手性1′H-螺[吲哚啉-3,4′-吡喃并[2,3-c]吡唑]-2-酮类化合物
阅读说明：本技术 手性1′H-螺[吲哚啉-3,4′-吡喃并[2,3-c]吡唑]-2-酮类化合物 (Chiral 1 'H-spiro [ indoline-3, 4' -pyrano [2,3-c ] pyrazole ] -2-ketone compound ) 是由 胡向平 许有伟 于 2019-11-21 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种由吡唑酮类化合物和3-乙炔基吲哚啉酮类化合物通过不对称[3+3]环化反应合成一系列手性1′H-螺[吲哚啉-3,4′-吡喃并[2,3-c]吡唑]-2-酮类化合物的方法。该方法采用的手性铜催化剂是由铜盐与手性P,N,N配体在各种极性和非极性溶剂中原位生成。本发明可以方便地合成各种带取代基团的手性1′H-螺[吲哚啉-3,4′-吡喃并[2,3-c]吡唑]-2-酮类化合物,其对映体过量百分数高达94％。本发明具有操作简单、原料易得、底物适用范围广、对映选择性高等特点。(The invention relates to a method for synthesizing a series of chiral 1 'H-spiro [ indoline-3, 4' -pyrano [2,3-c ] pyrazole ] -2-ketone compounds by asymmetric [3+3] cyclization reaction of pyrazolone compounds and 3-ethynyl indolinone compounds. The chiral copper catalyst adopted by the method is generated in situ by copper salt and chiral P, N and N ligands in various polar and nonpolar solvents. The invention can conveniently synthesize various chiral 1 'H-spiro [ indoline-3, 4' -pyrano [2,3-c ] pyrazole ] -2-ketone compounds with substituent groups, and the enantiomeric excess percentage of the compounds is as high as 94%. The method has the characteristics of simple operation, easily obtained raw materials, wide application range of the substrate, high enantioselectivity and the like.)
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种由吡唑酮类化合物和3-乙炔基吲哚啉酮类化合物通过不对称[3+3]环化反应合成手性1′H-螺[吲哚啉-3,4′-吡喃并 [2,3-c]吡唑]-2-酮类化合物的方法。
背景技术
吲哚啉酮类螺环化合物是螺环化合物中一个重要的结构单元，具有多样的生物活性与药理活性，例如抗癌、抗菌、消炎、止痛、杀虫等作用，此外，吡咯烷酮结构还广泛存在于各种天然产物及具有生物活性的药物分子中。[(a)C.V. Galliford,K.A.Scheidt.Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,8748–8758.(b)T.J. Greshock,A.W.Grubbs,P.Jiao,D.T.Wicklow,J.B.Gloer,R.M.Williams.Angew. Chem.Int.Ed.2008,47,3573–3577.]因此，该类化合物的合成一直受到科研工作者们的广泛关注，也是有机合成领域的热点之一。如Enders小组报道了通过N- 杂环卡宾催化的靛红衍生的不饱和醛与N-Ts烯基亚胺，以较好的收率及对映选择性合成螺靛红环戊烷结构。[L.Wang,S.Li,M.Blumel,R.Puttreddy,A. Peuronen,K.Rissanen,D.Enders.Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,8516 –8521.]Kumar课题组报道了通过路易斯酸催化的杂Diels-Alder合成了螺靛红己内酰胺结构。[S.Jayakumar,K.Louven,C.Strohmann,K.Kumar.Angew.Chem.Int. Ed.2017,56,15945–15949.]然而，这些方法目前阶段对于氧杂的螺环吲哚啉酮骨架结构的构建仍然有较大的局限性，如底物预官能化程度较高，催化剂价格昂贵，工业化合成难度较大，在药物开发、天然产物合成等领域应用有非常大的局限性。[(a)M.P.Castaldi,D.M.Troast,J.A.Porco.Org.Lett.2009,11, 3362–3365.(b)K.Damera,B.Yu,B.Wang.J.Org.Chem.2015,80,5457–5463.(c) H.Mao,A.Lin,Y.Tang,Y.Shi,H.Hu,Y.Cheng,C.Zhu.Org.Lett.2013,15,4062– 4065.(d)H.Wang,L.-N.Guo,X.-H.Duan.Org.Lett.2013,15,5254–5257.(e)S. Muthusamy,M.Prakash,C.Ramakrishnan,M.M.Gromiha,V.Kesavan. ChemCatChem 2016,8,1708–1712.]因此，开发新型手性螺环吲哚啉酮骨架结构具有十分重要的研究意义，也可以补充目前对于高度官能化的螺环化合物合成方法较为缺乏的不足。
发明内容
本发明的目的是提供一种通过铜催化的吡唑酮类与3-乙炔基吲哚啉酮类化合物通过不对称[3+3]环化反应合成手性1′H-螺[吲哚啉-3,4′-吡喃并[2,3-c]吡唑]-2-酮类化合物的方法。本发明具有原料易得，操作简单，反应条件温和，对映选择性高等特点。
本发明提供了一种手性1′H-螺[吲哚啉-3,4′-吡喃并[2,3-c]吡唑]-2-酮类化合物的催化不对称合成方法，在碱添加剂的存在下，以手性铜催化剂催化吡唑酮类化合物与3-乙炔基吲哚啉酮类化合物通过不对称[3+3]环化反应来合成手性 1′H-螺[吲哚啉-3,4′-吡喃并[2,3-c]吡唑]-2-酮类化合物。
具体步骤为：
(1)手性铜催化剂的制备：氮气保护下，将铜盐与手性P,N,N-配体按摩尔比1:0.1～10在反应介质中搅拌1～2小时制得手性铜催化剂；
(2)手性1′H-螺[吲哚啉-3,4′-吡喃并[2,3-c]吡唑]-2-酮类化合物的制备：将 3-乙炔基吲哚啉酮类化合物、吡唑酮类化合物和碱添加剂溶于反应介质中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述步骤(1)中制得的手性铜催化剂的溶液中， -20℃下搅拌反应24小时；催化反应完毕，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥即得到目标产物；
步骤(2)中所述手性铜催化剂与3-乙炔基噁唑烷酮类化合物的摩尔比为 0.01～100％:1，
所述碱添加剂与3-乙炔基吲哚啉酮类化合物的摩尔比为0.5～10:1；
所述吡唑类化合物与3-乙炔基吲哚啉酮类化合物的摩尔比为1～5:1。
所述反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种，优选为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷中的至少一种。
所述手性1′H-螺[吲哚啉-3,4′-吡喃并[2,3-c]吡唑]-2-酮类化合物具有以下结构之一：
I和II互为对映异构体，式中：R1，R2，R3为C1～C40的烷基、C3～C12的环烷基或带有取代基的C3～C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或两个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团、酯基中的一种或两种以上；C3～C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、和苄基上的取代基分别为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5个；C1～C10的烷酰基、C1～C10烷氧羰基、C1～C10 烷基磺酰基、C1～C10烷基磷酰基，苯甲酰基及取代苯甲酰基、苯氧羰基及取代苯氧羰基、苯磺酰基及取代苯磺酰基或苯基磷酰基及取代苯基磷酰基中的一种或两种以上。。
所述吡唑酮类化合物具有以下结构：
式中：R1、R2为与结构式I、II中R1、R2相同基团。
所述乙炔基噁唑烷酮类化合物具有以下结构：
式中：R3、R4为与结构式I、II中R3、R4相同基团。
所述铜盐为各种二价铜盐如Cu(OAc)2·H2O、CuSO4·H2O、Cu(OAc)2、CuSO4、 Cu(OTf)2、CuCl2和各种一价铜盐如CuOAc、CuCl、CuI、CuClO4、CuOTf·0.5C6H6、 Cu(CH3CN)4BF4或Cu(CH3CN)4ClO4，优选为Cu(OAc)2·H2O、Cu(CH3CN)4BF4、 Cu(OTf)2。
所述手性P,N,N配体具有以下结构特征：
式中：R3，R4为H，C1～C10内的烷基，C3～C8内的环烷基，苯基及取代苯基，苄基及取代苄基；取代苯基或取代苄基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40 的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5 个；
R5，R6为H，卤素，烷基和环烷基，苯基及取代苯基，烷氧基，苯氧基，酰基、硝基；
R7为C1～C40的烷基和C3～C12的环烷基，苯基及取代苯基，萘基及取代萘基，含一个或二个以上氧、硫、氮原子中的一种或两种以上的五元或六元杂环芳香基团；取代苯基或取代萘基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5 个。
所述碱添加剂为各种无机碱或有机碱，所述的碱添加剂为无机碱或有机碱中的一种或两种以上，为iPr2NEt、iPrNMe2、iBu3N、CyNMe2、Cy2NMe、Cy2NEt、 NEt3、tBuOK、KOH、NaOH、Na2CO3、NaHCO3、tBuOK、K2CO3、Cs2CO3或K3PO4中的一种或两种以上。优选iPr2NEt、Cy2NEt或Et3N。
所述的催化反应条件优选为：
温度：-20～10℃；优选-20℃；
反应介质：质子性溶剂、非质子性溶剂中的一种或两种以上，优选甲醇；
压力：常压；
时间：>0.1小时，优选24小时。
所述手性铜催化剂与3-乙炔基吲哚啉酮类化合物的摩尔比优选为1～10％: 1，
所述碱添加剂与3-乙炔基吲哚啉酮类化合物的摩尔比优选为2:1；
所述吡唑酮类化合物与3-乙炔基吲哚啉酮类化合物的摩尔比优选为1.5:1。
本发明的反应方程式为：
本发明具有以下优点：
1、反应活性高、立体选择性好，反应条件温和。
2、起始原料廉价易得。
3、手性配体合成简便，催化剂廉价易得，用量少。
4、相比于传统方法，该方法可以方便地合成各种手性1′H-螺[吲哚啉-3,4′- 吡喃并[2,3-c]吡唑]-2-酮类化合物。
附图说明
图1为实施例1制备的(S)-1-甲基-1′,3′-二苯基-1′H-螺[吲哚啉-3,4′-吡喃并[2,3-c] 吡唑]-2-酮I-1的核磁共振氢谱；
图2为实施例1制备的(S)-1-甲基-1′,3′-二苯基-1′H-螺[吲哚啉-3,4′-吡喃并[2,3-c] 吡唑]-2-酮I-1的核磁共振碳谱；
图3为实施例11制备的(S)-3′-(4-氯苯基)-1-甲基-1′-苯基-1′H-螺[吲哚啉-3,4′- 吡喃并[2,3-c]吡唑]-2-酮I-2的核磁共振氢谱；
图4为实施例11制备的(S)-3′-(4-氯苯基)-1-甲基-1′-苯基-1′H-螺[吲哚啉-3,4′- 吡喃并[2,3-c]吡唑]-2-酮I-2的核磁共振碳谱；
图5为实施例12制备的(S)-3′-(4-溴苯基)-1-甲基-1′-苯基-1′H-螺[吲哚啉-3,4′- 吡喃并[2,3-c]吡唑]-2-酮I-3的核磁共振氢谱；
图6为实施例12制备的(S)-3′-(4-溴苯基)-1-甲基-1′-苯基-1′H-螺[吲哚啉-3,4′- 吡喃并[2,3-c]吡唑]-2-酮I-3的核磁共振碳谱；
图7为实施例13制备的(S)-1-苄基-1′,3′-二苯基-1′H-螺[吲哚啉-3,4′-吡喃并[2,3-c] 吡唑]-2-酮I-4的核磁共振氢谱；
图8为实施例13制备的(S)-1-苄基-1′,3′-二苯基-1′H-螺[吲哚啉-3,4′-吡喃并[2,3-c] 吡唑]-2-酮I-4的核磁共振碳谱；
图9为实施例15制备的(S)-1′,3′-二苯基-1′H-螺[吲哚啉-3,4′-吡喃并[2,3-c]吡唑]-2-酮I-5的核磁共振氢谱；
图10为实施例15制备的(S)-1′,3′-二苯基-1′H-螺[吲哚啉-3,4′-吡喃并[2,3-c]吡唑]-2-酮I-5的核磁共振碳谱；
图11为实施例16制备的(S)-5-溴-1-甲基-1′,3′-二苯基-1′H-螺[吲哚啉-3,4′-吡喃并[2,3-c]吡唑]-2-酮I-6的核磁共振氢谱；
图12为实施例16制备的(S)-5-溴-1-甲基-1′,3′-二苯基-1′H-螺[吲哚啉-3,4′-吡喃并[2,3-c]吡唑]-2-酮I-6的核磁共振碳谱；
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过Bruker400核磁共振仪测定，高效液相色谱(HPLC)是通过 Agilent 1100系列高效液相色谱测定。
实施例1：Cu(OTf)2和L-1-1络合作为催化剂催化反应，生成(S)-1-甲基-1′,3′-二苯基-1′H-螺[吲哚啉-3,4′-吡喃并[2,3-c]吡唑]-2-酮I-1。
向反应管中加入金属前体Cu(OTf)2(0.010mmol，5mol％)及手性配体L-1-1(0.020mmol，10mol％)，氮气保护下加入1.0mL无水甲醇，室温搅拌1小时。然后将反应管移至-20℃的恒温反应冷冻机中，将3-乙炔基吲哚啉酮Ⅳ-1(0.2 mmol，1.0equiv)，吡唑酮Ⅲ-1(0.3mmol，1.5equiv)和NEt3(0.4mmol，2equiv) 溶于2.0mL无水甲醇中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的催化剂的溶液中，-20℃搅拌反应24h。反应完毕，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥得红褐色油状物，95％收率，91.5％ee。产物I-1 的核磁共振氢谱和碳谱如图1、图2所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝7.7Hz,2H),7.45(t,J＝7.9Hz,2H),7.29 (t,J＝7.4Hz,1H),7.23(td,J＝7.7,0.9Hz,1H),7.15(dd,J＝12.7,7.2Hz,2H), 7.04(dt,J＝17.4,7.6Hz,3H),6.95–6.85(m,3H),6.65(d,J＝7.8Hz,1H),4.79(d, J＝6.0Hz,1H),2.95(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.9,148.8,147.1, 142.4,140.9,137.9,134.5,132.5,129.0,128.9,127.9,127.8,127.6,126.5,124.9, 123.2,121.1,108.0,104.1,96.1,47.7,26.2.HPLC(Chiralpak AD-H, n-hexane/i-PrOH＝80/20,0.8ml/min,254nm,40℃):tR(major)＝10.6min,tR (minor)＝16.1min。
Ⅲ-1，Ⅳ-1，I-1，L-1-1的结构式如下：
实施例2：L-1-2作为配体反应生成产物I-1
将实施例1中的配体L-1-1用配体L-1-2代替其余同实施例1。反应得到化合物I-1，91％收率，85％ee。
L-1-2的结构式如下：
实施例3：iPr2NEt作为碱添加剂生成产物I-1
将实施例1中的碱添加剂iPrNMe2用Et3N代替，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅱ-1，45％收率，90％ee。
实施例4：iPr2NEt作为碱添加剂生成产物I-1
将实施例1中的碱添加剂Cy2NMe用iPr2NEt代替，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅱ-1，86％收率，95.5％ee,dr＝15:1。
实施例5：CuI和L-1-1催化反应生成产物I-1
将实施例1中Cu(OTf)2用CuI代替，其余同实施例1。得到化合物I-1，65％收率，90％ee。
实施例6：CuOTf·0.5C6H6和L-1-1催化反应生成产物I-1
将实施例1中的Cu(OTf)2用CuOTf·0.5C6H6代替，其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-1，47％收率，90％ee。
实施例7：无碱添加剂反应生成产物I-1
将实施例1中的Et3N去掉，温度为-20℃，其余同实施例1。没有得到目标产物。
实施例8：无水四氢呋喃作为溶剂反应生成产物I-1
将实施例1中的甲醇溶剂替换为无水四氢呋喃，其余同实施例1。没有得到目标产物。
实施例9：二氯甲烷作为溶剂反应生成产物I-1
将实施例1中的无水甲醇溶剂替换为二氯甲烷溶剂，其余同实施例1，没有得到产物。
实施例10：-10℃反应生成产物I-1
将实施例1中的反应温度替换为-10℃，其余同实施例1，得到化合物I-1， 90％收率，91％ee。
实施例11：III-2作为底物反应生成产物(S)-3′-(4-氯苯基)-1-甲基-1′-苯基-1′H- 螺[吲哚啉-3,4′-吡喃并[2,3-c]吡唑]-2-酮I-2
将实施例1中的吡唑酮III-1替换为III-2，其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-2，99％收率，92％ee。产物I-2的核磁共振氢谱和碳谱如图3、图4所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),7.29 (dd,J＝17.9,7.7Hz,2H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.06(d,J＝7.7Hz,3H),6.91(d, J＝5.9Hz,1H),6.84(d,J＝8.1Hz,2H),6.73(d,J＝7.7Hz,1H),4.80(d,J＝5.9Hz, 1H),3.02(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.8,147.5,147.2,142.3,140.8, 137.8,134.5,133.9,131.2,129.2,129.1,129.0,127.8,126.7,125.0,123.4,121.2, 108.2,104.1,96.1,47.7,26.4.HPLC(Chiralpak AD-H,n-hexane/i-PrOH＝80/20,0.8 ml/min,254nm,40℃):tR(minor)＝12.8min,tR(major)＝17.2min.
III-2，I-2的结构式如下：
实施例12：III-3作为底物反应生成产物(S)-3′-(4-溴苯基)-1-甲基-1′-苯基-1′H- 螺[吲哚啉-3,4′-吡喃并[2,3-c]吡唑]-2-酮Ⅱ-3
将实施例1中的吡唑酮III-1替换为III-3，其余同实施例1，得到化合物I-3， 91％收率，90％ee。产物I-3的核磁共振氢谱和碳谱如图5、图6所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝7.7Hz,2H),7.45(t,J＝7.9Hz,2H),7.29 (t,J＝7.4Hz,1H),7.23(td,J＝7.7,0.9Hz,1H),7.15(dd,J＝12.7,7.2Hz,2H), 7.04(dt,J＝17.4,7.6Hz,3H),6.95–6.85(m,3H),6.65(d,J＝7.8Hz,1H),4.79(d, J＝6.0Hz,1H),2.95(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.7,147.4,147.3, 142.3,140.8,137.7,134.5,131.7,130.8,129.5,129.1,129.0,126.7,125.0,123.4, 122.2,121.2,108.2,104.1,96.0,47.7,26.4.HPLC(Chiralcel OD-H, n-hexane/i-PrOH＝80/20,0.8ml/min,254nm,40℃):tR(minor)＝11.4min,tR (major)＝14.0min.
I-3，ⅡI-3的结构式如下：
实施例13：II-2作为底物反应生成产物(S)-1-苄基-1′,3′-二苯基-1′H-螺[吲哚啉 -3,4′-吡喃并[2,3-c]吡唑]-2-酮I-4
将实施例1中的3-乙炔基吲哚啉酮IV-1替换为IV-2，其余同实施例1，得到化合物I-4，90％收率，94％ee。产物I-4的核磁共振氢谱和碳谱如图7、图8 所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(t,J＝7.8Hz,2H),7.32 –7.09(m,9H),7.04–6.85(m,6H),6.62(d,J＝7.7Hz,1H),4.86–4.73(m,2H), 4.55(d,J＝15.5Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.0,148.8,147.4,141.7, 140.6,137.9,135.3,134.6,132.6,129.0,128.8,128.7,128.0,127.9,127.8,127.5, 127.4,126.6,125.1,123.3,121.2,109.2,104.7,95.4,48.0,44.3.HPLC(Chiralpak OD-H,n-hexane/i-PrOH＝80/20,0.8ml/min,254nm,40℃):tR(minor)＝13.0min, tR(major)＝14.6min.
Ⅲ-3，I-4的结构式如下：
实施例14：IV-2作为底物反应生成产物(S)-1′,3′-二苯基-1′H-螺[吲哚啉-3,4′-吡喃并[2,3-c]吡唑]-2-酮I-5
将实施例1中的3-乙炔基吲哚啉酮III-1替换为III-4，其余同实施例1，得到化合物I-5，75％收率，88％ee。产物I-5的核磁共振氢谱和碳谱如图9、图10 所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.1Hz,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.38 (d,J＝8.1Hz,2H),7.31–7.20(m,5H),7.16(d,J＝7.9Hz,2H),4.42(d,J＝10.4 Hz,1H),4.35(d,J＝10.4Hz,1H),4.14(t,J＝5.8Hz,1H),3.05(dd,J＝18.0,5.9Hz, 1H),2.66–2.59(m,2H),2.50(s,3H),2.37(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 179.7,148.9,147.3,140.7,139.6,137.9,135.0,132.5,129.1,128.9,128.1,127.9, 127.7,126.6,125.2,123.3,121.3,110.2,104.4,95.3,48.6.HPLC(Chiralpak IC-H, n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.8ml/min,254nm,40℃):tR(minor)＝21.0min,tR (major)＝23.2min.
III-4，I-5的结构式如下：
实施例15：III-5作为底物反应生成产物(S)-5-溴-1-甲基-1′,3′-二苯基-1′H-螺[吲哚啉-3,4′-吡喃并[2,3-c]吡唑]-2-酮I-6
将实施例1中的3-乙炔基吲哚啉酮IV-1替换为IV-4，其余同实施例1，得到化合物I-6，91％收率，83％ee。产物I-6的核磁共振氢谱和碳谱如图11、图12 所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝7.7Hz,2H),7.46(t,J＝7.5Hz,2H),7.32 (dd,J＝17.9,7.1Hz,3H),7.21–7.05(m,3H),6.93(d,J＝7.1Hz,3H),6.51(d,J＝8.2Hz,1H),4.77(d,J＝5.8Hz,1H),2.92(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 176.3,148.6,146.9,141.4,141.3,137.7,136.3,132.4,131.7,129.0,128.1,128.0, 128.0,127.7,126.6,121.1,115.7,109.5,103.3,95.7,47.7,26.3.HPLC(Chiralpak AD-H,n-hexane/i-PrOH＝80/20,0.8ml/min,254nm,40℃):tR(minor)＝10.1min, tR(major)＝16.3min.
IV-4，I-6的结构式如下：