具体实施方式

除非另外限定，否则此处使用的技术和科学用语具有与由该公开内容所属领域中普通技术人员所通常理解的相同的含义。如此处使用的，用语“第一”、“第二”等不表示任何顺序、量或重要性，而是用来使一个元件区别于另一个。此外，用语“一”和“一个”不表示量的限制，而是表示引用项中至少一个的存在。“包含”、“包括”或“具有”和在此处其变型的使用意在包含此后所列的项和其等同物以及额外的项。

根据本说明书的实施例，公开一种用于操作灌注生物处理系统的方法。方法包含引起第一量的过程流体从生物反应器经由再循环流径流向第一切向流过滤器。方法还包含操作控制单元来控制再循环流径中的至少一个第一供给流控制装置，以用于控制第一量的过程流体的流动。此外，方法包含允许第一切向流过滤器将第一量的过程流体分离为第一量的渗透流体和第一量的渗余流体。方法还包含在由控制单元确定第一切向流过滤器堵塞或基本堵塞的状况时，引起第二量的过程流体从生物反应器经由再循环流径绕过第一切向流过滤器流向第二切向流过滤器。另外，方法包含操作控制单元来控制再循环流径中的至少一个第一供给流控制装置和至少一个第二供给控制装置中的至少一者，以用于控制第二量的过程流体的流动。此外，方法包含允许第二切向流过滤器将第二量的过程流体分离为第二量的渗透流体和第二量的渗余流体。

根据另一实施例，公开一种相关联的系统。根据本说明书的实施例，示例性系统和方法允许在由控制单元确定第一切向流过滤器堵塞或基本堵塞的状况时，在多个切向流过滤器之间切换过程流体的流动。由于不需要使用者干预，切向流过滤器之间的过程流体的流动的切换是完全无菌且自动的。此外，不需要取决于过程的需要来手动地更换切向流过滤器。因此，不需要为了改变切向流过滤器来停止过程，停止过程对于例如灌注过程是不期望的。

参照图1，示出根据本说明书的实施例的灌注生物处理系统10的示意图。在示出的实施例中，灌注生物处理系统10包含生物反应器12，该生物反应器12经由再循环流径14联接到第一切向流过滤器16和第二切向流过滤器18。在一个实施例中，第一切向流过滤器16和第二切向流过滤器18可为中空纤维过滤器。再循环流径14具有主要部分19以及从主要部分19延伸的第一分支部分20和第二分支部分22。在示出的实施例中，第一分支部分20和第二分支部分22彼此平行地延伸。第一切向流过滤器16具有入口24、第一出口26和第二出口28。第二切向流过滤器18具有入口30、第一出口32和第二出口34。特别地，第一分支部分20联接到第一切向流过滤器16的入口24。第二分支部分22联接到第二切向流过滤器18的入口30。

灌注生物处理系统10还包含再循环泵36、第一供给流控制装置38和第二供给流控制装置40，其联接到再循环流径14。在示出的实施例中，第一供给流控制装置38和第二供给流控制装置40在此处被称为第一供给流控制阀和第二供给流控制阀。特别地，第一供给流控制阀38联接到第一分支部分20，且设置在再循环泵36的下游和第一切向流过滤器16的上游。第二供给流控制阀40联接到主要部分19，且设置在再循环泵36的下游和第二切向流过滤器18的上游。例如，生物反应器12用于存储与细胞培养相关联的过程流体42。特别地，再循环泵36用于将过程流体42以预定的流率从生物反应器12经由再循环流径14向第一切向流过滤器16或第二切向流过滤器18供给。第一供给流控制阀38和第二供给流控制阀40用于控制过程流体42经由再循环流径14向第一切向流过滤器16或第二切向流过滤器18的流动。如果第一供给流控制阀38打开且第二供给流控制阀40关闭，第一量39的过程流体42被传送通过第一切向流过滤器16。如果第一供给流控制阀38关闭且第二供给流控制阀40打开，第二量41的过程流体42被传送通过第二切向流过滤器18。

另外，灌注生物处理系统10包含渗透物收集单元44，该渗透物收集单元44经由第一渗透物流径46和第二渗透物流径48联接到第一切向流过滤器16的第一出口26。第一渗透物流径46和第二渗透物流径48也可被统称为渗透物流径。此外，渗透物收集单元44经由第二渗透物流径48联接到第二切向流过滤器18的第一出口32。在第二切向流过滤器18的下游的位置50处，第一渗透物流径46联接到第二渗透物流径48。灌注生物处理系统10还包含联接到第二渗透物流径48的渗透物泵52。此外，灌注生物处理系统10包含联接到第一渗透物流径46的第一渗透物流控制装置54和联接到第二渗透物流径48的第二渗透物流控制装置56。第一渗透物流控制装置54和第二渗透物流控制装置56在此处被称为第一渗透物流控制阀和第二渗透物流控制阀。第二渗透物流控制阀56设置在位置50的上游。第一切向流过滤器16用于通过利用横跨第一切向流过滤器16的压力差来将第一量58的渗透流体60与第一量39的过程流体42分离。如果第一渗透物流控制阀54打开且第二渗透物流控制阀56关闭，渗透物泵52可操作成将第一量58的渗透流体60以预定的流率经由第一渗透物流径46和第二渗透物流径48向渗透物收集单元44供给。如果第一渗透物流控制阀54关闭且第二渗透物流控制阀56打开，渗透物泵52可操作成将第二量59的渗透流体60以预定的流率经由第二渗透物流径48向渗透物收集单元44供给。

此外，生物反应器12经由渗余物流径62联接到第一切向流过滤器16的第二出口28和第二切向流过滤器18的第二出口34。特别地，渗余物流径62具有主要部分64、第一分支部分66和第二分支部分68。第一切向流过滤器16的第二出口28经由第一分支部分66和主要部分64联接到生物反应器12。类似地，第二切向流过滤器18的第二出口34经由第二分支部分68和主要部分64联接到生物反应器12。第一渗余物流控制装置70联接到第一分支部分66，且第二渗余物流控制装置72联接到主要部分64。第一渗余物流控制装置70和第二渗余物流控制装置72在此处被称为第一渗余物流控制阀和第二渗余物流控制阀。特别地，第二渗余物流控制阀72设置在第二分支部分68的下游和位置75(在该处第一分支部分66连接到主要部分64)的上游。如果第一渗余物流控制阀70打开且第二渗余物流控制阀72关闭，第一量71的渗余流体73经由第一切向流过滤器16的第二出口28、第一分支部分66和主要部分64流向生物反应器12。第一量71的渗余流体73是第一量39的过程流体42在第一量58的渗透流体60分离之后的剩余部分。如果第一渗余物流控制阀70关闭且第二渗余物流控制阀72打开，第二量74的渗余流体73经由第二切向流过滤器18的第二出口34、第二分支部分68和主要部分64流向生物反应器12。第二量74的渗余流体73是第二量41的过程流体42在第二量59的渗透流体60分离之后的剩余部分。此处应提到的是，示出的灌注生物处理系统10是示例性实施例，且不应解释为限制。灌注生物处理系统10的配置可取决于应用来变化。在其它实施例中，切向流过滤器、阀和泵的数量可取决于应用和过程的需要来变化。

在另一实施例中，代替使用再循环泵36，加压气体可从气体源(未示出)经由过滤器(未示出)向生物反应器12供给，以用于将过程流体42从生物反应器12经由再循环流径14向第一切向流过滤器16和第二切向流过滤器18供给。在此类实施例中，可不需要渗透物泵52。

在示出的实施例中，灌注生物处理系统10还包含控制系统76，该控制系统76具有联接到再循环流径14的供给压力传感器78。特别地，供给压力传感器78联接到再循环流径14的主要部分19。供给压力传感器78位于再循环泵36的下游以及第一分支部分20和第二分支部分22的上游。供给压力传感器78用来感测流过再循环流径14的主要部分19的过程流体42的压力。控制系统76另外包含联接到渗余物流径62的主要部分64的渗余物压力传感器80。特别地，渗余物压力传感器80设置在渗余物流径62的第一分支部分66和第二分支部分68的下游。渗余物压力传感器80用来感测流过渗余物流径62的主要部分64的渗余流体73的压力。

另外，控制系统76包含联接到第二渗透物流径48的渗透物压力传感器84和渗透物流传感器82。渗透物流传感器82位于渗透物泵52的下游。渗透物流传感器82用来测量流过第二渗透物流径48的渗透流体60的流率。在一个实施例中，渗透物流传感器82可输出表示流过第二渗透物流径60的渗透流体60的流率的信号。在另一实施例中，渗透物流传感器82可输出表示渗透流体60的参数(例如，体积或速度)的信号，以用于计算渗透流体60的流率。设想可用于测量渗透流体60的流率的任何类型的流传感器。渗透物压力传感器84位于渗透物泵52的上游和位置50的下游。渗透物压力传感器84用来感测流过第二渗透物流径48的渗透流体60的压力。

此外，控制系统76包含联接到供给泵36的每分钟转数(rpm)传感器86和联接到渗透物泵52的另一rpm传感器88。rpm传感器86用来测量供给泵36的rpm。rpm传感器88用来测量渗透物泵52的rpm。

此外，在示出的实施例中，控制系统76包含控制单元90，该控制单元90具有处理器92和联接到处理器92的存储器单元94。在一些实施例中，控制单元90用来控制灌注生物处理系统10的至少一个功能。在某些实施例中，控制单元90可包含多于一个处理器，其彼此协同地工作来用于执行预期的功能。控制单元90还配置成将内容存储到存储器单元94中以及从存储器单元94中取回内容。在一个实施例中，控制单元90配置成启动和控制灌注生物处理系统10的功能。

在一个实施例中，控制单元90包含通用计算机、图形处理单元(GPU)、数字信号处理器和控制器中的至少一个。在其它实施例中，控制单元90包含定制的处理器元件，诸如但不限于专用集成电路(ASIC)和现场可编程门阵列(FPGA)。在一些实施例中，控制单元90可与键盘、鼠标和任何其它输入装置中的至少一个通信地联接，且配置成从操作者经由控制台接收命令和/或参数。

在一个实施例中，存储器单元94是随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、闪速存储器或可由处理器92存取的任何其它类型的计算机可读存储器。此外，在某些实施例中，存储器单元94可为用程序编码的非暂时性计算机可读介质，该程序具有多个指令以指令处理器92执行步骤序列来操作灌注生物处理系统10。

在示出的实施例中，控制单元90通信地联接到渗透物流传感器82。在一个实施例中，控制单元90配置成从渗透物流传感器82接收表示渗透流体60的流率的输出信号。在另一实施例中，控制单元90配置成从渗透物流传感器82接收表示渗透流体60的参数(例如，体积或速度)的输出信号，以用于根据已知技术来计算渗透流体60的流率。

控制单元90还通信地联接到rpm传感器86、88，且配置成接收表示供给泵36和渗透物泵52的rpm的输出信号。控制单元90还配置成基于来自rpm传感器86、88的输出信号来确定供给泵36和渗透物泵52的rpm上的变化。

另外，控制单元90通信地联接到供给压力传感器78、渗余物压力传感器80和渗透物压力传感器84。在一个实施例中，控制单元90通信地联接到供给压力传感器78、渗余物压力传感器80和渗透物压力传感器84，且配置成基于来自供给压力传感器78、渗余物压力传感器80和渗透物压力传感器84的输出来确定第一切向流过滤器16的跨膜压力(TMP)。此处应提到的是，TMP表示使流体(水)通过过滤器所需要的压力。在另一实施例中，控制单元90配置成基于来自供给压力传感器78和渗余物压力传感器80的输出来确定横跨第二切向流过滤器16的压力差。

此外，控制单元90联接到第一供给流控制阀38和第二供给流控制阀40、第一渗透物流控制阀54和第二渗透物流控制阀56以及第一渗余物流控制阀70和第二渗余物流控制阀72，且配置成控制其操作。在一个实施例中，控制单元90配置成控制第一供给流控制阀38，以用于控制第一量39的过程流体42从生物反应器12经由再循环流径14的主要部分19和第一分支部分20向第一切向流过滤器16的流动。此外，控制单元90配置成控制第一供给流控制阀38和第二供给流控制阀40，以用于在确定第一切向流过滤器16堵塞或基本堵塞的状况时，控制第二量41的过程流体42从生物反应器12经由再循环流径14的主要部分19和第二分支部分22绕过第一切向流过滤器16向第二切向流过滤器18的流动。

如较早提到的，控制单元90便于在第一切向流过滤器16与第二切向流过滤器18之间自动地切换过程流体42的流动。因此，不需要使用者干预。此外，不需要取决于过程的需要来手动地更换切向流过滤器。

图2是示出根据图1的实施例的用于操作灌注生物处理系统10的方法96的流程图。如由步骤98所表示的，方法96包含引起第一量39的过程流体42从生物反应器12经由再循环流径14向第一切向流过滤器16的流动。在一个实施例中，如由步骤100所表示的，控制单元90操作再循环泵36，打开第一供给流控制阀38，且关闭第二供给流控制阀40，以控制第一量39的过程流体42从生物反应器12经由再循环流径14的主要部分19和第一分支部分20向第一切向流过滤器16的流动。在另一实施例中，代替使用再循环泵36，加压气体可从气体源经由过滤器向生物反应器12供给，以用于将第一量39的过程流体42从生物反应器12经由再循环流径14的主要部分19和第一分支部分20向第一切向流过滤器16供给。如由步骤102所表示的，第一切向流过滤器16将第一量39的过程流体42分离为第一量58的渗透流体60和第一量71的渗余流体73。特别地，第一量39的过程流体42在相对于第一切向流过滤器16的渗透侧的正压下切向地横穿第一切向流过滤器16。控制单元90操作渗透物泵52，打开第一渗透物流控制阀54，且关闭第二渗透物流控制阀56，以将第一量58的渗透流体60经由第一渗透物流径46和第二渗透物流径48向渗透物收集单元44供给。此外，控制单元90打开第一渗余物流控制阀70，且关闭第二渗余物流控制阀72，以将第一量71的渗余流体73通过渗余物流径62的第一分支部分66和主要部分64向生物反应器12供给。

根据本说明书的实施例，如由步骤104所表示的，控制单元90用于基于此处论述的至少一个过程参数来确定第一切向流过滤器16堵塞或基本堵塞的状况。在一个实施例中，控制单元90基于由渗透物流传感器82确定的第一量58的渗透流体60的流率来确定第一切向流过滤器16的渗透物通量率。此处应提到的是，第一切向流过滤器16的渗透物通量率限定为每单位面积的第一切向流过滤器16所测量的第一量58的渗透流体60的流率。在一个实施例中，如果所确定的渗透物通量率小于阈值渗透物通量率，控制单元90确定第一切向流过滤器16堵塞或基本堵塞的状况。在一个示例中，阈值渗透物通量率为70%。

在另一实施例中，控制单元90基于第一量58的渗透流体60的流率和所确定的渗透物泵52的每分钟转数中的至少一个来确定渗透物泵52的rpm上的改变，例如，rpm上的增加。特别地，在此类实施例中，控制单元90基于所确定的第一切向流过滤器16的渗透物通量率和渗透物泵52的rpm上的改变来确定第一切向流过滤器16堵塞或基本堵塞的状况。在一个此类特定的实施例中，如果所确定的渗透物通量率小于阈值渗透物通量率，且基于渗透物泵52的rpm上的改变，控制器90确定第一切向流过滤器16堵塞的状况或基本堵塞的状况。

在又一实施例中，控制单元90基于由渗透物压力传感器84确定的第一量58的渗透流体60的压力来确定第一切向流过滤器16堵塞或基本堵塞的状况。特别地，如果所确定的第一量58的渗透流体60的压力小于阈值压力，控制单元90确定第一切向流过滤器16堵塞或基本堵塞的状况。

在又一实施例中，控制单元90基于由rpm传感器86确定的再循环泵36的rpm来确定第一切向流过滤器16堵塞或基本堵塞的状况。在又一实施例中，如果所确定的再循环泵36的rpm大于阈值rpm，控制单元90确定第一切向流过滤器16堵塞或基本堵塞的状况。

在另一实施例中，控制单元90基于横跨第一切向流过滤器16的压力差(基于来自供给和渗余物压力传感器78、80、84的输出)来确定第一切向流过滤器16堵塞的状况或基本堵塞。特别地，如果横跨第一切向流过滤器16的压力差大于阈值压力，控制单元66确定第一切向流过滤器16堵塞或基本堵塞。

在又一实施例中，控制单元90基于所确定的第一切向流过滤器16的TMP(基于来自供给压力传感器78、渗余物压力传感器80和渗透物压力传感器84的输出来计算)来确定第一切向流过滤器16堵塞或基本堵塞的状况。TMP由控制单元90基于以下关系来计算：

TMP=((p₂+p₃)/2)-p₁

其中p₁是渗透物压力传感器84的输出，p₂是供给压力传感器78的输出，p₃是渗余物压力传感器80的输出。如果TMP大于阈值压力，控制单元90确定第一切向流过滤器16堵塞或基本堵塞。在一个实施例中，控制单元90基于多个参数来确定阈值压力，该参数诸如但不限于所确定的在第一渗透物流径46中的第一量58的渗透流体60的流率、细胞生存力、细胞密度以及所确定的第一切向流过滤器16的渗透物通量率。在一个特定的实施例中，TMP与阈值压力的比率在1.5至2的范围内。

此处应提到的是，此处论述的阈值压力/流率/rpm/通量基于预定的过程优化值来设定。如果确定第一切向流过滤器16堵塞或基本堵塞的状况，如由步骤106所表示的，方法96还包含引起第二量41的过程流体42从生物反应器12经由再循环流径14绕过第一切向流过滤器16向第二切向流过滤器18的流动。在一个实施例中，如由步骤108所表示的，控制单元90操作再循环泵36，关闭第一供给流控制阀38，且打开第二供给流控制阀40，以控制第二量41的过程流体42从生物反应器12经由再循环流径14的主要部分19和第二分支部分22向第二切向流过滤器16的流动。在另一实施例中，代替使用再循环泵36，加压气体可从气体源经由过滤器向生物反应器12供给，以用于将第二量41的过程流体42从生物反应器12经由再循环流径14的主要部分19和第二分支部分20向第二切向流过滤器16供给。如由步骤102所表示的，第二切向流过滤器18将第二量41的过程流体42分离为第二量59的渗透流体60和第二量74的渗余流体73。特别地，第一量39的过程流体42在相对于第一切向流过滤器16的渗透侧的正压下切向地横穿第一切向流过滤器16。控制单元90操作渗透物泵52，打开第一渗透物流控制阀54，且关闭第二渗透物流控制阀56，以将第一量58的渗透流体60经由第一渗透物流径46和第二渗透物流径48向渗透物收集单元44供给。此外，控制单元90关闭第一渗余物流控制阀70，且打开第二渗余物流控制阀72，以将第二量74的渗余流体73通过渗余物流径62的第二分支部分68和主要部分64向生物反应器12供给。

根据本说明书的实施例，控制单元90允许监测在此处上面论述的多个过程参数，以用于确定第一切向流过滤器16堵塞或基本堵塞。由此，可能使过程流体42通过第二切向流过滤器18的流动转向。因此，可能延长灌注过程的持续期达更长的时间段。

虽然此处仅示出和描述了说明书的某些特征，本领域技术人员将想到许多修改和改变。因此，要理解的是，所附权利要求书意在涵盖如落在说明书的真实精神内的所有此类修改和改变。

上面描述的和示出的发明提供本发明的一个示例，而实际上，其它示例对技术人员将是明显的。另外，技术人员将容易想到的修改包含提供多于两个过滤器。例如，可提供三个、四个或更多个过滤器，连同确定所使用的每个过滤器的性能的控制器，且以与对上面提到的第一和第二过滤器控制流动的相同方式顺序地切换流动。