具体实施方式

以下将参考相关表格，说明根据本发明用来治疗局部缺血的医药组合物及其制备用途的优选实施例及实验例，其中相同的元件将以相同的参考编号加以说明。

本发明的医药组合物及其制备用途，能够直接作用于局部缺血的组织来促进局部组织的血液循环，以避免局部组织因缺血而造成麻木、疼痛，甚至发紫、发黑、溃烂或坏死，进而达到治疗局部缺血的功效，更可同时避免药物作用在其他组织而引起副作用。

除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的通常知识者理解的相同的含义。尽管在本发明的测试实验中可以使用与本文描述的那些相似或等同的任何方法和材料，但是本文描述了优选的材料和方法。在描述和要求保护本发明时，将使用以下术语。应该理解的是，这里使用的术语的目的仅用于描述特定实施例，而不是对本发明的限制。

术语“局部缺血”是指器官或组织中的含血量减少，其可以是全身性贫血的局部表现，或是局部血液循环障碍所造成的结果。根据局部缺血发生的位置，可分为肢体缺血或器官缺血，例如脑局部缺血(缺血性脑中风)、心脏局部缺血(缺血性心脏病)等。肢体缺血可能是由周边动脉阻塞疾病、雷诺氏现象、伯格氏病、血管痉挛、受到压迫、血管发育不全、缺氧、贫血等造成。而肢体缺血可能造成肢体末端感到麻木、疼痛或冰冷，且随着缺血时间的增加，更可能导致肢体发紫、发黑，甚至组织溃烂、坏死。

术语“银杏萃取物”是指将银杏叶进行萃取所得到的萃取物，包括类黄酮配糖体(flavonglycosides)及银杏内酯(ginkgolides)等活性成分。

术语“萃取”是指利用混合物中的不同成份在溶剂中具有不同的溶解度，来分离出混合物中的特定成份的方法。萃取可分为两种方式，分别为液-液萃取及固-液萃取，其为分别从液体混合物及固体混合物中分离出特定成份的方式。

术语“类黄酮配糖体(flavonglycosides)”又称为“类黄酮素(flavonoids)”，是指银杏叶萃取物中的一种成分，目前研究指出类黄酮配糖体具有抗氧化及清除自由基的功能。

术语“银杏内酯(ginkgolides)”是指银杏叶萃取物中的一种成分，目前研究指出银杏内酯为血小板活化因子(platelet-activating factor，PAF)的拮抗剂， PAF能够促进血小板的活化及凝集。另外，银杏内酯也被用于治疗脑血管疾病、偏头痛。

如本说明书所使用，个体健康状态中的“疾病(disease)”是指个体不能维持体内恒定(homeostasis)，并且如果疾病没有改善，则个体的健康持续恶化。

如本说明书所使用，术语“治/处理”、“治疗”及“治疗方法”是指通过向个体施用药剂或医药组合物，来降低个体所经历疾病或病症症状的频率或严重程度。

如本说明书所使用，术语“医药上可接受的”是指一种材料，例如载体或稀释剂，该材料为可用于本发明的银杏萃取物、或其盐类、溶剂合物、水合物、前驱药、镜像异构物、非镜像异构物或几何异构物，该银杏萃取物可保有其生物活性或性质且相对无毒。即该材料可以施用于个体，但不会引起不希望的生物效应或与组合物所含的任何成分以有害的方式相互作用。

在本说明书中所使用的“医药上可接受的载体”包括盐类、材料、组合物或载体，例如填充剂、稀释剂、赋形剂或包封材料，其可让本发明的银杏萃取物涂抹在受试者体表并使银杏萃取物发挥其预期的功能。每种盐类或载体必须是与调配物的其他成分(包括可用于本发明的银杏萃取物)相容且对受试者无害。可用作载体的材料的实例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如钠羧甲基纤维素、乙基纤维素及醋酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花子油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；二醇类，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；海藻酸；稀释剂；制粒剂；润滑剂；黏合剂；崩散剂；润湿剂；乳化剂；着色剂；释放剂；涂布剂；芳香剂；防腐剂；抗氧化剂；塑化剂；胶凝剂；增稠剂；硬化剂；定型剂；表面活性剂；保湿剂；载体；稳定剂；和调配物中使用的其他无毒相容物质，或其任何组合。

本发明方法的医药组合物适合用于局部或经皮的施用途径。适合的医药组合物的剂型例如但不限于凝胶、乳剂、经皮贴剂、霜剂、膏剂(paste)。

适合于局部施用的调配物包括但不限于液体或半液体调配物，如擦剂、洗剂，水包油或油包水乳剂，如霜剂、软膏剂或膏剂。尽管活性成分的浓度可以与活性成分在溶剂中的溶解度的极限一样高，但局部施用的调配物可以例如包含约1％至约10％(w/w)的活性成分。用于局部施用的调配物可以进一步包含一种或多种本文所述的额外的成分。

可供局部或经皮施用的医药组合物的凝胶、乳剂、经皮贴剂、霜剂、膏剂中的载体可例如但不限于矿物油、丙二醇、聚氧丙烯、乳化蜡、甘油、聚乙二醇、脂肪醇、脂肪醚、脂肪酸酯、蔬菜油、硅氧油、凡士林、羊毛脂、蜂蜡、玻尿酸、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、糊精、多糖类、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素或羧丙基甲基纤维素。

局部施用的医药组合物可以任选地与其它成分例如佐剂、抗氧化剂、螯合剂、表面活性剂、发泡剂、润湿剂、乳化剂、增黏剂、缓冲剂、防腐剂等组合。在其他实施例中，组合物中包括渗透或穿透促进剂，并且相对于缺乏渗透促进剂的组合物，其会有效的改善活性成分进入并穿过角质层的经皮渗透。各种渗透促进剂是本领域技术人员已知的，包括油酸、油醇、乙氧基二乙二醇、月桂氮酮、烯基羧酸、二甲基亚砜、极性脂质或N-甲基-2-吡咯烷酮。在另一个实施例中，该组合物可以进一步包含增溶剂，其功能是增加角质层结构的紊乱程度，从而使穿过角质层的运输有所提高。本领域技术人员已知的各种增溶剂如异丙醇、丙二醇或二甲苯磺酸钠。

本说明书所述的医药组合物的调配物，可以通过药理学及药剂学领域所知的或今后所开发的任何方法来制备。一般来说，这样的制备方法包括以下步骤：使活性成分与载体或一种或多种的其他辅助成分结合，接着——如果需要或可行的话——将产品形成或包装成预计的单剂量或多剂量的单元。

在本说明书中所使用的“患者”、“个体”、“受试者”可以互换使用，其是指人类或非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括例如家畜和宠物，例如羊、牛、猪、犬科、猫科和鼠类哺乳动物。优选地，患者是人类。

术语“新生儿”是指出生后28天内的人类。术语“婴儿”是指出生后28 天后至1周岁之间的人类。术语“幼儿”是指1周岁至3周岁之间的人类。术语“早产儿”特别是指怀孕周数满20周，但未满37周即出生的新生儿。

在本说明书中所使用的“剂量”意指银杏萃取物可以促进血液循环的剂量。在本发明的凝胶、霜剂或膏剂中，银杏萃取物的剂量是在0.01毫克/毫升至5毫克/毫升之间。优选地，银杏萃取物的剂量是在0.05毫克/毫升至3毫克 /毫升之间。优选地，银杏萃取物的剂量是在0.08毫克/毫升至2毫克/毫升之间。在本发明的经皮贴剂中，银杏萃取物的剂量是在0.01毫克/平方厘米至5 毫克/平方厘米之间。优选地，银杏萃取物的剂量是在0.05毫克/平方厘米至3 毫克/平方厘米之间。优选地，银杏萃取物的剂量是在0.08毫克/平方厘米至2毫克/平方厘米之间。

范围：贯穿本发明，本发明的各个实施例可以以范围的形式呈现。应该理解的是，范围形式的描述仅仅是为了方便及简洁，不应该被解释为对本发明权利要求范围的限制。因此，范围的描述应被视为是具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的单一数值。例如，从1到6的范围的描述应该被视为具有特定公开的子范围，例如从1到3、1到4、1到5、2到4、2到6、3 到6等，以及在该范围内的单一及部分数字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3 及6。前述规则无论范围的跨度如何均可适用。

根据本发明的一种治疗局部缺血的医药组合物，其是用于罹患局部缺血的患者，医药组合物包括银杏萃取物及医药上可接受的载体，其中医药组合物的剂型为凝胶、经皮贴剂、霜剂或膏剂。在本实施例中，可以抽取或秤取一定剂量的银杏萃取物，并加入医药上可接受的载体来制备成一种医药组合物，再施用于患者的局部缺血部位来达成促进该部位血液循环的功效，并进而用来治疗局部缺血。

另外，本发明的医药组合物包括的剂型为凝胶、经皮贴剂、霜剂或膏剂。在本实施例中，当医药组合物的剂型为凝胶、霜剂或膏剂时，银杏萃取物的剂量在0.01毫克/毫升至5毫克/毫升之间，优选地，银杏萃取物的剂量在0.05 毫克/毫升至3毫克/毫升之间。优选地，银杏萃取物的剂量是在0.08毫克/毫升至2毫克/毫升之间。在本实施例中，当医药组合物的剂型为经皮贴剂时，银杏萃取物的剂量在0.01毫克/平方厘米至5毫克/平方厘米之间，优选地，银杏萃取物的剂量在0.05毫克/平方厘米至3毫克/平方厘米之间。优选地，银杏萃取物的剂量是在0.08毫克/平方厘米至2毫克/平方厘米之间。当然，银杏萃取物的剂量可以是前述范围内的任两个数值之间所涵盖的任意数值及范围，且可能会随配合的处理上的载体、施用途径或有需要的个体及其生理状况的不同而有所变化。

在本实施例中，银杏萃取物萃取自银杏叶，且包括20％以上的类黄酮配糖体(flavonglycosides)及5％以上的银杏内酯(ginkgolides)。优选地，银杏萃取物包括24％以上的类黄酮配糖体及6％以上的银杏内酯。

在本实施例中，医药上可接受的载体为矿物油、丙二醇、聚氧丙烯、乳化蜡、甘油、聚乙二醇、脂肪醇、脂肪醚、脂肪酸酯、蔬菜油、硅氧油、凡士林、羊毛脂、蜂蜡、玻尿酸、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、糊精、多糖类、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素或羧丙基甲基纤维素。优选地，医药上可接受的载体是凡士林。

在本实施例中，局部缺血是肢体缺血，也称为肢端缺血或末端缺血，例如但不限于慢性肢端缺血或急性肢端缺血。

在本实施例中，患者是新生儿、婴儿或幼儿。优选地，患者是新生儿中的早产儿。

本发明另提供一种银杏萃取物用于制备治疗局部缺血的医药组合物的用途。另外，本发明提供一种用于治疗局部缺血的方法，包括将医药组合物施用于罹患局部缺血的患者的患部，该医药组合物包括银杏萃取物以及医药上可接受的载体，医药组合物的剂型为凝胶、经皮贴剂、霜剂或膏剂，局部缺血为肢端缺血，患者为早产儿。然而，该医药组合物的剂量、载体的种类、及其他性质与前述说明的医药组合物大致相同，可参考前述，在此不再赘述。

承上所述，根据本发明的医药组合物及其制备用途，能够直接作用于局部缺血的组织来促进局部组织的血液循环，以避免局部组织因缺血而造成麻木、疼痛，甚至发紫、发黑、溃烂或坏死，进而达到治疗局部缺血的功效，更可同时避免药物作用在其他组织而引起副作用。

以下实验例用来说明本发明的用途及医药组合物，对于改善肢端缺血的治疗效果，提供了显著的功效。

实验例一：制备医药组合物。

将0.08毫克至2毫克的银杏萃取物(商品名银之杏膜衣锭，永信药品工业股份有限公司)与1毫升的无菌凝胶(病患用润滑剂(灭菌)，CEYOTEKPatient lubricant(Sterile)，旭宇科技有限公司)混合，以制成银杏萃取物剂量为0.08毫克/毫升至2毫克/毫升的医药组合物，用于后续实验例二的实验。

实验例二：银杏萃取物可改善早产儿肢端缺血的症状的研究结果。

参与的患者

患者来自中国台湾新光医疗财团法人新光吴火狮纪念医院在2018年6月至2018年12月治疗的早产儿患者，这些患者患有肢端缺血。进行本实验的早产儿患者都由其家长或法定代理人签署经该院的研究作业伦理规范审议小组(Institutional Review Board，IRB)批准的书面知情同意书。

表1：患者状态及治疗信息

使用本发明医药组合物的治疗方法

取实验例一所制备的医药组合物，涂抹于患者1、患者2及患者3的局部缺血部位(患部)。涂抹厚度约为1mm、涂抹面积根据患部的面积而改变，需完全覆盖患部。在涂抹后覆盖一层纱布并进行30分钟的温敷，使医药组合物被患部吸收。随后再将纱布移除并涂抹医药组合物，覆盖一层新的纱布并静置 30分钟(不温敷)，上述步骤为一次疗程。重复进行上述疗程：涂抹医药组合物，覆盖一层纱布并进行30分钟的温敷，接着移除纱布并涂抹医药组合物后覆盖一层新纱布并静置30分钟(不温敷)，直到患部的缺血情况明显改善时记录其时间，之后继续治疗直到完全治愈。

请参考表1，用以解释患者1的治疗状况。如表1所示，患者1在出生后第2天发生局部缺血症状，而使用本发明医药组合物进行治疗3小时后观察到症状改善(治疗3小时后，也即进行3次疗程)。另外，患者1的局部缺血症状完全治愈时间为4小时(治疗4小时后，也即进行4次疗程)。

请再参考表1，用以解释患者2的治疗状况。如表1所示，患者2在出生后第2天发生局部缺血症状，而使用本发明医药组合物进行治疗3.2小时后观察到症状改善(治疗3小时后，也即进行3次疗程)。另外，患者2的局部缺血症状完全治愈的时间为4小时(治疗4小时后，也即进行4次疗程)。

请再参考表1，用以解释患者3的治疗状况。如表1所示，患者3在出生后第1天发生局部缺血症状，而使用本发明医药组合物进行治疗10天后观察到症状改善(治疗10天后)。另外，患者3的局部缺血症状完全治愈的时间为24天(治疗24天后)。

根据上述实验例的结果显示，本发明实施例的医药组合物，可以改善，甚至治愈早产儿肢端(脚趾)缺血的状况。特别地，前述实验例虽以治疗早产儿的肢端缺血为例用以说明，然而，本发明的医药组合物及其制备用途也可用于非早产儿的新生儿、婴儿或幼儿，本发明不以此为限，而治疗的部位也可用于其他部位，例如但不限于手指、手臂、小腿、大腿等。另外，上述实验例的医药组合物使用的载体虽以凝胶为例用以说明，然而，医药组合物也可包括本文其他部分所述的载体，在此不作限制。

综上所述，本发明的医药组合物及其制备用途，能够直接作用于局部缺血的组织来促进局部组织的血液循环，以避免局部组织因缺血而造成麻木、疼痛，甚至发紫、发黑、溃烂或坏死，进而达到治疗局部缺血的功效，更可同时避免药物作用在其他组织而引起副作用。

以上所述仅为举例性的，而不是限制性的。任何未脱离本发明之精神与范围，而对其进行的等效修改或变更，均应包含在申请的权利要求范围内。