一类桥环异吲哚啉酮衍生物及其制备方法和用途
阅读说明：本技术 一类桥环异吲哚啉酮衍生物及其制备方法和用途 (Bridged ring isoindolinone derivatives, and preparation method and application thereof ) 是由 唐良富 刘笑宇 王炜博 吕游 范志金 于 2019-11-21 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一类桥环异吲哚啉酮衍生物及其制备方法和用途,本发明涉及异吲哚啉酮化合物,它们具有如III所示的化学结构通式。本发明公开了上述化合物的结构通式、合成方法与用作杀菌剂的用途。(The invention provides bridged ring isoindolinone derivatives, and a preparation method and application thereof, and relates to isoindolinone compounds which have a chemical structural general formula shown in III.)
技术领域：
本发明属化学领域，具体涉及桥环异吲哚啉酮类化合物及其制备方法和用途。
背景技术：
含有异吲哚啉酮骨架的化合物是一类非常重要的含氮杂环化合物，广泛存在于许多天然产物中。由于其重要的生物活性，比如作为抗氧化，抗炎，抗病毒，抗癌，抗菌及酶抑制剂等，含有异吲哚啉酮结构单元的化合物也被成功的应用于生物医药领域，因而含有异吲哚啉酮骨架化合物的合成与生物活性的研究得到了化学及生物化学家们广泛关注，大量的关于异吲哚啉酮衍生物骨架的合成方法和性质研究不断的被报道。在异吲哚啉酮衍生物中，多环异吲哚啉酮衍生物由于其新颖的结构和独特的性质也得到了人们极大的注意，许多合成方法被开发(Géza Stájer等，Current Organic Chemistry，2012，16，1005-1050)。但在这些构建多环异吲哚啉酮衍生物的方法中，底物较复杂，往往合成步骤较长，操作繁琐。开发出新的简单而又快捷的制备多环异吲哚啉酮类化合物的方法，为其潜在的生物医药应用打下坚实的基础具有重要的意义。而有关桥环异吲哚啉酮类化合物的合成方法与活性研究则更少报道。本发明开发了一类桥环异吲哚啉酮衍生物及其制备方法，发现其在较低的浓度下表现出很好的抑菌活性。
发明内容
：本发明的目的在于提供一类桥环异吲哚啉酮衍生物的制备方法和用途。
本发明中的一类桥环异吲哚啉酮衍生物的化学结构通式见III：
其中，R1选自：氢、甲基、甲氧基、氟；R2、R3、R4选自：氢、甲基、甲氧基、溴、氟。
本发明中的一类桥环异吲哚啉酮衍生物III的合成方法如下：
其中，R1选自：氢、甲基、甲氧基、氟；Ar选自：苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基；R2、R3、R4选自：氢、甲基、甲氧基、溴、氟。
具体分为以下步骤：
A、起始原料I的制备：
在惰性气体保护及-78℃下，将等当量的正丁基锂己烷溶液滴加到等当量邻溴苯甲醛亚胺的四氢呋喃溶液中，低温搅拌反应30分钟，制得相应的锂盐溶液，然后将该锂盐溶液置于常压下的一氧化碳气氛中搅拌反应1小时，加水水解，减压除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚，得到起始原料I。
其中邻溴苯甲醛亚胺的结构式为：
其中R1选自：氢、甲基、甲氧基、氟。
B、中间体II的制备：
在惰性气体保护及室温下，将2.2当量的双(三甲基硅烷基)氨基钾(简称KHMDS)的四氢呋喃溶液滴加到1当量的起始原料I的四氢呋喃溶液中，室温反应30分钟，加入2.5当量溴化苄或取代溴化苄，室温搅拌12小时，减压除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚，得到中间体II；所述取代溴化苄选自邻溴溴化苄、间溴溴化苄、对溴溴化苄、对氟溴化苄、对甲基溴化苄、间甲氧基溴化苄、对甲氧基溴化苄。
C、桥环异吲哚啉酮衍生物III的制备：
在惰性气体保护及室温下，将3.5当量的粉状三氯化铝加到1当量中间体II的二氯甲烷溶液中，室温搅拌12小时，加入40％的氢氧化钠水溶液水解，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚，得到桥环异吲哚啉酮衍生物III。
桥环异吲哚啉酮衍生物III在制备农业和园艺植物杀菌剂中的用途。
具体实施方式
：
以下实施例仅用于说明本发明的内容，而非限制本发明。
实施例1
2-(2，2-二乙氧基乙基)-5-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚啉-1-酮(起始原料Ia)的合成
向25毫升圆底烧瓶中依次加入5-甲基-2-溴苯甲醛(4.0克，20毫摩尔)，氨基乙缩醛(3.7毫升，25毫摩尔)，然后将反应体系加热至100℃，搅拌反应5小时。冷却至室温后加入10毫升乙酸乙酯萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥。减压除去乙酸乙酯后，减压蒸馏，收集119-121℃/76帕馏分，得到黄色油状物2，2-二乙氧基-N-[(2-溴-5-甲基苯基)亚甲基]乙胺。产率71％(4.46克)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.62(s，1H)，7.81(s，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.08-7.04(m，1H)，4.82(t，J＝4.8Hz，1H)，3.84-3.81(m，2H)，3.77-3.70(m，2H)，3.63-3.55(m，2H)，2.31(s，3H)，1.25-1.20(m，6H)。
在氩气保护下，向100毫升反应瓶中依次加入四氢呋喃(30毫升)和2，2-二乙氧基-N-[(2-溴-5-甲基苯基)亚甲基]乙胺(0.63克，2毫摩尔)，然后将反应体系降温到零下78℃，加入正丁基锂的己烷溶液(1.6摩尔/升，1.25毫升，2毫摩尔)，加完后继续搅拌30分钟。然后将反应混合物置于常压下的一氧化碳气氛中，搅拌反应1小时后慢慢加入水(0.20毫升，11毫摩尔)，升至室温搅拌反应1小时。减压下蒸出溶剂，残余物过200-300目的硅胶柱，用乙酸乙酯/石油醚(60-90℃)(2∶5，体积比)作淋洗剂纯化，减压下除去溶剂后得到起始原料Ia。黄色油状物，产率44％(0.23克)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26-7.24(m，2H)，4.69(t，J＝5.4Hz，1H)，4.49(s，2H)，3.79-3.73(m，2H)，3.70(d，J＝5.4Hz，2H)，3.60-3.52(m，2H)，2.45(s，3H)，1.20(t，J＝7.1Hz，6H)。
实施例2
2-(2，2-二乙氧基乙基)-3，3-二苄基-5-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚啉-1-酮(中间体IIa)的合成
在氩气保护及室温下，将双(三甲基硅烷基)氨基钾(简称KHMDS)的四氢呋喃溶液(1.0摩尔/升，2.2毫升，2.2毫摩尔)滴加到起始原料Ia(0.31克，1毫摩尔)的四氢呋喃溶液(20毫升)中，室温反应30分钟后，加入溴化苄(0.30毫升，2.5毫摩尔)，继续室温搅拌反应12小时，减压除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚(60-90℃)(1∶3，体积比)作淋洗剂，减压下除去溶剂后得到中间体IIa。黄色油状物，产率68％(0.30克)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38(d，J＝7.7Hz，1H)，7.05-7.00(m，7H)，6.74-6.72(m，4H)，6.48(s，1H)，5.01(t，J＝5.1Hz，1H)，3.78-3.70(m，2H)，3.57(d，J＝5.0Hz，2H)，3.54-3.49(m，2H)，3.39(d，J＝14.1Hz，2H)，3.06(d，J＝14.1Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.10(t，J＝7.0Hz，6H)。
实施例3
桥环异吲哚啉酮衍生物III-9的合成
在氩气保护及室温下，将粉状三氯化铝(0.23克，1.75毫摩尔)加到中间体IIa(0.22克，0.5毫摩尔)的二氯甲烷溶液(20毫升)中，室温搅拌12小时，加入40％的氢氧化钠水溶液(5毫升)水解，分液，水相用二氯甲烷萃取三次，每次10毫升，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚(60-90℃)(1∶2，体积比)作淋洗剂，减压下除去溶剂后得到III-9，0.13克黄色油状物。
本发明的其他化合物可以参照以上实施例制备。
部分化学结构通式为III的桥环异吲哚啉酮衍生物的结构见表1，理化参数见表2。
实施例4
用本发明的桥环异吲哚啉酮衍生物III对植物的多种真菌病害进行了离体抑菌活性试验。杀菌活性测定结果如下：
本发明测试的常见植物病原真菌的名称和代号包括CA：花生褐斑病菌(Cercospora arachidicola)；AS：番茄早疫病菌(Alternaria solani)；BC：黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)；PP：苹果轮纹病菌(Physalospora piricola)；SS：油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)；RC：禾谷丝核菌(Rhizoctonia cerealis)；PS：水稻纹枯病菌(Pellicularia sasakii)。菌体生长率法测定结果表明，在50微克/毫升时，桥环异吲哚啉酮衍生物III-3、III-5、III-8、III-9、III-10、III-11、III-12、III-13、III-14、III-15、III-16、III-17和III-18对SS和BC均有不同程度的杀菌活性，其中III-3、III-5和III-15对SS的杀菌活性高于70％，III-9对BC的杀菌活性高于60％；III-2对CA、AS和PS也具有较好的杀菌活性，III-2对CA的杀菌活性高于70％，对AS和PS的杀菌活性高于50％；III-15和III-18对RC的杀菌活性高于70％；III-15、III-17和III-18对PP的杀菌活性高于50％。因此，这类化合物在一定程度上显示了较好的杀菌活性。
表1 本发明的部分化学结构通式为III的桥环异吲哚啉酮衍生物的化学结构
表2 本发明的部分化学结构通式为III的桥环异吲哚啉酮衍生物的理化参数