阅读说明：本技术 一种抗菌抗凝血脑室腹腔分流管硅胶管体及其制备方法和应用 (Antibacterial and anticoagulant ventricles and abdominocentesis shunt tube silica gel tube body and preparation method and application thereof ) 是由 向萌 董爽 向勇 钟奇 钟阳谦 杨琼梅 杨洲 陈建香 于 2019-09-23 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种抗菌抗凝血脑室腹腔分流管硅胶管体及其制备方法和应用,分流管硅胶管体由A组分和B组分按照重量比1:(0.7-1.3)配制而成,其中,A组分包括以下重量份组分：含乙烯基的二甲基硅氧烷100-120份、硫酸钡0.05-10份、抗菌剂0.05-15份、抗凝血剂0.05-15份、分散剂0.5-15份；B组分包括以下重量份组分：含活性氢和铂金催化剂的二甲基硅氧烷70-130份；经过挤出固化成型得到抗菌抗凝血脑室腹腔分流管硅胶管体。本发明材料具有永久抗菌性,且具有较好的抗菌性以及较长的复钙时间、活化部分凝血活酶时间和凝血酶原时间。(The invention relates to an antibacterial anticoagulant ventricles of brain peritoneal shunt tube silica gel tube body and a preparation method and application thereof, wherein the shunt tube silica gel tube body is prepared from a component A and a component B according to the weight ratio of 1 (0.7-1.3), wherein the component A comprises the following components in parts by weight: 100-120 parts of dimethyl siloxane containing vinyl, 0.05-10 parts of barium sulfate, 0.05-15 parts of antibacterial agent, 0.05-15 parts of anticoagulant and 0.5-15 parts of dispersing agent; the component B comprises the following components in parts by weight: 70-130 parts of dimethyl siloxane containing active hydrogen and a platinum catalyst; and obtaining the antibacterial and anticoagulant ventricles and abdominocentesis shunt tube silica gel tube body through extrusion, solidification and molding. The material of the invention has permanent antibacterial property, and has better antibacterial property and longer recalcification time, activated partial thromboplastin time and prothrombin time.)

一种抗菌抗凝血脑室腹腔分流管硅胶管体及其制备方法和 应用

技术领域

本发明涉及高分子材料技术领域，具体涉及一种抗菌抗凝血脑室腹腔分流管硅胶管体及其制备方法和应用。

背景技术

自从1955年Pudenz采用硅树脂制成的分流系统治疗脑积水后，硅胶制作的分流管硅胶管体因其柔软、有弹性、不易折断等优点一直沿用至今。分流管硅胶管体一端置入脑室，另一端向下经皮下隧道一直延伸至腹腔或其它部，将脑室内的脑脊液引流出来，以恢复脑脊液分泌与吸收之间的平衡，从而达到治疗脑积水的目的。但随着它的广泛使用，这类分流管硅胶管体的缺点也逐渐暴露，比如不耐腐蚀，一旦被细菌引发炎症，极易被侵蚀、腐烂、粘连、堵塞，如果炎症导致出血，血液容易在管内凝结成块，堵塞分流管硅胶管体。

在分流管硅胶管体表面涂覆抗菌剂，可以使细菌在一定时间内杀死或抑制其繁殖，保持自身清洁状态，减少因使用这些制品而发生的人与人、人与物、物与物之间的细菌交叉污染。抗菌剂是对细菌、霉菌、真菌、酵母菌等微生物高度敏感的化学成分，起到杀菌的功效，对分流管硅胶管体的发展起着十分重要的作用。

植入人体的材料与血液接触后，会破坏血红细胞，使血小板活化、聚集，形成血栓，进而产生并发症如栓塞、出血、感染等。所以与血液直接接触的生物医用材料，如人工心脏、人工血管、人工心血管的辅助装置及各种进入或留置血管内与血液直接接触的导管、功能性支架等医用装置等，都要求材料具有一定的抗凝血性能。

现有技术中对于分流管硅胶管体的抗菌处理一般是在其表面涂覆纳米银等抗菌剂。中国专利申请号为201210581314.6公开了一种具有抗菌抗凝功能的多向瓣膜脑积液分流管及其制备和使用方法，其中抗菌处理：选择利福平为抗菌药物，配置利福平-氯仿溶液，并将分流管浸泡在该溶液中；抗凝处理：选择肝素钠为抗凝药物，配置肝素钠溶液，并将分流管浸泡在该溶液中。现有技术中这种涂覆、浸泡的方法制得的涂层容易脱落，且抗菌性和抗凝血性效果一般。

发明内容

为了解决现有技术中抗菌、抗凝血涂层易脱落且效果差的技术问题，而提供一种抗菌抗凝血脑室腹腔分流管硅胶管体及其制备方法和应用。本发明方法制得的分流管硅胶管体柔韧度高，抗菌和抗凝血能力好。

为实现上述目的，本发明通过以下技术方案实现：

一种抗菌抗凝血脑室腹腔分流管硅胶管体，由A组分和B组分按照重量比1:(0.7-1.3)配制而成，其中，

A组分包括以下重量份组分：含乙烯基的二甲基硅氧烷100-120份、硫酸钡0.05-10份、抗菌剂0.05-15份、抗凝血剂0.05-15份、分散剂0.5-15份；

B组分包括以下重量份组分：含活性氢和铂金催化剂的二甲基硅氧烷70-130份。

进一步地，所述含乙烯基的二甲基硅氧烷中乙烯基的含量为0.01wt％-5wt％。当A、B组分混合以后，在铂金催化剂的催化作用下，A组分中的乙烯基硅氧烷与B组分中的含氢硅氧烷发生硅氢加成反应，从而交联为硅橡胶；含乙烯基的硅氧烷属于加成型橡胶，与缩合型硅橡胶相比，加成型硅橡胶具有硫化过程中不产生副产物、收缩率极小、能深层交联固化的优点，容易制得高纯度、高透明性，具有特种功能的产品。

进一步地，所述抗菌剂为多肽类、大环内酯类、含磷多糖类、聚醚类、氨基苷类、磺胺类、喹乙醇、呋喃唑酮、硝呋烯腙中的一种或多种。

进一步地，所述抗凝血剂为水蛭素、壳聚糖、乙酰水杨酸、葡糖胺、褐藻多糖硫酸酯、2,3,5,6-四甲基吡嗪、嵌段聚醚聚氨酯、聚乙二醇、吡啶三氧化硫、4-羟基-3-甲氧基肉桂酸中的一种或多种。

优选地，所述嵌段聚醚聚氨酯中聚醚含量为1wt％-40wt％；所述聚乙二醇的分子量为100g/mol -20000g/mol。

进一步地，所述分散剂为聚乙二醇二胺、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠中的一种或多种。

进一步地，所述含活性氢和铂金催化剂的二甲基硅氧烷中活性氢含量为0.005wt％-2wt％，铂金催化剂含量为0.01wt％-6wt％。

本发明另一方面提供一种抗菌抗凝血脑室腹腔分流管硅胶管体的制备方法，包括如下步骤：

(1)将配方量的硫酸钡、抗菌剂、抗凝血剂、分散剂加入含乙烯基的二甲基硅氧烷中，混合均匀，进行超声处理得到A组分；

(2)将A组分和B组分按照比例混合后，倒入挤出机中，经过挤出固化成型得到抗菌抗凝血脑室腹腔分流管硅胶管体。

进一步地，所述超声处理的功率为100W-2000，时间为1min-60min。

进一步地，所述挤出机的加工温度为60℃-110℃。

本发明最后一方面提供上述的抗菌抗凝血脑室腹腔分流管硅胶管体在脑积水治疗中的应用。

有益技术效果：

(1)抗菌剂和抗凝血剂在超声波和分散剂的协同作用下，在硅橡胶原位聚合的过程中均匀分散于硅橡胶基体内，所制得的分流管硅胶管体具有永久抗菌性和抗凝血能力，分流管硅胶管体经过一次植入患者体内就不需要再进行二次手术更换，降低了二次脑损伤、脑出血及癫痫的风险；

(2)硫酸钡分子被永久固化于硅橡胶的基体内，使X射线难以穿透，故置入脑室后通过拍摄X射线或CT均可显示其在颅内的位置，便于医生对病理病灶进行分析。

具体实施方式

以下结合具体实施例进一步描述本发明，但不限制本发明范围。

实施例1

(一)、一种抗菌抗凝血脑室腹腔分流管硅胶管体，其由A组分和B组分按照重量比1:0.9配制而成，其中，

A组分包括以下重量份组分：含乙烯基的二甲基硅氧烷100份、硫酸钡3份、抗菌剂0.4份、抗凝血剂0.5份、分散剂0.6份；

B组分包括以下重量份组分：含活性氢和铂金催化剂的二甲基硅氧烷90份。

所述含乙烯基的二甲基硅氧烷中乙烯基含量为0.4wt％。

所述含活性氢和铂金催化剂的二甲基硅氧烷中活性氢含量为0.08wt％，铂金催化剂含量为0.7wt％。

所述抗菌剂为硫肽霉素。

所述抗凝血剂为水蛭素。

所述分散剂为聚乙二醇。

(二)、上述分流管硅胶管体的制备方法如下：

(1)将配方量的硫酸钡、抗菌剂、抗凝血剂、分散剂加入含乙烯基的二甲基硅氧烷中，混合均匀，进行超声处理，超声功率为800W，超声时间为1h，得到A组分；

(2)将A组分和B组分按照比例混合后倒入挤出机中，挤出机的加工温度为90℃，经过挤出固化成型得到抗菌抗凝血脑室腹腔分流管硅胶管体。

对本实施例材料进行血浆再钙化试验，测试方法如下：取3支试管为一组，进行3组平行试验。将所有试管放入37℃水浴中恒温5min后，在其中加入0.1mL血浆，然后加入0.1g本实施例分流管硅胶管体，再加入0.1mL CaCl₂溶液(0.025mol/L)继续恒温，同时开始计时，直到试管底部出现纤维状细丝至血浆完全凝固时结束计时，记录时间，计算平均时间，即为复钙时间(RT)。

采用全自动凝血仪(CA-660，sysmex)对本实施例材料进行活化部分凝血活酶时间测试。测试方法如下：用真空电子管收集健康的兔血，以梓樣酸纳作为抗凝剂(抗凝剂:血液＝1:9，V/V)，在3000rpm的离心机上离心15min收集PPP(贫血小板血浆，Platelet-PoorPlasma)，然后将分流管硅胶管体剪开成0.5cm ×0.5cm的薄片(4片)，浸泡在0.8ml的PBS(pH＝7.4)缓冲溶液中1h，再将PBS缓冲溶液去除后，加入0.4ml新鲜的PPP，在37℃的条件下保温30min；取出50μl的PPP放在测试杯中，再加入50μl的APTT试剂、50μl的0.025mol/L的CaCl₂溶液，然后进行APTT测试，以测定其活化部分凝血活酶时间。

采用全自动凝血仪(CA-660，sysmex)对硅胶管体进行凝血酶原时间测试。测试方法如下：用真空电子管收集健康的兔血，以梓樣酸纳作为抗凝剂(抗凝剂:血液＝1:9，V/V)，在3000rpm的离心机上离心15min收集PPP(贫血小板血浆，Platelet-Poor Plasma)，然后将硅胶管体剪开成0.5cm×0.5cm的薄片(4片)，浸泡在0.8ml的PBS(pH＝7.4)缓冲溶液中1h，再将PBS缓冲溶液去除后，加入0.4ml新鲜的PPP，在37℃的条件下保温30min；取出50μl的PPP放在测试杯中，再加入100μl的PT试剂，然后进行PT测试，以测定其凝血酶原时间。

测得本实施例的分流管硅胶管体的复钙时间为165s，活化部分凝血活酶时间和凝血酶原时间分别超过250s和300s，且在富血小板血浆中培养30min后未发现有黏附的血小板。

按照现行GB1040.1标准测试其断裂伸长率为500％。

实施例2

(一)、一种抗菌抗凝血脑室腹腔分流管硅胶管体，其由A组分和B组分按照重量比1:1配制而成，其中，

A组分包括以下重量份组分：含乙烯基的二甲基硅氧烷100份、硫酸钡7份、抗菌剂3.5份、抗凝血剂3份、分散剂2.2份；

B组分包括以下重量份组分：含活性氢和铂金催化剂的二甲基硅氧烷100份。

所述含乙烯基的二甲基硅氧烷中乙烯基含量为0.55wt％。

所述含活性氢和铂金催化剂的二甲基硅氧烷中活性氢含量为0.24wt％，铂金催化剂含量为0.6wt％。

所述抗菌剂为螺旋霉素。

所述抗凝血剂为乙酰水杨酸和壳聚糖，两者质量比为7:3。

所述分散剂为聚乙烯醇。

(二)、上述分流管硅胶管体的制备方法如下：

(1)将配方量的硫酸钡、抗菌剂、抗凝血剂、分散剂加入含乙烯基的二甲基硅氧烷中，混合均匀，进行超声处理，超声功率为700W，超声时间为1.5h，得到A组分；

(2)将A组分和B组分按照比例混合后倒入挤出机中，挤出机的加工温度为80℃，经过挤出固化成型得到抗菌抗凝血脑室腹腔分流管硅胶管体。

按照实施例1中的测试方法进行血浆再钙化试验、活化部分凝血活酶时间测试和凝血酶原时间测试。

测得分流管硅胶管体的复钙时间为240s，活化部分凝血活酶时间和凝血酶原时间分别超过310s和320s，且在富血小板血浆中培养30min后未发现有黏附的血小板。

按照现行GB/T 1040.1标准测试其断裂伸长率为430％。

实施例3

(一)、一种抗菌抗凝血脑室腹腔分流管硅胶管体，其由A组分和B组分按照重量比1:1配制而成，其中，

A组分包括以下重量份组分：含乙烯基的二甲基硅氧烷110份、硫酸钡2.5份、抗菌剂5.0份、抗凝血剂2份、分散剂1.8份；

B组分包括以下重量份组分：含活性氢和铂金催化剂的二甲基硅氧烷120份。

所述含乙烯基的二甲基硅氧烷中乙烯基含量为0.47wt％。

所述含活性氢和铂金催化剂的二甲基硅氧烷中活性氢含量为0.24wt％，铂金催化剂含量为0.17wt％。

所述抗菌剂为为拉沙里霉素和喹乙醇的混合物，两者的质量比为3:7。

所述抗凝血剂为嵌段聚醚聚氨酯与聚乙二醇的混合物，所述嵌段聚醚聚氨酯的聚醚含量为10wt％，所述聚乙二醇的分子量为1000g/mol，两者质量比为4:6；PEG链可明显降低材料表面与血液间的吸附力，由于PEG链是各类水溶性高分子结构中与蛋白质分子间作用力最小的，所以这种结构的存在不但减少了材料与血蛋白之间的分子间作用力，还通过PEG构象的变化稳定血蛋白的正常构象，最终，减少蛋白质发生变性及血小板黏附的情况，从而抑制血液成分的激活。PEG的链长与抗凝血性的改善直接有关。当PEG的聚合度低于100左右时，材料的抗凝血性随聚合度的增加而提高。而当聚合度超过100以后，这种改善渐趋平缓。

所述分散剂为十二烷基苯磺酸钠和十六烷基三甲基溴化铵的混合物，两者质量比为1:1。

(二)、上述分流管硅胶管体的制备方法如下：

(1)将配方量的硫酸钡、抗菌剂、抗凝血剂、分散剂加入含乙烯基的二甲基硅氧烷中，混合均匀，进行超声处理，超声功率为600W，超声时间为2h，得到A组分；

(2)将A组分和B组分按照比例混合后倒入挤出机中，挤出机的加工温度为85℃，经过挤出固化成型得到抗菌抗凝血脑室腹腔分流管硅胶管体。

按照实施例1中的测试方法进行血浆再钙化试验、活化部分凝血活酶时间测试和凝血酶原时间测试。

测得分流管硅胶管体的复钙时间为270s，活化部分凝血活酶时间和凝血酶原时间分别超过380s和400s，且在富血小板血浆中培养40min后未发现有黏附的血小板。

按照现行GB/T 1040.1标准测试其断裂伸长率为400％。

对上述实施例制得的脑室腹腔分流管硅胶管体按照现行QB/T 2591标准测试抗菌性能，对细菌的抗菌率见表1。

表1实施例制得的脑室腹腔分流管硅胶管体的抗菌性能

本发明实施例具有较好的抗菌效果，且具有永久抗菌性。另外，以上实施例具有较长的复钙时间、活化部分凝血活酶时间和凝血酶原时间，说明本发明材料具有较好的抗凝血效果。