释放一氧化氮和氯己定的导管用于抗血小板和抗微生物的双重功能性
阅读说明：本技术 释放一氧化氮和氯己定的导管用于抗血小板和抗微生物的双重功能性 (Nitric oxide and chlorhexidine releasing catheter for dual functionality of antiplatelet and antimicrobial ) 是由 詹姆斯·弗雷西耶 布伦丹·莱恩 吉登·奥菲克 于 2020-11-18 设计创作，主要内容包括：通过用释放一氧化氮的化合物和用氯己定浸渍热塑性聚氨酯导管挤出物,制造构造成释放一氧化氮和氯己定从而提供抗血小板和抗微生物特性的导管。之后,用包含氯己定和/或释放一氧化氮的化合物的聚氨酯涂层涂覆经浸渍的导管挤出物。在浸渍步骤中,可以将导管挤出物暴露于其中溶解有释放一氧化氮的化合物和氯己定的溶剂。从导管挤出物中去除溶剂。在涂覆步骤中,可以在包含在合适溶剂中的聚氨酯和氯己定和/或释放一氧化氮的化合物的聚合物溶液中浸涂经浸渍的导管挤出物。浸渍和/或涂覆的释放一氧化氮的化合物可以选自s-亚硝基-n-乙酰青霉胺(SNAP)、s-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)及其混合物。浸渍和/或涂覆的氯己定可选自二醋酸氯己定、氯己定碱、葡糖酸氯己定及其混合物。(A catheter configured to release nitric oxide and chlorhexidine to provide anti-platelet and anti-microbial properties is manufactured by impregnating a thermoplastic polyurethane catheter extrudate with a nitric oxide releasing compound and with chlorhexidine. Thereafter, the impregnated catheter extrudate is coated with a polyurethane coating comprising chlorhexidine and/or a nitric oxide releasing compound. In the impregnation step, the catheter extrudate may be exposed to a solvent in which the nitric oxide releasing compound and chlorhexidine are dissolved. The solvent is removed from the conduit extrudate. In the coating step, the impregnated catheter extrudate may be dip coated in a polymer solution comprising polyurethane and chlorhexidine and/or a nitric oxide releasing compound in a suitable solvent. The impregnated and/or coated nitric oxide releasing compound may be selected from the group consisting of s-nitroso-n-acetylpenicillamine (SNAP), s-nitrosoglutathione (GSNO), and mixtures thereof. The impregnated and/or coated chlorhexidine may be selected from chlorhexidine diacetate, chlorhexidine base, chlorhexidine gluconate, and mixtures thereof.)
技术领域
本公开内容涉及用释放一氧化氮(NO)的一种或多种化合物和氯己定浸渍并涂覆的导管，以提供双重的抗血小板和抗微生物功能性。
背景技术
导管通常用于各种输液疗法。输液疗法是最常见的医疗保健程序之一。住院、家庭护理和其他患者通过插入血管系统的血管通路装置接收液体、药物和血液制品。输液疗法可用于治疗感染、提供麻醉或镇痛、提供营养支持、治疗癌生长、维持血压和心律，或许多其他有临床意义的用途。例如，导管用于向患者输注液体，例如生理盐水溶液、各种药品和全胃肠外营养，从患者抽取血液，以及监测患者血管系统的各种参数。
导管通常作为静脉内导管组件的一部分引入患者的脉管系统。导管组件通常包括支撑导管的导管座，该导管座连接到支撑导引针的针座。导引针延伸并定位在导管内，以使针的斜面部分暴露在导管的尖端之外。针的斜面部分用于刺穿患者的皮肤以提供开口，从而将针插入患者的脉管系统中。在插入和放置导管之后，将导引针从导管中取出，从而为患者提供静脉内通路。
导管相关的血流感染(CRBSI)是由使用血管内导管和I.V.通路装置的患者的微生物定植引起的。这些感染是疾病和额外医疗费用的一个重要原因，美国医院每年约有250000-400000例中心静脉导管(CVC)相关的血流感染发生。除了金钱成本外，这些感染与每年20000至100000例死亡相关。尽管指南有助于减少医疗相关感染(HAI)，但导管相关的血流感染仍然困扰着我们的医疗系统。
用各种抗微生物剂浸渍导管是已经实施以防止这些感染的一种方法。但是，这些导管的结果并不令人满意。此外，某些微生物对系统中的各种抗微生物剂产生了抗性。
当导管或其他生物医学装置长时间接触血液时，血浆蛋白(例如，因子XII和因子XI)被激活并粘附在装置表面。除血栓形成外，还会发生生物膜形成和细菌感染。
现有技术的抗血小板/抗血栓形成技术通常采用表面修饰技术来延迟蛋白质粘附或基于肝素的技术。
现有技术的抗血小板和抗血栓形成技术通常在很长一段时间内无效(血液中大于7天)，因为它们试图防止蛋白质粘附，蛋白质粘附是一个复杂的现象，通常战胜了所有表面修饰技术。尽管肝素技术更为成功，但它们非常昂贵，并且在快速产出生产方案中难以扩大规模。
因此，在本领域中需要具有改善的抗微生物和抗血小板能力的导管。本文公开了这样的方法和系统。
本文所要求保护的主题不限于解决任何缺点或仅在诸如上述环境中操作的实施方案。相反，提供此背景仅示例说明其中可以实践本文描述的一些实现的一个示例技术领域。
发明内容
本公开内容是针对本领域的问题和需求而开发的，这些问题和需求尚未通过当前可用的抗微生物和抗血小板导管完全解决。所公开的导管通过释放一氧化氮和氯己定以提供改善的抗微生物和抗血小板能力。释放出的一氧化氮与其他抗微生物剂组合增强整体抗微生物效果并赋予生物膜穿透和清除机制。
本公开内容涉及制造导管的方法，该导管构造成释放一氧化氮和氯己定以提供抗血小板和抗微生物特性。所公开的方法使用多步骤过程，将释放NO的一种或多种化合物和氯己定应用于热塑性聚氨酯导管挤出物。首先，用溶解在溶剂系统中的释放NO的一种或多种化合物和氯己定浸渍挤出物。将溶剂从挤出物中蒸发掉。然后用在聚氨酯基质内的另外的氯己定和/或释放NO的一种或多种化合物浸涂经浸渍的导管挤出物。
所得导管在一段时间内同时洗脱NO和氯己定。洗脱速率受浸渍在导管中和涂覆在导管上的活性剂的浓度的影响。它还受到浸涂中聚氨酯特性的影响。这些特性-分子量、涂层厚度以及共聚物硬/软段比例和化学性质-影响活性剂的释放动力学，并在延长的时间段内保持抗微生物/抗血小板活性。
所公开的导管是通过首先用释放一氧化氮的化合物和用氯己定浸渍热塑性聚氨酯导管挤出物来制造的。此后，用包含氯己定和/或释放一氧化氮的化合物的聚氨酯涂层涂覆经浸渍的导管挤出物。
浸渍步骤可以通过将导管挤出物暴露于其中溶解有释放一氧化氮的化合物和氯己定的溶剂在一个步骤中完成。将导管挤出物暴露于溶剂溶液中足够的时间以允许释放一氧化氮的化合物和氯己定穿透导管挤压物。浸渍步骤可以通过将导管挤出物暴露于其中溶解有释放一氧化氮的化合物的溶剂和暴露于其中溶解有氯己定的溶剂在两个步骤中完成。将导管挤出物暴露于溶剂溶液中足够的时间以允许释放一氧化氮的化合物和氯己定穿透导管挤出物。浸渍步骤可以在室温进行。浸渍步骤可以在约25至55℃的温度下进行。
可使用任何生理上相容的释放一氧化氮的化合物。释放一氧化氮的化合物的非限制性实例包括s-亚硝基-n-乙酰青霉胺(SNAP)、s-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)及其混合物。
氯己定的非限制性实例包括二醋酸氯己定、氯己定碱、葡萄糖酸氯己定及其混合物。
可使用与聚氨酯导管挤出相容的任何溶剂。溶剂可包含甲醇。溶剂可包含丙酮。溶剂可包含甲基乙基酮(MEK)。溶剂可包含溶剂的混合物。溶剂可包含甲醇、丙酮和MEK。
涂覆步骤可通过在包含在合适溶剂中的聚氨酯和氯己定和/或释放一氧化氮的化合物的聚合物溶液中浸涂经浸渍的导管挤出物来完成。浸涂聚合物溶液中的聚氨酯可包含脂肪族聚氨酯。浸涂聚合物溶液中的聚氨酯可包含芳香族聚氨酯。
聚合物溶液中的氯己定可包含氯己定碱。浸涂溶液中的氯己定浓度可以为0.5wt.％至20wt.％。
聚合物溶液中的释放一氧化氮的化合物可以是任何生理上相容的释放一氧化氮的化合物。释放一氧化氮的化合物的非限制性实例包括s-亚硝基-n-乙酰青霉胺(SNAP)、s-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)及其混合物。s-亚硝基-n-乙酰青霉胺(SNAP)在溶剂中的浓度可为1至20wt./vol.％。
浸涂聚合物溶液的溶剂可包含甲醇、二氧戊环及其混合物。在非限制性实施方案中，溶剂包含10vol.％至25vol.％的甲醇和75vol.％至90vol.％的二氧戊环。
如上所述制造的所得导管构造成释放一氧化氮和氯己定以提供抗血小板和抗微生物特性。导管包括用释放一氧化氮的化合物和用氯己定浸渍的经挤出的热塑性聚氨酯导管主体。导管还包括在聚氨酯导管主体上的包含氯己定的聚氨酯涂层。聚合物涂层还可包含释放一氧化氮的化合物。
应当理解，上述的一般描述和下面的详细描述都是示例性和说明性的，并且不限制本发明，如所声明的。应当理解，各种实施方案不限于附图中所示的布置和手段。还应该理解的是，在不脱离本发明的各个实施方案的范围的情况下，可以组合这些实施方案，或者可以利用其他实施方案，并且可以进行结构上的改变，除非另有声明。因此，以下详细描述不应被视为限制性的。
附图简要说明
通过使用附图，将以附加的特性和细节来描述和解释示例实施方案，其中：
图1是导管主体的一部分的截面图，该导管主体制造成包含释放一氧化氮(NO)的化合物和氯己定以提供双重的抗血小板和抗微生物功能性。
具体实施方式
本公开内容涉及用释放一氧化氮(NO)的一种或多种化合物和氯己定浸渍并涂覆的导管。一氧化氮和氯己定的组合提供了双重的抗血小板和抗微生物功能性。此外，一氧化氮与其他抗微生物剂组合增强总体抗微生物效果并赋予生物膜穿透和清除机制。本公开内容还涉及制造导管的方法，该导管构造成释放一氧化氮和氯己定以提供抗血小板和抗微生物特性。
一氧化氮(NO)是由体内内皮细胞产生的天然血小板活化抑制剂，其还表现出抗微生物和生物膜清除能力。一氧化氮是由人体内的内皮细胞、神经细胞和其他细胞中一氧化氮合酶产生的。
NO通过可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)途径介导血小板活化：NO结合sGC的血红素铁部分，增加环鸟苷酸的细胞内浓度，这增加了环腺苷酸的浓度，并最终降低了钙离子(凝血应答的重要组分)的浓度。
最终，NO活化的sGC导致钙离子浓度降低。另外，它抑制磷酸肌醇3-激酶，降低血小板对纤维蛋白原的亲和力，并减少血小板表面上纤维蛋白原结合位点的数量。
作为抗微生物剂，NO与生理浓度的超氧化物反应以产生过氧亚硝酸盐，其诱导氧化应激，亚硝化细菌细胞的氨基酸，氧化并破坏其DNA链，并通过脂质过氧化引起细胞膜损伤。此外，NO与氧化剂反应而形成N2O3，其与细菌膜蛋白上半胱氨酸残基的巯基反应并改变或抑制细菌的功能性。
本公开内容的一个重要方面是将释放一氧化氮的化合物和氯己定掺入热塑性聚氨酯导管挤出物中。
通过将释放一氧化氮的化合物掺入导管装置中，释放NO的化合物将随时间降解并以生理相关水平释放气相形式的NO，从而对血流或感染性细菌施加上述生理机制。
所公开的构造成释放一氧化氮和氯己定以提供抗血小板和抗微生物特性的导管是通过首先用释放一氧化氮的化合物和用氯己定浸渍热塑性聚氨酯导管挤出物来制造的。此后，用包含氯己定和/或释放一氧化氮的化合物的聚氨酯涂层涂覆经浸渍的导管挤出物。
浸渍步骤可以通过将导管挤出物暴露于其中溶解有释放一氧化氮的化合物和氯己定的溶剂在一个步骤中完成。将导管挤出物暴露于溶剂溶液中足够长的时间以允许释放一氧化氮的化合物和氯己定穿透导管挤出物。浸渍步骤可以通过将导管挤出物暴露于其中溶解有释放一氧化氮的化合物的溶剂和暴露于其中溶解有氯己定的另一种溶剂在两个步骤中完成。将导管挤出物暴露于每种溶剂溶液中足够的时间以允许释放一氧化氮的化合物和氯己定穿透导管挤出物。暴露时间可以为约25分钟至约240分钟。足够的暴露时间与溶剂中释放一氧化氮的化合物和氯己定的浓度成反比。然后通过蒸发从导管挤出物中除去溶剂。
可使用任何生理上相容的释放一氧化氮的化合物。释放一氧化氮的化合物的非限制性实例包括s-亚硝基-n-乙酰青霉胺(SNAP)、s-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)及其混合物。s-亚硝基-n-乙酰青霉胺(SNAP)在溶剂中的浓度可以为0至20wt./vol.％。s-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)在溶剂中的浓度可以为0至20wt./vol.％。SNAP和GSNO的组合在溶剂中的浓度必须大于0wt./vol.％。
氯己定的特征是一种具有阳离子特性的强碱。它可以以游离碱和稳定盐两种形式商购获得。氯己定的非限制性实例包括二醋酸氯己定、氯己定碱、葡萄糖酸氯己定及其混合物。二醋酸氯己定在溶剂中的浓度可为0.5至6.5wt./vol.％。氯己定碱在溶剂中的浓度可以为0至2.5wt./vol.％。
可以使用与聚氨酯导管挤出物相容的任何溶剂。溶剂不应引起聚合物降解。也应通过蒸发有效去除溶剂。应避免不蒸发的溶剂。
溶剂可包含甲醇。溶剂可包含丙酮。溶剂可包含甲基乙基酮(MEK)。溶剂可包含溶剂的混合物。溶剂可包含甲醇、丙酮和MEK的混合物。在非限制性实施方案中，溶剂可包含20至25vol.％的甲醇、17.5至77.5vol.％的丙酮和余量vol.％的MEK。
浸渍步骤可以在室温进行。浸渍步骤可以在约25至55℃的温度下进行。
涂覆步骤可以通过在包含在合适溶剂中的聚氨酯和氯己定和/或释放一氧化氮的化合物的聚合物溶液中浸涂经浸渍的导管挤出物来完成。
经浸渍的导管在聚合物溶液中的停留时间可以为约1分钟至约120分钟。
浸涂聚合物溶液中的聚氨酯可以包含脂肪族或芳香族聚氨酯。聚氨酯可以为溶液级脂肪族聚氨酯，例如由Lubrizol制造的市售脂肪族聚醚基热塑性聚氨酯。聚氨酯可以是热塑性硅氧烷-聚碳酸酯-聚氨酯(TSPCU)，例如由DSM Biomedical制造的市售TSPCU。
浸涂聚合物溶液中的实际聚合物浓度与其分子量有关。例如，具有分子量为约50kDa的低分子量热塑性聚氨酯(TPU)可以以更高的浓度(高达5wt.％)存在并提供可用粘度。具有分子量为约240kDa的高分子量TPU可以以更低的浓度(0.5wt.％至1wt.％)存在。
聚合物溶液中的氯己定可包含氯己定碱。浸涂溶液中的氯己定的浓度可以为0.5wt.％至7.5wt.％。
聚合物溶液中的释放一氧化氮的化合物可以是任何生理相容的释放一氧化氮的化合物。释放一氧化氮的化合物的非限制性实例包括s-亚硝基-n-乙酰青霉胺(SNAP)、s-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)及其混合物。s-亚硝基-n-乙酰青霉胺(SNAP)在溶剂中的浓度可以为1至20wt./vol.％。
浸涂聚合物溶液的溶剂可包含甲醇、二氧戊环及其混合物。在非限制性实施方案中，溶剂包含10vol.％至25vol.％的甲醇和75vol.％至90vol.％的二氧戊环。
涂覆步骤可以在室温进行。涂覆步骤可以在约25至50℃的温度下进行。
如上所述制造的所得导管构造成释放一氧化氮和氯己定以提供抗血小板和抗微生物特性。图1是制造成含有释放一氧化氮(NO)的化合物和氯己定以提供双重的抗血小板和抗微生物功能性的导管100的一部分的截面图。导管100包括用释放一氧化氮的化合物和用氯己定浸渍的经挤出的热塑性聚氨酯导管主体110。导管100还包括在聚氨酯导管主体110上的聚氨酯涂层120，聚氨酯涂层120包含氯己定。聚合物涂层120还可包含释放一氧化氮的化合物。
本文中引用的所有实例和条件语言旨在用于教学目的，以帮助读者理解发明和发明人为进一步推进本领域所贡献的构思，并且应解释为不限于此类具体引用的实例和条件。尽管已经详细描述了本发明的实施方案，但是应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对其进行各种改变、替换和变更。应该理解的是，可以对实施方案进行组合。
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