具体实施方式

本发明提供了一种R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法，包括以下步骤：

将对硝基苯酚和(S)-(-)-2-卤代丙酸在碱性条件下发生取代反应，得到R-(+)-2-(4-硝基苯氧基)丙酸；

将所述R-(+)-2-(4-硝基苯氧基)丙酸和H₂在催化剂催化的条件下发生还原反应，得到R-(+)-2-(4-氨基苯氧基)丙酸；

将所述R-(+)-2-(4-氨基苯氧基)丙酸与亚硝酸钠在酸性条件下发生重氮化水解反应，得到所述R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸。

在本发明中，若无特殊说明，所有制备原料均为本领域人员熟知的市售产品。

本发明将对硝基苯酚和(S)-(-)-2-卤代丙酸在碱性条件下发生取代反应，得到R-(+)-2-(4-硝基苯氧基)丙酸。

在本发明中，所述对硝基苯酚和(S)-(-)-2-卤代丙酸的摩尔比优选为1:(1～1.2)，更优选为1:1。

在本发明中，所述(S)-(-)-2-卤代丙酸优选为(S)-(-)-2-氯丙酸或(S)-(-)-2-溴丙酸。

在本发明中，所述碱性条件的pH值优选为12～14，更优选为13。所述碱性条件优选由可溶性碱溶液提供，所述可溶性碱溶液中的可溶性碱优选包括可溶性无机碱或可溶性有机碱；所述可溶性无机碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾；所述可溶性有机碱优选为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。在本发明中，所述可溶性碱溶液中的碱与对硝基苯酚的摩尔比优选为(0.5～2.5)：1。在本发明的具体实施例中，所述碱性条件由质量浓度为25～35％的氢氧化钠水溶液。

在本发明中，发生所述取代反应的过程优选为将对硝基苯酚和可溶性碱溶液混合后，升温至发生所述取代反应的温度后，滴加(S)-(-)-2-卤代丙酸。本发明对所述混合没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。在本发明中，所述取代反应的温度优选为65～80℃，更优选为70～75℃。在本发明中，升温至所述取代反应的温度后，本发明还优选包括继续搅拌25～35min，更优选为继续搅拌30min；本发明对所述搅拌的速率没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的速率即可。本发明对所述(S)-(-)-2-卤代丙酸的滴加过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员技术人员熟知的过程进行即可。在本发明中，所述(S)-(-)-2-卤代丙酸滴加开始即所述取代反应开始。

所述滴加完成后，本发明还优选包括继续反应1～5h以保证所述对硝基苯酚充分反应，更优选为继续反应2～3h。

在本发明中，所述(S)-(-)-2-卤代丙酸优选替换为(S)-(-)-2-卤代丙酸酯；所述(S)-(-)-2-卤代丙酸酯优选为(S)-(-)－2-氯丙酸甲酯、(S)-(-)－2-氯丙酸乙酯、(S)-(-)－2-溴丙酸甲酯或(S)-(-)－2-溴丙酸乙酯；所述(S)-(-)-2-卤代丙酸酯的用量优选参考所述(S)-(-)-2-卤代丙酸的用量。

所述取代反应完成后，本发明还优选包括对依次得到的产物体系进行pH值的调节和过滤。所述pH值的调节优选采用浓盐酸进行调节；所述浓盐酸的浓度优选为32～36％。调节后的pH值优选为1～2。本发明对所述过滤没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。

在本发明中，当反应原料为(S)-(-)-2-卤代丙酸时，所述取代反应的反应式如式5所示：

当反应原料为(S)-(-)-2-卤代丙酸酯时，由于所述取代反应在碱性条件下进行，其中的酯基会进一步水解转化为羧基，即与反应原料为(S)-(-)-2-卤代丙酸的技术方案得到相同的产物。

得到R-(+)-2-(4-硝基苯氧基)丙酸后，本发明将所述R-(+)-2-(4-硝基苯氧基)丙酸和H₂在催化剂催化的条件下发生还原反应，得到R-(+)-2-(4-氨基苯氧基)丙酸。

在本发明中，所述催化剂优选能为钯碳催化剂；所述钯碳催化剂与所述R-(+)-2-(4-硝基苯氧基)丙酸的质量比优选为(0.5～1.0)：100，更优选为0.86:100。

在本发明中，所述还原反应的温度优选为55～65℃，更优选为60℃。

在本发明中，所述还原反应优选在甲醇介质中进行。

在本发明中，所述还原反应的过程优选为将所述R-(+)-2-(4-硝基苯氧基)丙酸、甲醇和钯碳催化剂混合后，升温，通入氢气进行还原反应。在本发明中，所述R-(+)-2-(4-硝基苯氧基)丙酸和甲醇的用量比优选为1g:(1～2)mL，更优选为1g:1.5mL。在本发明中，所述升温的目标温度优选为所述还原反应的温度。在本发明中，所述氢气的通入速率优选为每秒钟1～3个气泡，更优选为每秒钟2个气泡，通入所述氢气的通气管内径优选为8mm。

在本发明中，所述还原反应停止的时间优选以液相色谱检测所述R-(+)-2-(4-硝基苯氧基)丙酸在反应液中的面积归一化含量<0.5％为准。

所述还原完成后，本发明还优选包括依次进行的降温至20～25℃、过滤和减压浓缩。本发明对所述过滤没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。在本发明中，所述过滤得到的固体用于回收钯碳催化剂；所述过滤得到的滤液用于后续的减压浓缩；本发明对所述减压浓缩没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。

在本发明中，所述还原反应的过程如式6所示：

得到R-(+)-2-(4-氨基苯氧基)丙酸后，本发明将所述R-(+)-2-(4-氨基苯氧基)丙酸与亚硝酸钠在酸性条件下发生重氮化水解反应，得到所述R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸。

在本发明中，R-(+)-2-(4-氨基苯氧基)丙酸与亚硝酸钠的摩尔比优选为1：(1～1.2)，更优选为1:1.1。在本发明中，所述酸性条件的pH值优选为0～1，且pH≠0，更优选为0.5；在本发明中，所述酸性条件优选由质量浓度为50％的浓硫酸提供。本发明对所述浓盐酸的用量没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的用量能够保证所述酸性条件在pH值为0～1的范围内即可。

在本发明中，所述重氮化水解反应的温度优选为0～10℃，更优选为3～6℃。

在本发明中，所述重氮化水解反应的过程优选为：将亚硝酸钠和水混合，得到亚硝酸钠水溶液；将所述R-(+)-2-(4-氨基苯氧基)丙酸与质量浓度为50％的浓硫酸混合后，滴加所述亚硝酸钠水溶液。在本发明中，所述亚硝酸钠水溶液的质量浓度优选为20～30％，更优选为35％。在本发明中，所述R-(+)-2-(4-氨基苯氧基)丙酸与质量浓度为50％的浓硫酸的混合优选在搅拌的条件下进行；本发明对所述搅拌没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。本发明对所述滴加的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。在本发明中，所述亚硝酸钠水溶液滴加开始即为所述重氮化水解反应开始。

在本发明中，所述重氮化水解反应停止的时间以液相色谱检测所述R-(+)-2-(4-氨基苯氧基)丙酸在反应液中的面积归一化含量<0.5％为准。

所述重氮化水解反应完成后，本发明还优选包括依次加入尿素、加热水解、降温、第一过滤、重结晶、第二过滤和干燥。在本发明中，加入尿素的目的为去除反应中未反应完全的亚硝酸钠；本发明对所述尿素的加入量没有任何特殊的限定，能够保证所述未反应完全的亚硝酸钠全部去除即可。在本发明中，所述加热水解的温度优选为60℃；本发明对所述第一过滤和第二过滤没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。本发明对所述降温的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程能够保证析出晶体即可；在本发明中，所述重结晶选用的溶剂优选为水；本发明对所述重结晶的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。在本发明中，所述干燥的方式优选为烘干，本发明对所述烘干没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。

在本发明中，所述重氮化水解反应的过程如式7所示：

下面结合实施例对本发明提供的R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

(1)将139.1g(1mol)对硝基苯酚和200mL质量浓度为30％的氢氧化钠水溶液混合，升温至70℃搅拌30min(pH＝13)，滴加108.5g(S)-(-)-2-氯丙酸后，在70℃的温度下保温2h后，用质量浓度为32％的浓盐酸调节pH值至1.5，过滤烘干得到191.2g淡黄色固体R-(+)-2-(4-硝基苯氧基)丙酸，HPLC面积归一化含量＝98.1％；收率90.5％；

(2)将所述191.2gR-(+)-2-(4-硝基苯氧基)丙酸、300mL甲醇和1.2g钯碳催化剂混合后，升温至60℃后，通入氢气，氢气的通入速率为每秒钟2气泡(氢气管内径8mm)，当液相色谱检测R-(+)-2-(4-硝基苯氧基)丙酸的面积归一化含量<0.5％停止通氢气，降温至25℃，过滤回收钯碳催化剂，滤液减压浓缩，得到160.3g R-(+)-2-(4-氨基苯氧基)丙酸，HPLC面积归一化含量＝98.5％，收率97.7％；

(3)将所述160.3g R-(+)-2-(4-氨基苯氧基)丙酸和340g质量浓度为50％的浓硫酸混合搅拌，降温至3℃，滴加66.5g亚硝酸钠和266g水混合得到的亚硝酸钠溶液，滴加完毕后，继续进行重氮化水解反应，当液相色谱检测所述R-(+)-2-(4-氨基苯氧基)丙酸在反应液中的面积归一化含量<0.5％时停止反应，计入2g尿素去除未参与反应的亚硝酸钠，加热升温至60℃水解，降温析出晶体，过滤得到160.3g白色固体，HPLC面积归一化含量＝97.6％；加水重结晶、过滤、烘干，得到132.8g白色固体R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸；所述R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的总收率为72.9％；

对所述R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸进行核磁测试，测试结果为：1H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ＝1.51(s，3H，CH₃)，4.58(q，1H，CH)，6.81(m，2H，ArH)，7.02(m，2H，ArH)，12.01(s，1H，OH)；

质谱检测MS(ESI)，m/z:183.2[M⁺H]⁺；

对制得的R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸进行液相色谱检测，检测条件为：样品用乙腈溶解，岛津液相色谱仪C18色谱柱波长230柱温30℃流动相乙腈：水＝15:85；测得的HPLC面积归一化含量为99.7％；

对制得的R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸进行手性测试，使用液相色谱手性柱检测，检测条件包括：色谱柱Chiralcel OB-H,0.4cm(i.d)×25cm；流动相：庚烷与异丙醇体积比＝85:15，分析条件：流速1mL/min，柱温25℃，波长230nm，测得得到的最终产物为R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，且光学纯度e.e>99.0％。

实施例2

将139.1g对硝基苯酚和200mL质量浓度为35％的氢氧化钠水溶液混合，升温至75℃搅拌30min(pH＝13)，滴加108.5g(S)-(-)-2-氯丙酸后，在75℃的温度下保温2h后，用质量浓度为34％的浓盐酸调节pH值至1.2，过滤烘干得到192.4g淡黄色固体R-(+)-2-(4-硝基苯氧基)丙酸，HPLC面积归一化含量＝98.2％，收率90.9％；

将所述192.4gR-(+)-2-(4-硝基苯氧基)丙酸、300mL甲醇和1.2g钯碳催化剂混合后，升温至55℃后，通入氢气，氢气的通入速率为每秒钟2个气泡，当液相色谱检测R-(+)-2-(4-硝基苯氧基)丙酸的面积归一化含量<0.5％停止通氢气，降温至25℃，过滤回收钯碳催化剂，滤液减压浓缩，得到159.7g R-(+)-2-(4-氨基苯氧基)丙酸，HPLC面积归一化含量＝98.3％，收率96.9％；

将所述168.7g R-(+)-2-(4-氨基苯氧基)丙酸和340g质量浓度为50％的浓硫酸混合搅拌，降温至5℃，滴加66.5g亚硝酸钠和266g水混合得到的亚硝酸钠溶液，滴加完毕后，继续进行重氮化水解反应，当液相色谱检测所述R-(+)-2-(4-氨基苯氧基)丙酸在反应液中的面积归一化含量<0.5％时停止反应，计入2g尿素去除未参与反应的亚硝酸钠，加热升温至60℃水解，降温析出晶体，过滤得到162.60g白色固体，HPLC面积归一化含量＝97.5％；加水重结晶、过滤、烘干，得到131.6g白色固体R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸；所述R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的总收率为72.2％，HPLC面积归一化含量为99.7％，光学纯度e.e>99.0％。

对所述R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸进行核磁测试，测试结果与实施例1的结果类似。

实施例3

将139.1g(1mol)对硝基苯酚和200mL质量浓度为25％的氢氧化钠水溶液混合，升温至80℃搅拌30min(pH＝12)，滴加108.5g(S)-(-)-2-氯丙酸后，在80℃的温度下保温2h后，用质量浓度为36％的浓盐酸调节pH值至1.41，过滤得到189.6g淡黄色固体R-(+)-2-(4-硝基苯氧基)丙酸，HPLC面积归一化含量＝98.2％，收率89.8％；

将所述189.6gR-(+)-2-(4-硝基苯氧基)丙酸、300mL甲醇和1.5g钯碳催化剂混合后，升温至60℃后，通入氢气，氢气的通入速率为每秒钟2个气泡，当液相色谱检测R-(+)-2-(4-硝基苯氧基)丙酸的质量面积归一化含量<0.5％停止通氢气，降温至25℃，过滤回收钯碳催化剂，滤液减压浓缩，得到159.6g R-(+)-2-(4-氨基苯氧基)丙酸，HPLC面积归一化含量＝98.6％，收率98.1％；

将所述159.6g R-(+)-2-(4-氨基苯氧基)丙酸和340g质量浓度为50％的浓硫酸混合搅拌，降温至3℃，滴加70.5g亚硝酸钠和266g水混合得到的亚硝酸钠溶液，滴加完毕后，继续进行重氮化水解反应，当液相色谱检测所述R-(+)-2-(4-氨基苯氧基)丙酸在反应液中的面积归一化含量<0.5％时停止反应，计入2g尿素去除未参与反应的亚硝酸钠，加热升温至60℃水解，降温析出晶体，过滤得到160.9g白色固体，HPLC面积归一化含量＝97.6％；加水重结晶、过滤、烘干，得到130.1g白色固体R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸；所述R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的总收率为71.4％，HPLC面积归一化含量为99.5％，光学纯度e.e>99.0％。

对所述R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸进行核磁测试，测试结果与实施例1的结果类似。

对比例1

在1L四口烧瓶中加入20.8g氢氧化钠固体和55.6g对苯二酚，加入300g水，氮气保护下搅拌至固体全溶解，加入22.4g(S)-(-)-2-氯丙酸，升温至70℃反应3小时，液相检测原料(S)-(-)－2-氯丙酸反应完全，停止反应，盐酸调节体系pH＝6，用MIBK萃取三次，水层用盐酸调节pH＝1，过滤、纯化得R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸36.8g，收率40％，说明该制备过程中形成了大量二取代杂质。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。