取代的噁唑类衍生物及其在药物中的应用
阅读说明：本技术 取代的噁唑类衍生物及其在药物中的应用 (Substituted oxazole derivative and application thereof in medicine ) 是由 刘兵 余天柱 张仕国 张英俊 于 2020-10-17 设计创作，主要内容包括：本发明公开了取代的噁唑类衍生物及其在药物中的应用；具体地,本发明提供一类取代的噁唑化合物或其立体异构体,几何异构体,互变异构体,氮氧化物,水合物,溶剂化物,代谢产物,药学上可接受的盐或它们的前药,以及含有本发明化合物的药物组合物。本发明还公开了本发明化合物或其药物组合物在制备药物中的用途,该药物用于预防、治疗或减轻与4型磷酸二酯酶(PDE4)相关的疾病,例如特应性皮炎(AD)或慢性阻塞性肺病(COPD)。(The invention discloses a substituted oxazole derivative and application thereof in medicaments; specifically, the invention provides a substituted oxazole compound or a stereoisomer, a geometric isomer, a tautomer, a nitrogen oxide, a hydrate, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof, and a pharmaceutical composition containing the compound. The invention also discloses the use of a compound of the invention or a pharmaceutical composition thereof in the manufacture of a medicament for the prevention, treatment or alleviation of a disease or a disorder associated with phosphodiesterase type 4 (PDE4), such as Atopic Dermatitis (AD) or Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD).)
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一类取代的噁唑类化合物、包含所述化合物的药物组合物及其用途和使用方法。特别地，本发明所述的化合物是4型磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂，用于治疗与PDE4相关的疾病，例如特应性皮炎(AD)或慢性阻塞性肺病(COPD)。
背景技术
环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)是细胞内两种重要的第二信使，主要通过激活蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶G(PKG)途径参与能量代谢、记忆、免疫反应、视觉及嗅觉形成等生理活动，其细胞内浓度的调节主要由腺(鸟)苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)的水解作用之间的平衡决定。PDEs能特异性地以3,5-环核苷酸为底物，催化细胞内的cGMP和cAMP水解生成相应的无活性的5-核苷酸，从而影响生物体的各种代谢功能。因此，抑制PDEs对引起许多细胞活性是一种很有效的途径，能影响炎症细胞和免疫细胞活化及平滑肌细胞收缩反应。
磷酸二酯酶(PDEs)迄今已报道有11个基因家族，每个家族又包括多个亚家族。PDEs分布于多个组织中，其抑制剂具有广泛的生理作用，其中PDE4、PDE7和PDE8主要特异性水解cAMP，PDE5、PDE6和PDE9特异性水解cGMP，而PDE1、PDE2、PDE3、PDE10和PDE11则对cAMP和cGMP都起作用。其中PDE4主要分布于各种炎性细胞内，其组织分布说明它与中枢神经系统和免疫系统息息相关，其抑制剂可用于治疗各种疾病，包括过敏性和炎性疾病、糖尿病、中枢神经系统疾病和疼痛。
目前，对PDE4的研究主要集中在免疫及炎症相关疾病中，世界上许多著名的制药公司都把PDE4作为慢性炎症相关疾病的靶点。PDE4抑制剂发挥抗炎作用主要通过以下几种途径：(1)抑制多种炎症介质的活性；(2)抑制细胞黏附因子的上调和表达；(3)抑制血白细胞的活化；(4)诱导细胞凋亡；(5)诱导具有抑制活性的细胞因子的生成(如白细胞介素-6)；(6)诱导儿茶酚胺类物质和内源性激素的释放。第一代PDE4抑制剂主要有茶碱、咯利普兰(Rolipram)和吡拉米司特(Piclamilast)等，咯利普兰对神经系统疾病，如帕金森病、抑郁症和焦虑等都具有一定的治疗作用。但第一代PDE4抑制剂由于严重的恶心、呕吐等副作用，在临床上的应用受到了限制；第二代PDE4抑制剂有罗氟司特(Roflumilast)和西洛司特(Cilomilast)等，其中罗氟司特用于COPD的治疗，对其他炎症性疾病也有一定的治疗效果，如溃疡性结肠炎和克罗恩病。第三代PDE4抑制剂阿普斯特(Apremilast)已经用于自身免疫性疾病如银屑病的治疗，且副作用更小，病人更易耐受。WO/2000/064260披露了PDE4抑制剂Ro 20-1724 1％霜剂治疗银屑病有效。WO 2000/009504披露了另一个PDE4抑制剂CP-80633(0.5％软膏)，其明显地改善了特应性皮炎的临床计分(红斑、硬结和表皮脱落)。但是，临床上仍需要更多的可以有效治疗特应性皮炎的PDE4抑制剂。
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