动次数的增加而变化，可以被病人观察到。每次驱动后，计数环上显示的数字都会改变。一旦达到预定的驱动次数，突起A和突起B将相互接触，此后计数环将无法进一步旋转。因此，雾化器被堵塞，无法继续使用。该装置的驱动次数被计数环统计。

上述雾化器适用于雾化本发明的气雾剂制剂，从而形成适合吸入的气雾剂。不过，根据本发明的制剂还可以使用除上述吸入器之外的其他吸入器雾化，例如超声波振动网格雾化器和压缩空气雾化器。

一个典型的超声振动网状雾化器是由一个其一侧装有压电网片的储液罐和一个带电池的压电网状驱动电路板组成。压电网状盘由一块不锈钢板组成，不锈钢板上有数千个精密成形的激光钻孔，周围环绕着压电材料。当压电材料被驱动板产生的特定电压、频率和波形的模拟信号驱动时，压电材料以非常高的速度振动。作为快速振动的结果，溶液通过孔被排出以形成大小一致的液滴，以低速输送出来直接吸入肺中。

对于典型的压缩空气雾化器，气雾剂是通过雾化器腔中的气流产生的。这形成了一个低压区，通过进料管将雾滴从雾化器腔中的溶液或药物悬浮液中吸出，进而产生一股雾化液滴流，这些液滴流到吹口。更高的气流导致粒径减小和产量增加。雾化器腔中的挡板受到较大颗粒的撞击，将其保留并使其返回雾化器腔中的溶液中以重新雾化。雾化器的性能有相当大的变化。此外，雾化器需要一个压缩空气源。

实施例

制剂成分：

派姆单抗、纳武单抗、阿特朱单抗、度伐鲁单抗、贝伐单抗、L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、聚山梨酯80、聚山梨酯20、氯化钠、柠檬酸二钠、磷酸一钠、磷酸二钠、甘露醇、喷替酸、α,α-二水海藻糖和蔗糖。

实施例1

用于软雾吸入的含有派姆单抗作为活性成分的水溶液的制备方法如下：根据表1，通过将L-组氨酸、聚山梨酯80和蔗糖溶解于4ml无菌水中制备5ml派姆单抗(10mg/ml和20mg/ml)溶液，并用盐酸将溶液调节至目标pH。最后，加入无菌水至终体积为5ml。

表1、样品I和样品Ⅱ的制剂组分含量

实施例2

用于软雾吸入的阿特朱单抗溶液的制备方法如下：根据表2，通过将L-组氨酸、聚山梨酯20和蔗糖加入并溶解于水中制备5ml阿特朱单抗(30mg/ml或60mg/ml)溶液，并用乙酸将溶液调节至目标pH。最后，加入无菌水至终体积为5ml。

表2、样品I和样品Ⅱ的制剂组分含量

实施例3

用于软雾吸入的含有纳武单抗的水溶液制剂的制备方法如下：根据表3，通过将甘露醇，氯化钠，聚山梨酯80，二水柠檬酸钠添加并溶解在4ml无菌水中来制备5ml的纳武单抗(5mg/ml或10mg/ml)溶液。用喷替酸将溶液调节至目标pH。最后，加入无菌水至终体积为5ml。

表3、样品I和样品Ⅱ的制剂组分含量

实施例4

用于软雾吸入的度伐鲁单抗溶液的制备方法如下：根据表4，通过将L-组氨酸，L-组氨酸盐酸盐一水合物，α，α，-二水海藻糖和聚山梨酯80添加并溶解于4ml无菌水中来制备5ml度伐鲁单抗(25mg/ml或50mg/ml)溶液。然后用盐酸将溶液调节至目标pH。最后，加入无菌水至终体积为5ml。

表4、样品I和样品Ⅱ的制剂组分含量

实施例5

用于软雾吸入的贝伐单抗溶液的制备方法如下：根据表5，通过将二水α,α,-海藻糖，磷酸钠(一价)，磷酸钠(二价)和聚山梨酯80加入4ml无菌水中来制备5ml贝伐单抗(15mg/ml或25mg/ml)溶液。用盐酸将溶液调节至目标pH。最后，加入无菌水至终体积为5ml。

表5、样品I和样品Ⅱ的制剂组分含量