一种炔丙基化含连续手性中心的3,3-二取代吲哚啉-2-酮类化合物及其合成方法
阅读说明：本技术 一种炔丙基化含连续手性中心的3,3-二取代吲哚啉-2-酮类化合物及其合成方法 (Propargylated 3, 3-disubstituted indoline-2-ketone compound containing continuous chiral center and synthesis method thereof ) 是由 胡向平 夏金涛 于 2019-11-21 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种炔丙基化含连续手性中心的3,3-二取代吲哚啉-2-酮类化合物及其合成方法。采用的手性铜催化剂是由铜盐与手性三齿P,N,N-配体(L2或L3)或手性三齿N,N,N-配体(L1)在各种极性和非极性溶剂中原位生成。本发明可以方便地制备各种炔丙基化含连续手性中心的3,3-二取代吲哚啉-2-酮类化合物,其非对映体过量比高达99:1,对映体过量百分数高达99％。本发明具有操作步骤简单、原料易制备、底物适用范围广、产率优秀、非对映及对映选择性高等特点。(The invention relates to a propargylated 3, 3-disubstituted indoline-2-ketone compound containing a continuous chiral center and a synthesis method thereof. The chiral copper catalyst is prepared from copper salt and chiral tridentate P, N, N-ligand (L2 or L3) or chiral tridentate N, N, N-ligand (L1) in situ in various polar and nonpolar solvents. The invention can conveniently prepare various propargylated 3, 3-disubstituted indoline-2-ketone compounds containing continuous chiral centers, the diastereomer excess ratio is up to 99:1, and the enantiomeric excess percentage is up to 99%. The method has the characteristics of simple operation steps, easy preparation of raw materials, wide application range of the substrate, excellent yield, high diastereo-selectivity and enantioselectivity and the like.)
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种炔丙基化含连续手性中心的3,3-二取代吲哚啉-2-酮类化合物及其合成方法。
背景技术
手性3,3-二取代吲哚啉-2-酮类化合物作为一类重要的结构单元而广泛存在于各种生物活性的天然产物及一系列活性药物分子中。[(a)Canas-Rodriguez,A.；Leeming,P.R.J.Med.Chem.1972,15,762；(b)Tam,S.W.；Zaczek,R.Adv.Exp.Med.Biol.1995,363,47；(c)Marti,C.；Carreira,E.M.Eur.J.Org.Chem.2003,2209；(d)Neel,D.A.；Brown,M.L.；Lander,P.A.；Grese,T.A.；Defauw,J.M.；Doti,R.A.；Fields,T.；Kelley,S.A.；Smith,S.；Zimmerman,K.M.；Steinberg,M.I.；Jadhav,P.K.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,2553；(e)May,J.A.；Stoltz,B.Tetrahedron.2006,62,5262；(f)Galliford,C.V.；Scheidt,K.A.Angew.Chem.,Int.Ed.2007,46,8748；(g)Uddin,M.K.；Reignier,S.G.；Coulter,T.；Montalbetti,C.；Granas,C.；Butcher,S.；Krog-Jensen,C.；Felding,J.Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,2854；(h)Volk,B.；J.；Hegedus,E.；Udvari,S.；Gacsályi,I.；Mezei,T.；Pallagi,K.；Kompagne,H.；Lévay,G.；Egyed,A.；L.Hársing,G.；Spedding,M.；Simig,G.J.Med.Chem.2008,51,2522；(i)Siengalewicz,P.；Gaich,T.；Mulzer,J.Angew.Chem.,Int.Ed.2008,47,8170；(j)Ruck,R.T.；Huffman,M.A.；Kim,M.M.；Shevlin,M.；Kandur,W.V.；Davies,I.W.Angew.Chem.2008,120,4789；Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,4711；(k)Klein,J.E.M.N.；Perry,A.；Pugh,D.S.；Taylor,R.J.K.Org.Lett.2010,12,3446；(l)Volk,B.；Gacsályi,I.；Pallagi,K.；Poszávácz,L.；I.；Szabó,；Bakó,T.；Spedding,M.；Simig,G.Szénási,G.J.Med.Chem.2011,54,6657；(m)T.Wang,W.Yao,F.Zhong,G.H.Pang,Y.Lu,Angew.Chem.2014,126,3008；Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,2964；(n)Herth,M.M.；Andersen,V.L.；Hansen,H.D.；Stroth,N.；Volk,B.；Lehel,S.；Dyssegaard,A.；Ettrup,A.；Svenningsson,P.；Knudsen,G.M.；Kristensen,J.L.J.Med.Chem.2015,58,3631.]因此，对手性3,3-二取代吲哚啉-2-酮类化合物进行高效的合成一直以来受到科研工作者们广泛研究的兴趣，也是有机合成领域的热点之一。目前，手性3,3-二取代吲哚啉-2-酮类化合物合成方法主要包括过渡金属催化[(a)Trost,B.M.；Frederiksen,M.U.Angew.Chem.,Int.Ed.2005,44,308.(b)Luan,X.；Wu,L.；Drinkel,E.；Mariz,R.；Gatti,M.；Dorta,R.Org.Lett.2010,12,1912.(c)V.；Cuthbertson,J.D.；Pickworth,M.；Pugh,D.S.；Taylor,R.J.K.Org.Lett.2011,13,4264.(d)Trost,B.M.；Masters,J.T.；Burns,A.C.Angew.Chem.,Int.Ed.2013,52,2260.(e)Ren,L.；Lian,X.-L.；Gong,L.-Z.Chem.-Eur.J.2013,19,3315.(f)Shimizu,S.；Tsubogo,T.；Xu,P.；Kobayashi,S.Org.Lett.2015,17,2006.(g)Cao,Z.-Y.；Wang,Y.-H.；Zeng,X.-P.；Zhou,J.Tetrahedron 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L.-Y.；Ren,X.J.Org.Chem.2019,84,5099.]两方面。这些方法包括对靛红的亲核加成[(a)G.Luppi,Cozzi,P.G.；Monari,M.；Kaptein,B.；Broxterman,Q.B.；Tomasini,C.J.Org.Chem.2005,70,7418.；(b)Shintani,R.；Inoue,M.；Hayaashi,T.Angew.Chem.2006,118,3431；Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,3353；(c)Toullec,P.Y.R.B.；Jagt.C.；de 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III,C.F.J.Am.Chem.Soc.2009,131,8758.；(c)Kato,Y.；Furutachi,M.；Chen,Z.；Mitsunuma,H.；Matsunaga,S.；Shibasaki,M.J.Am.Chem.Soc.2009,131,9168.；(d)He,R.；Shirakawa,S.；Maruoka,K.J.Am.Chem.Soc.2009,131,16620.]，胺化[(a)Cheng,L.；Liu,L.；Wang,D.；Chen,Y.-J.Org.Lett.2009,11,3874.；(b)Qian,Z.-Q.；Zhou,F.；Du,T.-P.；Wang,B.-L.；Ding,M.；Zhao,X.-L.；Zhou,J.Chem.Commun.2009,6753；(c)Mouri,S.；Chen,Z.；Mitsunuma,H.；Furutachi,M.；Matsunaga,S.；Shibasaki,M.J.Am.Chem.Soc.2010,132,1255.]及芳基化反应[Taylor,A.M.；Altman,R.A.；Buchwald,S.L.J.Am.Chem.Soc.2009,131,9900.]对3-取代吲哚2-酮进行直接官能化。但是根据我们所了解到的知识，在这些方法中，对3-取代吲哚2-酮进行直接不对称炔丙基取代反应几乎没有相应地报道。而含炔丙基取代的分子作为一个多功能单元，能够实现分子后续的多样性衍生，如点击反应、Sonogashira偶联、氢化等多种反应,这为一些药物分子的构建提供了一些便利的途径。本发明通过铜催化的不对称炔丙基取代反应实现了一种炔丙基化含连续手性中心的3,3-二取代吲哚啉-2-酮类化合物的合成方法，对于进一步丰富手性3,3-二取代吲哚啉-2-酮类化合物的合成及其应用具有重要的研究意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种炔丙基化含连续手性中心的3,3-二取代吲哚啉-2-酮类化合物及其合成方法，通过铜催化的3-取代吲哚啉-2-酮类化合物与炔丙基醋酸酯之间的亲核取代反应来制备炔丙基化含连续手性中心的3,3-二取代吲哚啉-2-酮类化合物的合成方法。本发明具有操作步骤简单、原料易制备、反应条件温和、底物适用范围广、反应产率优秀和非对映及对映选择性高等特点。
一种炔丙基化含连续手性中心的3,3-二取代吲哚啉-2-酮类化合物，所述炔丙基化含连续手性中心的3,3-二取代吲哚啉-2-酮类化合物具有以下结构之一：
Ⅰ和Ⅱ互为对映异构体，Ⅲ和Ⅳ互为对映异构体，Ⅰ和Ⅲ或Ⅳ互为非对映异构体，Ⅱ和Ⅲ或Ⅳ互为非对映异构体；
式中：R1,R2，R3，R4为C1～C40的烷基、C3～C12的环烷基或带有取代基的C3～C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团、酯基；
所述C3～C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、和苄基上的取代基分别为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或二种以上，取代基个数为1-5个。
本发明提供了一种炔丙基化含连续手性中心的3,3-二取代吲哚啉-2-酮类化合物的合成方法，在碱性添加剂存在下，以手性铜催化剂催化由3-取代吲哚啉-2-酮类化合物与炔丙基醋酸酯之间的亲核取代反应来合成炔丙基化含连续手性中心的3,3-二取代吲哚啉-2-酮类化合物。
具体步骤为：
(1)手性铜催化剂的制备：氮气保护下，将铜盐与手性P,N,N-配体按摩尔比1:0.1～10在反应介质中搅拌1～2小时制得手性铜催化剂；所述手性三齿配体为手性三齿P,N,N-配体(L-2或L-3)或手性三齿N,N,N-配体(L-1)；
(2)炔丙基化含连续手性中心的3,3-二取代吲哚啉-2-酮类化合物的制备：将3-取代吲哚啉-2-酮类化合物、炔丙基醋酸酯和碱性添加剂溶于反应介质中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的手性铜催化剂的溶液中，-40℃-0℃下搅拌反应不少于10小时；反应完毕，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥即得到目标产物；
所述手性铜催化剂与3-取代吲哚啉-2-酮类化合物的摩尔比为0.01～100％:1；
所述碱性添加剂与炔丙基醋酸酯类化合物的摩尔比为0.5～10:1；
所述3-取代吲哚啉-2-酮类化合物与炔丙基醋酸酯类化合物的摩尔比为1：1～4。
所述反应介质为甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、甲苯、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
所述炔丙基化含连续手性中心的3,3-二取代吲哚啉-2-酮类化合物具有以下结构之一：
Ⅰ和Ⅱ互为对映异构体，Ⅲ和Ⅳ互为对映异构体，Ⅰ和Ⅲ或Ⅳ互为非对映异构体，Ⅱ和Ⅲ或Ⅳ互为非对映异构体。式中：R1,R2，R3，R4为C1～C40的烷基、C3～C12的环烷基或带有取代基的C3～C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或两个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团、酯基。C3～C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、和苄基上的取代基分别为C1～C40的烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5个。
所述3-取代吲哚啉-2-酮类化合物具有以下结构：
式中：R2，R3，R4为C1～C40的烷基、C3～C12的环烷基或带有取代基的C3～C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或两个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团、酯基中的一种或两种以上；C3～C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基和苄基上的取代基分别为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5个。
所述炔丙基醋酸酯类化合物具有以下结构：
式中：R1为C1～C10的烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、C5～C10的含硫杂环、C5～C10的含氧杂环中的一种或两种以上；取代苯基、取代萘基、C5～C10的含硫杂环、C5～C10的含氧杂环上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5个。
所述铜盐为Cu(OAc)2·H2O、Cu(OAc)2、Cu(OTf)2、CuCl2、CuOAc、CuCl、CuI、CuClO4、CuOTf·0.5C6H6、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4ClO4或Cu(CH3CN)4PF6中的一种或两种以上。
所述手性P,N,N-配体或手性三齿N,N,N-配体具有以下结构特征之一：
式中：R4，R5为H，C1～C10内的烷基，C3～C8内的环烷基，苯基及取代苯基，苄基及取代苄基；取代苯基或取代苄基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5个；
R6，R7为H，卤素，烷基和环烷基，苯基及取代苯基，烷氧基，苯氧基，酰基或硝基；
R8为C1～C40的烷基和C3～C12的环烷基，苯基及取代苯基，萘基及取代萘基，含一个或二个以上氧、硫、氮原子中的一种或两种以上的五元或六元杂环芳香基团；取代苯基或取代萘基上的取代基为C1～C40的烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5个。
所述的碱性添加剂为各种无机碱或有机碱：iPr2NEt、NEt3、iPrNMe2、iBu3N、CyNMe2、Cy2NMe、tBuOK、KOH、K2CO3、K3PO4、NaOH、Na2CO3、NaHCO3或Cs2CO3中的一种或两种以上。优选iPr2NEt、Et3N、Cs2CO3或K2CO3。
所述的催化反应条件优选为：
温度：-40℃-0℃；
反应介质：质子性溶剂，优选甲醇；
压力：常压；
时间：>0.5小时，优选10小时。
所述手性铜催化剂与3-取代吲哚啉-2-酮类化合物的摩尔比为0.01～100％:1；
所述碱性添加剂与炔丙基醋酸酯类化合物的摩尔比为0.5～10:1；
所述3-取代吲哚啉-2-酮类化合物与炔丙基醋酸酯类化合物的摩尔比为1：1～4；
本发明的反应方程式为：
本发明具有以下优点：
1、反应收率高、立体选择性好，反应条件温和。
2、起始原料易制备。
3、手性配体合成简便，催化剂制备容易，催化剂载量低。
4、相比于传统方法，该方法可以高效地合成各种炔丙基化含连续手性中心的3，3-二取代吲哚啉-2-酮类化合物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为实施例1制备的1-甲基-3-苯基-3-(1-苯基丙-2-炔-1-基)吲哚啉-2-酮Ⅰ-1的核磁共振氢谱；
图2为实施例1制备的1-甲基-3-苯基-3-(1-苯基丙-2-炔-1-基)吲哚啉-2-酮Ⅰ-1的核磁共振碳谱；
图3为实施例11制备的1-甲基-3-对甲基苯基-3-(苯基丙-2-炔-1-基)吲哚啉-2-酮Ⅰ-2的核磁共振氢谱；
图4为实施例11制备的1-甲基-3-对甲基苯基-3-(苯基丙-2-炔-1-基)吲哚啉-2-酮Ⅰ-2的核磁共振碳谱；
图5为实施例12制备的1，3-二甲基-3-(1-苯基丙-2-炔-1-基)吲哚啉-2-酮Ⅰ-3的核磁共振氢谱；
图6为实施例12制备的1，3-二甲基-3-(1-苯基丙-2-炔-1-基)吲哚啉-2-酮Ⅰ-3的核磁共振碳谱；
图7为实施例13制备的1-甲基-3-苯基-3-(1-对甲基苯基丙-2-炔-1-基)吲哚啉-2-酮Ⅰ-4的核磁共振氢谱；
图8为实施例13制备的1-甲基-3-苯基-3-(1-对甲基苯基丙-2-炔-1-基)吲哚啉-2-酮Ⅰ-4的核磁共振碳谱；
图9为实施例14制备的1-苯基-3-苯基-3-(1-苯基丙-2-炔-1-基)吲哚啉-2-酮Ⅰ-5的核磁共振氢谱；
图10为实施例14制备的1-苯基-3-苯基-3-(1-苯基丙-2-炔-1-基)吲哚啉-2-酮Ⅰ-5的核磁共振碳谱；
图11为实施例15制备的6-氯-1-甲基-3-苯基-3-(1-苯基丙-2-炔-1-基)吲哚啉-2-酮Ⅰ-6的核磁共振氢谱；
图12为实施例15制备的6-氯-1-甲基-3-苯基-3-(1-苯基丙-2-炔-1-基)吲哚啉-2-酮Ⅰ-6的核磁共振碳谱；
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。熔点由熔点仪测定，高效液相色谱(HPLC)是通过Agilent 1100系列高效液相色谱测定，旋光度由JASCO P-1020旋光仪测定，核磁共振是通过Bruker核磁共振仪测定，分子量由液相色谱高分辨质谱仪(HRMS)MicroMass测定。
实施例1
Cu(CH3CN)4PF6和L-2-1络合作为催化剂催化反应，生成炔丙基化含有两个连续手性中心的1-甲基-3-苯基-3-(1-苯基丙-2-炔-1-基)吲哚啉-2-酮Ⅰ-1。
在反应瓶中加入金属前体Cu(CH3CN)4PF6(0.015mmol，5mol％)及手性配体L-2-1(0.0165mmol，5.5mol％)，氮气保护下加入1.0mL无水甲醇，室温搅拌0.5小时。然后将反应管移至-40℃的恒温反应冷冻机中，将1-甲基-3-苯基吲哚啉-2-酮Ⅴ-1(0.3mmol，1.0equiv)，1-苯基炔丙基醋酸酯Ⅵ-1(0.36mmol，1.2equiv)和Cs2CO3(0.36mmol，1.2equiv)溶于2.0mL无水甲醇，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的催化剂的溶液中，-40℃搅拌反应10h。反应完毕，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥得白色发泡状固体，99％收率，>20/1d.r.,>99％ee。产物Ⅰ-1的核磁共振氢谱和碳谱如图1、图2所示：M.p.:150-152℃.>99％ee was determined by chiral HPLC(DaicelChiralcel OD-H,0.46cm×25cm,n-hexane/i-PrOH＝98/2,1.0ml/min,254nm,40℃):tR(major enantiomer)＝11.2min,tR(minor enantiomer)＝19.0min.[α]D 25＝331(c 0.55,CH2Cl2).1H NMR analysis of crude products indicated d.r.>20:1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝7.1Hz,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,2H),7.46–7.21(m,4H),7.16(t,J＝7.2Hz,1H),7.11–6.84(m,5H),6.51(d,J＝7.5Hz,1H),4.96(s,1H),2.74(s,3H),2.21(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.0,144.1,137.8,135.2,129.2,128.9,128.5,128.3,128.1,127.7,127.4,127.3,126.9,122.1,108.0,82.9,73.4,60.7,45.1,26.0.HRMS(ESI)calc.for C24H20NO[M+H]+:338.1539,found:338.1540.
Ⅴ-1，Ⅵ-1，Ⅰ-1，L-2-1的结构式如下：
实施例2
L-1-1作为配体反应生成产物Ⅰ-1
将实施例1中的配体L-2-1用配体L-1-1代替，温度为0℃，碱添加剂为二异丙基乙胺，搅拌反应10h，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅰ-1，92％收率，54/46dr，90％ee。
L-1-1的结构式如下：
实施例3
L-3-1作为配体反应生成产物Ⅰ-1
将实施例1中的配体L-2-1用配体L-3-1代替，温度为0℃，碱添加剂为二异丙基乙胺，搅拌反应10h，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅰ-1，92％收率，65/35dr，95％ee。
L-3-1的结构式如下：
实施例4
Cu(OTf)2和L-2-1催化反应生成产物Ⅰ-1
将实施例1中Cu(CH3CN)4PF6用Cu(OTf)2代替，其余同实施例1。得到化合物Ⅰ-1，36％收率，94/6dr，98％ee。
实施例5
Cu(CH3CN)4BF4和L-2-1催化反应生成产物Ⅰ-1
将实施例1中Cu(CH3CN)4PF6用Cu(CH3CN)4BF4代替，其余同实施例1。得到化合物Ⅰ-1，78％收率，94/6dr，99％ee。
实施例6
Cu(CH3CN)4ClO4和L-2-1催化反应生成产物Ⅰ-1
将实施例1中的Cu(CH3CN)4PF6用Cu(CH3CN)4ClO4代替，其余同实施例1。得到化合物Ⅰ-1，82％收率，98/2dr，>99％ee。
实施例7
TEA作为碱添加剂反应生成产物Ⅰ-1
将实施例1中的Cs2CO3替换为TEA，其余同实施例1。得到化合物Ⅰ-1，43％收率，73/27dr，>99％ee。
实施例8
K3PO4作为碱添加剂反应生成产物Ⅰ-1
将实施例1中的Cs2CO3替换为K3PO4，其余同实施例1。得到化合物Ⅰ-1，63％收率，98/2dr，>99％ee。
实施例9
KOtBu作为碱添加剂反应生成产物Ⅰ-1
将实施例1中的Cs2CO3替换为KOtBu，其余同实施例1。得到化合物Ⅰ-1，79％收率，97/3dr，>99％ee。
实施例10
K2CO3作为碱添加剂反应生成产物Ⅰ-1
将实施例1中的Cs2CO3替换为K2CO3，其余同实施例1。得到化合物Ⅰ-1，79％收率，97/3dr，>99％ee。
实施例11
Ⅴ-2作为底物反应生成1-甲基-3-对甲基苯基-3-(苯基丙-2-炔-1-基)吲哚啉-2-酮Ⅰ-2
将实施例1中的1-甲基-3-苯基吲哚啉-2-酮Ⅴ-1替换为1-甲基-3-对甲基苯基吲哚啉-2-酮Ⅴ-2，其余同实施例1，得到化合物Ⅰ-2，90％收率，13.3/dr，97％ee。产物Ⅰ-2的核磁共振氢谱和碳谱如图3、图4所示：M.p.:162-164℃.>99％ee was determined by chiralHPLC(Daicel Chiralcel OD-H,2×0.46cm×25cm,n-hexane/i-PrOH＝98/2,1.0ml/min,254nm,40℃):tR(major enantiomer)＝22.4min,tR(minor enantiomer)＝41.3min.[α]D 20＝+274.52(c 0.68,CH2Cl2).1H NMR analysis of crude products indicated d.r.>20:1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝7.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(t,J＝7.7Hz,1H),7.16(d,J＝7.7Hz,3H),7.07–6.95(m,5H),6.50(d,J＝7.8Hz,1H),4.94(d,J＝2.4Hz,1H),2.72(s,3H),2.32(s,3H),2.22(d,J＝2.3Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.1,144.1,137.4,135.3,134.8,129.2,129.2,128.8,128.5,127.9,127.4,127.3,126.9,122.1,107.9,83.0,73.4,60.5,45.0,26.0,21.1.HRMS(ESI)calc.for C25H22NO[M+H]+:352.1696,found:352.1692.
Ⅴ-2，Ⅰ-2的结构式如下：
实施例12
Ⅴ-3作为底物反应生成1，3-二甲基-3-(1-苯基丙-2-炔-1-基)吲哚啉-2-酮Ⅰ-3
将实施例1中的1-甲基-3-苯基吲哚啉-2-酮Ⅴ-1替换为1，3-二甲基吲哚啉-2-酮Ⅴ-3，其余同实施例1。得到化合物Ⅰ-3，76％收率，99/1dr，>99％ee。产物Ⅰ-3的核磁共振氢谱和碳谱如图5、图6所示：>99％ee was determined by chiral HPLC(Daicel ChiralcelAD-H,0.46cm×25cm,n-hexane/i-PrOH＝95/5,1.0ml/min,254nm,40℃):tR(majorenantiomer)＝6.5min,tR(minor enantiomer)＝7.1min.[α]D 25＝54.4(c 0.40,CH2Cl2).1HNMR analysis of crude products indicated d.r.>99:1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝7.3Hz,1H),7.19(t,J＝7.7Hz,1H),7.08(t,J＝7.5Hz,1H),7.02(d,J＝7.1Hz,1H),6.97(t,J＝7.4Hz,2H),6.90(d,J＝7.5Hz,2H),6.47(d,J＝7.7Hz,1H),4.18(d,J＝2.2Hz,1H),2.77(s,3H),2.47(d,J＝2.4Hz,1H),1.69(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.3,143.1,135.7,130.6,128.5,128.3,127.3(overlapping),124.3,122.1,107.6,82.9,73.4,52.3,45.4,25.7,21.6.HRMS(ESI)calc.for C19H18NO[M+H]+:276.1383,found:276.1384.
Ⅴ-3，Ⅰ-3的结构式如下：
实施例13
Ⅴ-4作为底物反应生成1-甲基-3-苯基-3-(1-对甲基苯基丙-2-炔-1-基)吲哚啉-2-酮Ⅰ-4
将实施例1中的1-苯基炔丙基醋酸酯Ⅵ-1替换为1-对甲基苯基炔丙基醋酸酯Ⅵ-2，其余同实施例1。得到化合物Ⅰ-4，66％收率，19/1dr,99％ee。产物Ⅰ-4的核磁共振氢谱和碳谱如图7、图8所示：>99％ee was determined by chiral HPLC(Daicel Chiralcel OJ-H,2×0.46cm×25cm,n-hexane/i-PrOH＝95/5,0.8ml/min,254nm,40℃):tR(majorenantiomer)＝44.9min,tR(minor enantiomer)＝31.1min.[α]D 25＝260(c 0.86,CH2Cl2).1H NMR analysis of crude products indicated d.r.＝19:1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝6.9Hz,1H),7.57–7.47(m,2H),7.27(t,J＝7.3Hz,2H),7.24–7.17(m,2H),7.09(td,J＝7.6,0.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.1Hz,2H),6.73(d,J＝8.0Hz,2H),6.46(d,J＝7.7Hz,1H),4.84(d,J＝2.5Hz,1H),2.69(s,3H),2.12(d,J＝2.6Hz,1H),2.10(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.1,144.2,137.9,137.0,132.2,129.4,129.0,128.8,128.4,128.0,127.7,126.9,126.6,122.1,108.0,83.2,73.2,60.7,44.7,26.0,21.0.HRMS(ESI)calc.forC25H22NO[M+H]+:352.1696,found:352.1692.
Ⅴ-4，Ⅰ-4的结构式如下：
实施例14
Ⅴ-5作为底物反应生成1-苯基-3-苯基-3-(1-苯基丙-2-炔-1-基)吲哚啉-2-酮Ⅰ-5
将实施例1中的1-甲基-3-苯基吲哚啉-2-酮Ⅴ-1替换为1-苯基-3-苯基吲哚啉-2-酮Ⅴ-5，其余同实施例1。得到化合物Ⅰ-5，66％收率，8/1dr,>99％ee。产物Ⅰ-5的核磁共振氢谱和碳谱如图9、图10所示：>99％ee was determined by chiral HPLC(Daicel ChiralcelOD-H,0.46cm×25cm,n-hexane/i-PrOH＝95/5,1.0ml/min,254nm,40℃):tR(majorenantiomer)＝10.4min,tR(minor enantiomer)＝9.3min.[α]D 25＝228(c 0.85,CH2Cl2).1HNMR analysis of crude products indicated d.r.＝8:1.NMR for the major product:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.07–7.93(m,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,2H),7.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.36–7.26(m,4H),7.21(dd,J＝5.6,3.4Hz,2H),7.18–7.12(m,1H),7.12–7.04(m,4H),6.72(d,J＝7.5Hz,2H),6.52–6.39(m,1H),5.02(d,J＝2.4Hz,1H),2.26(d,J＝2.3Hz,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ175.4,144.4,137.8,135.5,134.1,129.9,129.6,129.4,128.8,128.6,128.4,128.2,128.1,127.8,127.7,127.3,126.8,126.7,122.6,109.3,82.9,73.5,60.6,45.5.HRMS(ESI)calc.for C29H22NO[M+H]+:400.1696,found:400.1700.
Ⅴ-5，Ⅰ-5的结构式如下：
实施例15
Ⅴ-6作为底物反应生成6-氯-1-甲基-3-苯基-3-(1-苯基丙-2-炔-1-基)吲哚啉-2-酮Ⅰ-6
将实施例1中的1-甲基-3-苯基吲哚啉-2-酮Ⅴ-1替换为6-氯-1-甲基-3-苯基吲哚啉-2-酮Ⅴ-6，其余同实施例1。得到化合物Ⅰ-6，77％收率，19/1dr,>99％ee。产物Ⅰ-6的核磁共振氢谱和碳谱如图11、图12所示：>99％ee was determined by chiral HPLC(DaicelChiralcel OD-H,0.46cm×25cm,n-hexane/i-PrOH＝95/5,1.0ml/min,254nm,40℃):tR(major enantiomer)＝9.0min,tR(minor enantiomer)＝12.2min.[α]D 25＝248.4(c 0.37,CH2Cl2).1H NMR analysis of crude products indicated d.r.＝19:1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.60–7.53(m,2H),7.41–7.29(m,3H),7.16(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.10–7.03(m,4H),6.54(d,J＝1.9Hz,1H),4.94(d,J＝2.6Hz,1H),2.74(s,3H),2.24(d,J＝2.6Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.9,145.3,137.3,134.8,134.7,129.1,128.5,127.9,127.9,127.8,127.6,127.5,126.7,122.0,108.6,82.6,73.6,60.5,45.0,26.1.HRMS(ESI)calc.for C24H19ClNO[M+H]+:372.1150,found:372.1150.
Ⅴ-6，Ⅰ-6的结构式如下：
实施例16-43
反应底物适用性
本发明具有广泛的底物适用性，许多底物能参与该反应，高收率、高立体选择性地获得3,3-二取代氧化吲哚类化合物。，见表1：
表1
entry
Ⅴ(R<sup>2</sup>,R<sup>3</sup>,R<sup>4</sup>)
Ⅵ(R<sup>1</sup>)
yield(％)
dr
ee(％)
16
R<sup>2</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>,R<sup>3</sup>＝H,R<sup>4</sup>＝Me
R<sup>1</sup>＝2-FC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>
54
>20:1
99
17
R<sup>2</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>,R<sup>3</sup>＝H,R<sup>4</sup>＝Me
R<sup>1</sup>＝3-ClC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>
93
19:1
>99
18
R<sup>2</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>,R<sup>3</sup>＝H,R<sup>4</sup>＝Me
R<sup>1</sup>＝4-ClC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>
93
19:1
>99
19
R<sup>2</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>,R<sup>3</sup>＝H,R<sup>4</sup>＝Me
R<sup>1</sup>＝4-FC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>
62
19:1
>99
20
R<sup>2</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>,R<sup>3</sup>＝H,R<sup>4</sup>＝Me
R<sup>1</sup>＝4-BrC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>
95
>20:1
98
21
R<sup>2</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>,R<sup>3</sup>＝H,R<sup>4</sup>＝Me
R<sup>1</sup>＝4-OMeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>
92
>20:1
>99
22
R<sup>2</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>,R<sup>3</sup>＝H,R<sup>4</sup>＝Me
R<sup>1</sup>＝4-CF<sub>3</sub>C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>
70
>20:1
95
23
R<sup>2</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>,R<sup>3</sup>＝H,R<sup>4</sup>＝Me
R<sup>1</sup>＝2-naphthyl
43
>20:1
>99
24
R<sup>2</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>,R<sup>3</sup>＝H,R<sup>4</sup>＝Me
R<sup>1</sup>＝2-thienyl
89
>20:1
99
25
R<sup>2</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>,R<sup>3</sup>＝H,R<sup>4</sup>＝Me
R<sup>1</sup>＝H
-
-
-
26
R<sup>2</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>,R<sup>3</sup>＝H,R<sup>4</sup>＝Me
R<sup>1</sup>＝Me
-
-
-
27
R<sup>2</sup>＝4-OMeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>,R<sup>3</sup>＝H,R<sup>4</sup>＝Me
R<sup>1</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>
84
>20:1
>99
28
R<sup>2</sup>＝3-MeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>,R<sup>3</sup>＝H,R<sup>4</sup>＝Me
R<sup>1</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>
79
13:1
>99
29
R<sup>2</sup>＝3-OMeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>,R<sup>3</sup>＝H,R<sup>4</sup>＝Me
R<sup>1</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>
91
>20:1
>99
30
R<sup>2</sup>＝3-CF<sub>3</sub>C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>,R<sup>3</sup>＝H,R<sup>4</sup>＝Me
R<sup>1</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>
93
7:1
>99
31
R<sup>2</sup>＝2-MeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>,R<sup>3</sup>＝H,R<sup>4</sup>＝Me
R<sup>1</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>
66
>20:1
>99
32
R<sup>2</sup>＝2-OHC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>,R<sup>3</sup>＝H,R<sup>4</sup>＝Me
R<sup>1</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>
88
>20:1
>99
33
R<sup>2</sup>＝2-naphthyl,R<sup>3</sup>＝H,R<sup>4</sup>＝Me
R<sup>1</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>
89
12:1
>99
34
R<sup>2</sup>＝2-thienyl,R<sup>3</sup>＝H,R<sup>4</sup>＝Me
R<sup>1</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>
75
>20:1
99
35
R<sup>2</sup>＝3-methyl-2-thienyl,R<sup>3</sup>＝H,R<sup>4</sup>＝Me
R<sup>1</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>
89
>20:1
>99
36
R<sup>2</sup>＝1-pyrrolyl,R<sup>3</sup>＝H,R<sup>4</sup>＝Me
R<sup>1</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>
81
>20:1
>99
37
R<sup>2</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>,R<sup>3</sup>＝4-Cl,R<sup>4</sup>＝Me
R<sup>1</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>
-
-
-
38
R<sup>2</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>,R<sup>3</sup>＝5-F,R<sup>4</sup>＝Me
R<sup>1</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>
95
12:1
>99
39
R<sup>2</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>,R<sup>3</sup>＝5-OMe,R<sup>4</sup>＝Me
R<sup>1</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>
90
5:1
>99
40
R<sup>2</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>,R<sup>3</sup>＝7-CF<sub>3</sub>,R<sup>4</sup>＝Me
R<sup>1</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>
39
>20:1
95
41
R<sup>2</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>,R<sup>3</sup>＝H,R<sup>4</sup>＝Bn
R<sup>1</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>
78
9:1
99
42
R<sup>2</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>,R<sup>3</sup>＝H,R<sup>4</sup>＝Boc
R<sup>1</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>
79
19:1
>99
43
R<sup>2</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>,R<sup>3</sup>＝H,R<sup>4</sup>＝H
R<sup>1</sup>＝C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>
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