一种ros响应性的聚合物材料及制备方法
阅读说明：本技术 一种ros响应性的聚合物材料及制备方法 (ROS (reactive oxygen species) -responsive polymer material and preparation method thereof ) 是由 杨菁 梁晓玉 李轩领 李慧洋 于 2020-12-31 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种ROS响应性的聚合物材料及制备方法,其制备步骤为：(1)聚酯类单体在引发剂和催化剂的作用下,聚合得到聚酯；(2)制备聚酯-Ar-OH；合成PEG-Ar-OH,(3)制备PEG-Ar-OCOCOCl；(4)过量的PEG-Ar-OCOCOCl与聚酯-Ar-OH反应,得到ROS响应性的聚合物材料；本发明方法简单,本发明的聚合物材料可以清除过量的ROS,具有抗氧化和抗炎的作用。采用一种ROS响应性的聚合物材料制备的纳米运载系统,持续降低ROS浓度,恢复正常的ROS水平。因此,ROS响应性的聚合物材料可作为一种改善氧化微环境的有效载体。(The invention discloses a ROS responsive polymer material and a preparation method thereof, wherein the preparation method comprises the following steps: (1) polymerizing polyester monomers under the action of an initiator and a catalyst to obtain polyester; (2) preparing polyester-Ar-OH; synthesizing PEG-Ar-OH, (3) preparing PEG-Ar-OCOCOCOCl; (4) excessive PEG-Ar-OCOCOCOCl reacts with polyester-Ar-OH to obtain a ROS responsive polymer material; the method is simple, and the polymer material can remove excessive ROS and has antioxidant and anti-inflammatory effects. The nano delivery system prepared by the ROS responsive polymer material can continuously reduce the concentration of ROS and restore normal ROS level. Therefore, the ROS-responsive polymeric material can serve as an effective carrier for improving the oxidation microenvironment.)
技术领域
本发明涉及一种ROS响应性的聚合物材料及制备方法，属于生物材料、聚合物合成领域。
背景技术
活性氧(ROS)是生物有氧代谢产生，主要包括过氧化氢、羟自由基、超氧离子和氧分子。活性氧在蛋白折叠、信号传导、细胞增殖分化迁移，防御反应，呼吸作用，氧化性损伤起关键性作用。在生理状态下，低水平的活性氧是维持细胞正常功能所必需的，调节氧平衡参与各种信号通路；在炎症产生时，活性氧浓度升高，诱导细胞发生氧化应激，造成细胞损伤和凋亡。活性氧致病机制包括：(1)诱导细胞基因突变；(2)诱导生物大分子物质交联；(3)细胞结构完整性破坏；(4)促进恶性细胞转化和增殖；(5)抑制恶性转化细胞的凋亡；(6)促进恶性细胞转移。
利用过量的ROS引起慢性炎症以及炎症后持续释放ROS浓度升高等疾病特点，设计ROS响应的聚合物材料制成纳米载体，持续降低病灶部位ROS浓度，同时实现靶向递送药物。ROS响应的基团通常是氧化还原类，如含硒碲键、芳香硼酸酯键、硫醇硫醚键、过氧草酸酯键(PO)等。例如过氧草酸酯键连接的共聚物制备成纳米粒，遇到过氧化氢后过氧草酸酯键断裂并反应，降低ROS的产量，并且纳米粒降解释放出药物发挥抗炎和抗凋亡活性。有研究者通过小鼠I/R模型观察到纳米粒特异性地与过量的过氧化氢反应，产生了抗炎和抗凋亡作用并且减少了细胞的损伤。因此，构建ROS响应的纳米运载系统治疗疾病很有应用前景。
但是，现有技术普遍存在工艺复杂，反应灵敏度低的不足。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种ROS响应性的聚合物材料。
本发明的第二个目的是提供一种ROS响应性的聚合物材料的制备方法。
本发明的技术方案概述如下：
一种ROS响应性的聚合物材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)聚酯类单体在引发剂和催化剂的作用下，通过聚合得到平均分子量8000-100000的聚酯；
(2)以步骤(1)获得的聚酯为原料制备聚酯-Ar-OH；用平均分子量2000-6000的PEG合成PEG-Ar-OH，
(3)通过PEG-Ar-OH与过量草酰氯反应得到PEG-Ar-OCOCOCl；
(4)过量的PEG-Ar-OCOCOCl与聚酯-Ar-OH反应，得到ROS响应性的聚合物材料；
所述Ar为苯环(Ph)或通过酯键连接的双苯环(Ph-COO-Ph)。
所述聚酯类单体、引发剂和催化剂的摩尔比为(6000-100000)：(50-200)：1。
聚酯类单体为乙交酯、丙交酯、羟基乙酸、羟基丙酸、羟基丁酸、丁二酸、丁二醇、戊内酯和己内酯中至少一种。
引发剂为乙二醇，丙二醇，丁二醇，三羟甲基乙烷，丙三醇，季戊四醇，丁四醇，戊五醇，环戊五醇或肌醇。
催化剂为辛酸亚锡，异辛酸亚锡，氢氧化铝，异丙醇铝或醋酸锌。
上述方法制备的一种ROS响应性的聚合物材料。
本发明的优点：
(1)本发明一种ROS响应性的聚合物材料的制备方法简单，利用草酰氯就可以直接将聚酯类聚合物和PEG相连接，且引入的过氧草酸酯键在过氧化氢条件下会断裂，本发明的过氧草酸酯键与苯环共轭，因此响应性相对于单独过氧草酸酯键更为灵敏。
(2)本发明的一种ROS响应性的聚合物材料在细胞水平可以清除过量的ROS,具有抗氧化和抗炎的作用。采用一种ROS响应性的聚合物材料制备的纳米运载系统，持续降低ROS浓度，抑制疾病恶化，恢复正常的细胞ROS水平。因此，ROS响应性的聚合物材料可作为一种炎症反应等疾病治疗的有效治疗载体。
附图说明
图1为ROS响应性的聚合物材料合成路线图。
图2A为6S-PLGA红外光谱图；图2B是6S-PLGA-Ph-PO-Ph-PEG红外光谱图。
图3为ROS响应性的聚合物材料核磁共振光谱表征图。图3A为6S-PLGA氢谱图；图3B为6S-PLGA-Ph-PO-Ph-PEG氢谱图；图3C为图3B的不同化学位移的放大图。
图4为ROS响应性的聚合物材料DSC结果图。
图5为ROS响应性的聚合物材料制备的纳米粒过氧化氢清除结果图。
具体实施方式
所述Ar为苯环(Ph)或通过酯键连接的双苯环(Ph-COO-Ph)。
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
一种ROS响应性的聚合物材料的制备方法(见图1)，包括如下步骤：
(1)将聚酯类单体(摩尔比为3：1的丙交酯①和乙交酯②)、引发剂肌醇和催化剂辛酸亚锡，混合于聚合管，重复抽真空将聚合管密封后，先用加热套加热至250℃使肌醇熔化，然后置于160℃烘箱中聚合反应8h，得到平均分子量8000的聚乳酸聚乙醇酸(6S-PLGA③)，对粗产物进行纯化、重沉淀3次，真空干燥至恒重；
上述聚酯类单体、引发剂和催化剂的摩尔比为6000：50：1；
(2)以步骤(1)获得的6S-PLGA为原料制备6S-PLGA-Ph-OH④；用平均分子量4000的PEG⑤合成PEG-Ph-OH⑦。
将2mmol对羟基苯甲酸和2mmol N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解在10mL四氢呋喃(THF)中，得到溶液一；将2mmol草酰氯溶解于10mLTHF中，滴入溶液一中；加入0.2mmol 6S-PLGA③和1mmol三乙胺(TEA)，室温搅拌12h；对粗产物进行纯化、重沉淀3次后真空干燥至恒重；得到6S-PLGA-Ph-OH④；
将5mmol平均分子量4000PEG⑤加入到20mL二氧六环中溶解，得到溶液二；将12.5mmol 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和12.5mmol TEA溶解于20mL二氧六环中，逐滴加入到溶液二中得到溶液三，反应15min后，将溶有12.5mmol丁二酸酐(SSA)的二氧六环溶液20mL滴加到溶液三中，30℃反应24h；反应结束后重沉淀3次，于真空烘箱中室温干燥至恒重，得到PEG-COOH⑥；将3.75mmol PEG-COOH在30℃下溶解于20mL THF中，然后添加10mmol二环己基碳二亚胺(DCC)和10mmol N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)反应30min，最后添加10mmol酪胺(TA)反应24h，经过反复沉淀3次后真空干燥至恒重，得到PEG-Ph-OH⑦；
(3)通过PEG-Ph-OH与过量草酰氯反应得到PEG-Ph-OCOCOCl⑧：
量取20mL CH2Cl2，加入8mmol草酰氯搅拌，得草酰氯溶液，将1mmol PEG-Ph-OH和1mmol TEA溶解于20mLCH2Cl2中，滴加到草酰氯溶液中，4℃搅拌3h，反应完成后，通过旋转蒸发除去杂质，干燥后留下固体物质，即PEG-Ph-OCOCOCl。
(4)过量的PEG-Ph-OCOCOCl与6S-PLGA-Ph-OH反应制备ROS响应性的聚合物材料6S-PLGA-Ph-PO-Ph-PEG：(其中PO为-OCOCOO-)
将1mmol PEG-Ph-OCOCOCl溶解于20mL CH2Cl2与1mmol TEA均匀混合，得到溶液四；
将0.1mmol 6S-PLGA-Ph-OH溶于20mLCH2Cl2中，滴入溶液四中，室温搅拌反应48h，纯化重沉淀3次，真空干燥至恒重得到6S-PLGA-Ph-PO-Ph-PEG⑨。
图1结构分子式中m＝5,n＝15,r＝90；
本实施例采用红外光谱法测定了6S-PLGA-Ph-PO-Ph-PEG主要官能团(图2B)，并与6S-PLGA(图2A)进行了比较。2998cm-1和2948cm-1处的峰为饱和CH键的特征峰，1756cm-1处的峰对应C＝O官能团。PEG改性后，PEG中亚甲基的拉伸振动吸收峰出现在2884cm-1处。苯环C＝C的伸缩振动吸收峰出现在1561cm-1处。表明苯环连接成功。以上结果表明，PEG-Ph-OH与6S-PLGA-Ph-OH成功结合。
核磁共振氢谱法(1H-NMR)核磁测定了材料组成。如图3A所示a峰对应于PLGA段的CH3基团，其比例与相应氢原子的比例相同。CH2和CH分别表示为b峰和c峰。如图3B所示，d峰表明PEG中CH2基团。如图3C所示，e、f、g、h峰结果表明酰胺和苯环的存在。PEG与聚酯类聚合物连接成功。
用差示扫描量热法(DSC)测定了6S-PLGA和6S-PLGA-Ph-PO-Ph-PEG玻璃化转变温度。DSC曲线如图4所示，随着PEG链的加入，PLGA共聚物的结构变得更加复杂。
实施例2
一种ROS响应性的聚合物材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)将聚酯类单体羟基乙酸、引发剂乙二醇和催化剂异辛酸亚锡，混合于聚合管，重复抽真空将聚合管密封后，置于150℃烘箱中反应6h，得到平均分子量20000的聚羟基乙酸(PGA)，对粗产物进行纯化、重沉淀3次，真空干燥至恒重；
聚酯类单体、引发剂和催化剂的摩尔比为34500：100：1；
(2)以步骤(1)获得的PGA为原料制备PGA-Ph-COO-Ph-OH；用平均分子量2000的PEG合成PEG-Ph-OH。
将8mmol对羟基苯甲酸和8mmol DMF溶解在20mL THF中，得到溶液一；将8mmol草酰氯溶解于20mL THF中，滴入溶液一中；加入0.8mmol PGA和2mmol三乙胺，室温搅拌8h；对粗产物进行纯化、重沉淀3次后真空干燥至恒重；得到PGA-Ph-OH；再将8mmol草酰氯溶解于20mL THF中，滴入新制备的溶液一中；加入0.6mmol PGA-Ph-OH和2mmol三乙胺，室温搅拌8h；对粗产物进行纯化、重沉淀3次后真空干燥至恒重，得到PGA-Ph-COO-Ph-OH；
将8mmol平均分子量2000PEG加入到30mL二氧六环中溶解，得到溶液二；将30mmolDMAP和30mmol TEA溶解于30mL二氧六环中，逐滴加入到溶液二中得到溶液三，反应30min后，将溶有30mmol丁二酸酐的二氧六环溶液30mL滴加到溶液三中，30℃反应24h；反应结束后重沉淀3次，于真空烘箱中室温干燥至恒重，得到PEG-COOH；将6mmol PEG-COOH在30℃下溶解于30mL THF中；然后添加20mmol DCC和20mmol NHS反应30min；最后添加20mmol酪胺反应24h，经过反复沉淀3次后真空干燥至恒重，得到PEG-Ph-OH；
(3)通过PEG-Ph-OH与过量草酰氯反应得到PEG-Ph-OCOCOCl：
量取20mL CH2Cl2，加入20mmol草酰氯搅拌，得草酰氯溶液；将5mmol PEG-Ph-OH和5mmol TEA溶解于20mL CH2Cl2中，滴加到草酰氯溶液中，4℃持续搅拌5h；反应完成后，通过旋转蒸发除去杂质，干燥后留下固体物质，即PEG-Ph-OCOCOCl。
(4)过量的PEG-Ph-OCOCOCl与PGA-Ph-COO-Ph-OH反应制备ROS响应性的聚合物材料PGA-Ph-COO-Ph-PO-Ph-PEG:(其中PO为-OCOCOO-)
将4mmol PEG-Ph-OCOCOCl溶解于20mL CH2Cl2与4mmol TEA均匀混合，得到溶液四；
将0.4mmol PGA-Ph-COO-Ph-OH溶于20mLCH2Cl2中，滴入溶液四中，室温搅拌反应48h，纯化重沉淀3次，真空干燥至恒重得到PGA-Ph-COO-Ph-PO-Ph-PEG。
实施例3
一种ROS响应性的聚合物材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)将聚酯类单体(摩尔比为1：1的丁二酸和丁二醇)、引发剂丙三醇和催化剂氢氧化铝，混合于聚合管，重复抽真空将聚合管密封后，置于200℃烘箱中反应12h，得到平均分子量50000的聚丁二酸丁二醇酯(3S-PBS)；对粗产物进行纯化、重沉淀3次，真空干燥至恒重；
聚酯类单体、引发剂和催化剂的摩尔比为63000：200：1；
(2)以步骤(1)获得的3S-PBS为原料制备3S-PBS-Ph-OH；用平均分子量5000的PEG合成PEG-Ph-COO-Ph-OH。
将30mmol对羟基苯甲酸和30mmol DMF溶解在50mL THF中，得到溶液一；将30mmol草酰氯溶解于50mL THF中，滴入溶液一中；加入4mmol 3S-PBS和8mmol三乙胺，室温搅拌24h；对粗产物进行纯化、重沉淀3次后真空干燥至恒重；得到3S-PBS-Ph-OH。
将40mmol平均分子量5000PEG加入到50mL二氧六环中溶解，得到溶液二；将100mmol DMAP和100mmol TEA溶解于50mL二氧六环中，逐滴加入到溶液二中得到溶液三，反应1h后，将溶有100mmol丁二酸酐的二氧六环溶液50mL滴加到溶液三中，30℃反应24h；反应结束后重沉淀3次，于真空烘箱中室温干燥至恒重，得到PEG-COOH；将30mmol PEG-COOH在30℃下溶解于50mL THF中；然后添加80mmol DCC和80mmol NHS反应30min；最后添加80mmol酪胺(TA)反应48h；经过反复沉淀3次后真空干燥至恒重，得到PEG-Ph-OH。
将80mmol对羟基苯甲酸和80mmol DMF溶解在50mL THF中，得到溶液一；将80mmol草酰氯溶解于50mL THF中，滴入溶液一中；加入25mmol PEG-Ph-OH和40mmol三乙胺，室温搅拌24h；对粗产物进行纯化、重沉淀3次后真空干燥至恒重；得到PEG-Ph-COO-Ph-OH。
(3)通过PEG-Ph-COO-Ph-OH与过量草酰氯反应得到PEG-Ph-COO-Ph-OCOCOCl：
量取50mL CH2Cl2，加入80mmol草酰氯搅拌，将25mmol PEG-Ph-COO-Ph-OH和25mmolTEA溶解于50mL CH2Cl2中，滴加到草酰氯溶液中，4℃持续搅拌12h。反应完成后，通过旋转蒸发除去杂质，干燥后留下固体物质，即PEG-Ph-COO-Ph-OCOCOCl。
(4)过量的PEG-Ph-COO-Ph-OCOCOCl与3S-PBS-Ph-OH反应制备ROS响应性的聚合物材料3S-PBS-Ph-PO-Ph-COO-Ph-PEG：(其中PO为-OCOCOO-)
将20mmol PEG-Ph-COO-Ph-OCOCOCl溶解于50mL CH2Cl2与TEA均匀混合，得到溶液四；
2mmol 3S-PBS-Ph-OH溶于20mLCH2Cl2中，滴入溶液四中，室温搅拌反应72h，纯化重沉淀3次，真空干燥至恒重得到3S-PBS-Ph-PO-Ph-COO-Ph-PEG。
实施例4
一种ROS响应性的聚合物材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)将聚酯类单体己内酯、引发剂丁四醇和催化剂醋酸锌，混合于聚合管，重复抽真空将聚合管密封后，置于220℃烘箱中反应16h，得到平均分子量100000的聚己内酯(4S-PCL)，对粗产物进行纯化、重沉淀3次，真空干燥至恒重；
聚酯类单体、引发剂和催化剂的摩尔比为100000：120：1；
(2)以步骤(1)获得的4S-PCL为原料制备4S-PCL-Ph-COO-Ph-OH；用平均分子量6000的PEG合成PEG-Ph-COO-Ph-OH。
将60mmol对羟基苯甲酸和60mmol DMF溶解在100mL THF中，得到溶液一；将60mmol草酰氯溶解于100mL THF中，滴入溶液一中；加入8mmol 4S-PCL和20mmol三乙胺，室温搅拌36h；对粗产物进行纯化、重沉淀3次后真空干燥至恒重，得到4S-PCL-Ph-OH；再将60mmol草酰氯溶解于100mL THF中，滴入新制备的溶液一中；加入6mmol4S-PCL-Ph-OH和12mmol三乙胺，室温搅拌12h；对粗产物进行纯化、重沉淀3次后真空干燥至恒重；得到4S-PCL-Ph-COO-Ph-OH；
将80mmol平均分子量6000PEG加入到100mL二氧六环中溶解，得到溶液二；将200mmol DMAP和200mmol TEA溶解于100mL二氧六环中，逐滴加入到溶液二中得到溶液三，反应2h后，将溶有200mmol丁二酸酐的二氧六环溶液100mL滴加到溶液三中，30℃反应24h；反应结束后重沉淀3次，于真空烘箱中室温干燥至恒重，得到PEG-COOH。将60mmol PEG-COOH在30℃下溶解于100mL THF中。然后添加200mmol DCC和200mmol NHS反应30min；最后添加150mmol酪胺(TA)反应48h。经过反复沉淀3次后真空干燥至恒重，得到PEG-Ph-OH。
将100mmol对羟基苯甲酸和100mmol DMF溶解在100mL THF中，得到溶液一；将100mmol草酰氯溶解于100mLTHF中，滴入溶液一中；加入55mmol PEG-Ph-OH和70mmol三乙胺，室温搅拌24h；对粗产物进行纯化、重沉淀3次后真空干燥至恒重；得到PEG-Ph-COO-Ph-OH。
(3)通过PEG-Ph-COO-Ph-OH与过量草酰氯反应得到PEG-Ph-COO-Ph-OCOCOCl：
量取100mL CH2Cl2，加入160mmol草酰氯搅拌，得草酰氯溶液；将50mmol PEG-Ph-COO-Ph-OH和50mmol TEA溶解于100mL CH2Cl2中，滴加到草酰氯溶液中，4℃搅拌24h。反应完成后，通过旋转蒸发除去杂质，干燥后留下固体物质，即PEG-Ph-COO-Ph-OCOCOCl。
(4)过量的PEG-Ph-COO-Ph-OCOCOCl与4S-PCL-Ph-COO-Ph-OH反应制备ROS响应性的聚合物材料4S-PCL-Ph-COO-Ph-PO-Ph-COO-Ph-PEG:
将40mmol PEG-Ph-COO-Ph-OCOCOCl溶解于80mL CH2Cl2与40mmol TEA均匀混合，得到溶液四；
4mmol 4S-PCL-Ph-COO-Ph-OH溶于40mLCH2Cl2中，滴入溶液四中，搅拌反应100h，纯化重沉淀3次，真空干燥至恒重得到4S-PCL-Ph-COO-Ph-PO-Ph-COO-Ph-PEG。
用羟基丙酸、羟基丁酸或戊内酯替代本实施例中的己内酯，其它同本实施例，分别制备出相应的ROS响应性的聚合物材料。其对过氧化氢的清除作用与本实施例相似。
用丙二醇，丁二醇，三羟甲基乙烷，季戊四醇，戊五醇或环戊五醇替代本实施例的丁四醇，其它同本实施例，分别制备出相应的ROS响应性的聚合物材料。其对过氧化氢的清除作用与本实施例相似。
用异丙醇铝替代本实施例的醋酸锌，其它同本实施例，制备出相应的ROS响应性的聚合物材料。其对过氧化氢的清除作用与本实施例相似。
实施例5
一种ROS响应性的聚合物材料在制备纳米材料载体(简称纳米粒)中的应用
100mg实施例1制备的ROS响应性的聚合物材料6S-PLGA-Ph-PO-Ph-PEG；
100mg PEG(平均分子量4000)；
100mg 6S-PLGA(实施例1步骤(1)制备)；
100mg含过氧草酸酯键且不含苯环的ROS响应性的聚合物材料6S-PLGA-PO-PEG(实施例1的步骤(1)制备获得的6S-PLGA通过草酰氯与PEG连接)
分别加入2mL二氯甲烷为溶液一，充分混匀，4℃过夜。
在四个烧杯中分别加入20mL质量浓度0.5％聚乙烯醇(PVA)水溶液(其中PVA平均分子量30000-70000)。在冰浴条件下20％剪切率超声探头作用10min的同时逐滴滴加溶液一到PVA水溶液中。于通风橱溶剂挥发4h后，用高速离心机离心纳米粒(23000rpm，30min)，蒸馏水洗涤4次并冷冻干燥，分别得到四种纳米材料载体：ROS响应性的聚合物材料制备的纳米材料载体(简称6S-PLGA-Ph-PO-Ph-PEG纳米粒)；PEG纳米粒；6S-PLGA纳米粒；6S-PLGA-PO-PEG纳米粒。
四种纳米材料载体对于过氧化氢的响应能力测试主要通过Amplex red过氧化氢检测试剂盒来测试。
将PEG纳米粒、6S-PLGA纳米粒、6S-PLGA-PO-PEG纳米粒、6S-PLGA-Ph-PO-Ph-PEG纳米粒分别分散在浓度10μM的过氧化氢-磷酸盐缓冲溶液(PH 7.4，0.01M)中，制备浓度为2mg/mL的纳米粒混悬液。空白对照组为浓度10μM的过氧化氢-磷酸盐缓冲溶液(PH 7.4，0.01M)。各个溶液配制4mL置于10ml离心管中在摇床中(150r/min)孵育2h后，检测过氧化氢的相对浓度。结果如图5所示，PEG组及6S-PLGA组与对照组几乎没有差别，没有过氧化氢清除作用(P>0.05)。而6S-PLGA-Ph-PO-Ph-PEG材料制备的纳米粒相比对照组，可以清除30％的过氧化氢，对过氧化氢的清除能力显著，与对照组、PEG组及6S-PLGA组均有明显的显著性差异(P<0.001)。ROS响应性的基团是过氧草酸酯键，在过氧化氢条件下会断裂，本发明的过氧草酸酯键与苯环共轭，因此响应性相对于单独过氧草酸酯键(6S-PLGA-PO-PEG)要更为灵敏。
实施例2,3,4与实施例1制备的ROS响应性的聚合物材料性质相似。参照实施例5制备的纳米粒对过氧化氢的清除效果列表如下。
表1实施例1-4制备的ROS响应性的聚合物材料制备的纳米粒与过氧化氢反应后的过氧化氢的质量含量(％)
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