一种伊维菌素的制备方法
阅读说明：本技术 一种伊维菌素的制备方法 (Preparation method of ivermectin ) 是由 方丽 王雪峰 熊加赵 蒋东栋 叶玉平 梅家祺 于 2020-11-27 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种伊维菌素的制备方法,包括如下步骤：将阿维菌素和催化剂溶于有机溶剂中,混合均匀得到物料通入微通道反应器,在氢气气氛下,在90～130℃条件下,反应停留80s～130s,得到伊维菌素。本发明通过微通道反应制备伊维菌素,反应过程时间短,反应安全性高,无需经过柱层析后处理过程,得到的产物收率高、选择性好、纯度高,副产物3,4,22,23-四氢阿维菌含量低。(The invention discloses a preparation method of ivermectin, which comprises the following steps: dissolving abamectin and a catalyst in an organic solvent, uniformly mixing to obtain a material, introducing the material into a microchannel reactor, and reacting and staying for 80-130 s at 90-130 ℃ in a hydrogen atmosphere to obtain the ivermectin. The method for preparing the ivermectin by the microchannel reaction has the advantages of short reaction process time, high reaction safety, no need of post-treatment process of column chromatography, high yield, good selectivity and high purity of the obtained product, and low content of the byproduct 3,4,22, 23-tetrahydroabamectin.)
技术领域
本发明涉及一种伊维菌素的制备方法。
背景技术
阿维菌素(Avermectins)是由阿维链霉菌(Streptomyces avermitilis)发酵时产生的一组高效杀虫的十六元环大环内酯类抗生素，它的天然产物共有八个组分(A1a，A1b，A2a，A2b，B1a，B1b，B2a，B2b)(Natural Product Reports,1986，pp.87-121.)，其中B1组分的杀虫活性最强，几乎抗所有与农业有关的线虫和节肢动物，被广泛应用于农业生产上。
伊维菌素(Ivermectin)是以阿维菌素B1为原料在C22-C23位加氢还原而成，通过抑制γ-氨基丁酸(GABA)受体，从而使神经传导受阻来达到驱虫的目的，可以防治那些对普通药剂已产生抗药性的寄生虫。同阿维菌素相比，伊维菌素用药量少，毒性比阿维菌素低2-3倍，目前被广泛用于人体、动物和植物的杀虫剂、驱螨剂等，因此是具有很大发展潜力的生物农药之一。
目前，制备伊维菌素的工艺主要是用阿维菌素在烃溶性的威尔金森催化剂三苯基膦氯化铑(RhCl(PPh3)3)的作用下加氢生成伊维菌素，氢化反应放大生产存在一定的安全风险，且该反应主要会产生副产物3,4,22,23-四氢阿维菌，其结构和产物相似度极高，导致产物分离纯化困难、后处理复杂等问题。
现有的分离纯化方法主要是采用多次冷却降温结晶来进行提纯，如中国专利CN101362786B，将经过后处理的反应液从54-56℃自然降温至40℃，再水浴降温至25℃，再用冰盐水降温至0-5℃，共需18小时；必要时所得结晶可按上述方法进行二次结晶，说明此方法纯度低，结晶次数多，耗时长，这将进一步导致该工艺最终产品的收率降低，成本增高。US4429042也提到了通过柱层析的手段分离提纯伊维菌素，该方法溶剂消耗量，耗时长，导致工艺操作复杂，成本增加。
因此，十分有必要开发一种安全性高，杂质含量低的制备伊维菌素的工艺路线。
发明内容
为解决现有技术存在的缺陷，本发明提供了一种伊维菌素的制备方法。
为实现上述目的，本方面采用如下技术方案：
一种伊维菌素的制备方法，包括如下步骤：
将阿维菌素和催化剂溶于有机溶剂中，混合均匀得到物料通入微通道反应器，在氢气气氛下，在90～130℃条件下，反应停留80s～130s，得到伊维菌素。
进一步，所述的催化剂为RhCl(PPh3)3。
进一步，所述的阿维菌素和催化剂的质量比为100：1.0～3.0，优选为50:1。
进一步，所述的物料A的流速为25～45mL/min，优选为40mL/min。
进一步，所述的反应温度优选为110～120℃。
进一步，所述反应氢气进气压力为7bar～11.5bar，优选为9bar。
进一步，所述的停留时间优选为85s～95s。
进一步，所述的有机溶剂优选为异丙醇、DCM、THF，进一步，优选为异丙醇；所述的有机溶剂的加入量以所述的阿维菌素的质量计为5-15ml/g，优选10-13ml/g。
进一步，所述的物料A通入微通道反应器先进行氮气置换，再升温至90～130℃之后切换至氢气气氛。
进一步，本发明所述的微通道反应器为1个或串联的若干个反应模块串联组成，优选为康宁G1-Hybrid反应器(即-G1-Hybrid反应器)。
进一步，本发明所述的方法还包括后处理过程：
(1)将反应完得到的反应液浓缩，浓缩粗品溶于75％乙醇中；
(2)加入二乙基二硫代氨基甲酸钠三水合物，室温搅拌，过滤；所述的粗品与二乙基二硫代氨基甲酸钠三水合物的质量比为1:0.02～0.5；
(3)滤液重复步骤(2)的操作；
(4)将得到的滤液中加入75％乙醇和甲酰胺，室温下，加入纯化水析出固体；
(5)过滤，滤饼于真空干燥，得到伊维菌素。
更进一步，步骤(1)中，所述的乙醇的加入量为粗品体积的2-4倍。
更进一步，步骤(4)中，所述的滤液与75％乙醇、甲酰胺、纯化水的体积比为1:8-10:1-3:10-30。
更进一步，步骤(5)中，所述的干燥温度为70℃，干燥时间为18-24小时。
更进一步，较为具体的，本发明所述的后处理过程为：
(1)将反应液浓缩，浓缩粗品溶于2-4倍体积的75％乙醇中；
(2)加入二乙基二硫代氨基甲酸钠三水合物，室温搅拌1小时，过滤；所述的粗品与二乙基二硫代氨基甲酸钠三水合物的质量比为1:0.02～0.5；
(3)滤液重复步骤(2)的操作；
(4)将得到的滤液中补充75％乙醇至8-10倍体积，加入1-3倍体积的甲酰胺，室温下，滴加10-30倍体积的纯化水，30分钟滴完，析出固体，室温搅拌1小时；
(5)过滤，滤饼于70℃真空干燥约18-24小时，得到伊维菌素。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明通过微通道反应制备伊维菌素，反应过程时间短，反应安全性高，无需经过柱层析后处理过程，得到的产物收率高、选择性好、纯度高，副产物3,4,22,23-四氢阿维菌含量低。
附图说明
图1微通道反应器结构示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此；本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常为常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明来源的试剂，通常为通过商业途径可购得的常规试剂。
实施例中采用的微通道反应器为康宁G1-Hybrid反应器(即-G1-Hybrid反应器)，具体如图1所示。
物料由进料泵输送至G1反应器，H2和物料A从第1个模块进入T1模块区(第1-9模块，高温反应区)，进行充分的混合与反应，反应液从T2模块区(第10个反应器，低温冷却区)流出。
实施例1
配置物料：溶剂为1950mL异丙醇，加入原料阿维菌素150g和催化剂3.0g(占原料阿维菌素质量的2％)，搅拌均匀得到澄清溶液，由机械泵在设置的流速下稳定地泵入反应通道内进行反应。
微通道反应器先进行氮气置换，然后设置T1区反应温度为120℃，T2区冷却温度为20℃，物料A的流速为40mL/min，氢气进气压力为9bar的条件进行反应，反应液停留时间为85秒，高效液相色谱仪(HPLC)分析反应液，结果(面积归一法)为产物90.70％、原料4.06％，转化率为95.94％，选择性为94.54％，关键副产物含量(RRT＝1.3-1.5)为2.37％，小于2.5％，符合EP标准(HPLC情况见下表“反应液”)。
后处理：将反应液浓缩，浓缩粗品溶于2倍体积的75％乙醇，加入二乙基二硫代氨基甲酸钠三水合物(0.02w/w)，室温搅拌1小时，过滤膜(<1um)；滤液再次加入二乙基二硫代氨基甲酸钠三水合物(0.02w/w)，室温搅拌1小时，过滤膜(<1um)；滤液中补充75％乙醇至8倍体积，加入1倍体积的甲酰胺，室温下滴加20倍体积的纯化水，30分钟滴完，析出固体，室温搅拌1小时；过滤，滤饼于70℃真空干燥约18小时，得到产品，收率90.1％，纯度96.12％。
原料/％
产物/％
杂质/％(RRT＝1.3-1.5)
反应液
4.06
90.70
2.37
成品
0.25
96.12
2.03
实施例2
配置物料A：溶剂为1030mL二氯甲烷，加入原料阿维菌素206g和催化剂3.09g(占原料阿维菌素质量的1.5％)，搅拌均匀得到澄清溶液，由机械泵在设置的流速下稳定地泵入反应通道内进行反应。
微通道反应器先进行氮气置换，然后设置T1区反应温度为120℃，T2区冷却温度为20℃，物料A的流速为30mL/min，氢气进气压力为11.5bar的条件进行反应，反应液停留时间为130秒，高效液相色谱仪(HPLC)分析反应液，结果(面积归一法)为产物66.43％、原料27.52％，转化率为72.48％，选择性为91.66％，关键副产物含量(RRT＝1.3-1.5)为1.41％。后处理同实施例1，收率60.3％，纯度94.26％，关键副产物含量(RRT＝1.3-1.5)为1.07％。
实施例3
配置物料A：溶剂为515mL四氢呋喃，加入原料阿维菌素103g和催化剂1.55g(占原料阿维菌素质量的1.5％)，搅拌均匀得到澄清溶液，由机械泵在设置的流速下稳定地泵入反应通道内进行反应。
微通道反应器先进行氮气置换，然后设置T1区反应温度为110℃，T2区冷却温度为20℃，物料A的流速为40mL/min，氢气进气压力为10bar的条件进行反应，反应液停留时间为95秒，高效液相色谱仪(HPLC)分析反应液，结果(面积归一法)为产物65.47％、原料29.41％，转化率为70.59％，选择性为92.74％，关键副产物含量(RRT＝1.3-1.5)为1.39％。后处理同实施例1，收率59.6％，纯度93.52％，关键副产物含量(RRT＝1.3-1.5)为1.05％。
实施例4
配置物料A：溶剂为1950mL异丙醇，加入原料阿维菌素150g和催化剂4.5g(占原料阿维菌素质量的3.0％)，搅拌均匀得到澄清溶液，由机械泵在设置的流速下稳定地泵入反应通道内进行反应。
微通道反应器先进行氮气置换，然后设置T1区反应温度为110℃，T2区冷却温度为20℃，物料A的流速为45mL/min，氢气进气压力为9bar的条件进行反应，反应液停留时间为90秒，高效液相色谱仪(HPLC)分析反应液，结果(面积归一法)为产物73.50％、原料21.60％，转化率为78.40％，选择性为93.75％，关键副产物含量(RRT＝1.3-1.5)为1.21％。后处理同实施例1，收率68.6％，纯度94.47％，关键副产物含量(RRT＝1.3-1.5)为1.02％。
实施例5、
配置物料A：溶剂为1550mL异丙醇，加入原料阿维菌素155g和催化剂3.1g(占原料阿维菌素质量的2％)，搅拌均匀得到澄清溶液，由机械泵在设置的流速下稳定地泵入反应通道内进行反应。
微通道反应器先进行氮气置换，然后设置T1区反应温度为110℃，T2区冷却温度为20℃，物料A的流速为40mL/min，氢气进气压力为9bar的条件进行反应，反应液停留时间为95秒，高效液相色谱仪(HPLC)分析反应液，结果(面积归一法)为产物89.88％、原料5.25％，转化率为94.75％，选择性为94.86％，关键副产物含量(RRT＝1.3-1.5)为2.17％。后处理同实施例1，收率85.2％，纯度97.11％，关键副产物含量(RRT＝1.3-1.5)为1.35％。
实施例6
配置物料A：溶剂为2250mL异丙醇，加入原料阿维菌素150g和催化剂1.5g(占原料阿维菌素质量的1.0％)，搅拌均匀得到澄清溶液，由机械泵在设置的流速下稳定地泵入反应通道内进行反应。
微通道反应器先进行氮气置换，然后设置T1区反应温度为90℃，T2区冷却温度为20℃，物料A的流速为25mL/min，氢气进气压力为7bar的条件进行反应，反应液停留时间为95秒，高效液相色谱仪(HPLC)分析反应液，结果(面积归一法)为产物66.42％、原料27.50％，转化率为72.50％，选择性为91.61％，关键副产物含量(RRT＝1.3-1.5)为1.41％。后处理同实施例1，收率62.1％，纯度93.94％，关键副产物含量(RRT＝1.3-1.5)为1.11％。
实施例7
配置物料A：溶剂为1500mL异丙醇，加入原料阿维菌素150g和催化剂3.0g(占原料阿维菌素质量的2.0％)，搅拌均匀得到澄清溶液，由机械泵在设置的流速下稳定地泵入反应通道内进行反应。
微通道反应器先进行氮气置换，然后设置T1区反应温度为130℃，T2区冷却温度为20℃，物料A的流速为40mL/min，氢气进气压力为9bar的条件进行反应，反应液停留时间为130秒，高效液相色谱仪(HPLC)分析反应液，结果(面积归一法)为产物88.58％、原料6.69％，转化率为93.31％，选择性为94.94％，关键副产物含量(RRT＝1.3-1.5)为2.05％。后处理同实施例1，收率83.5％，纯度96.91％，关键副产物含量(RRT＝1.3-1.5)为1.52％。
实施例8
配置物料A：溶剂为1000mL甲苯，加入原料阿维菌素100g和催化剂2g(占原料阿维菌素质量的2％)，搅拌均匀得到澄清溶液，由机械泵在设置的流速下稳定地泵入反应通道内进行反应。
微通道反应器先进行氮气置换，然后设置T1区反应温度为110℃，T2区冷却温度为20℃，物料A的流速为40mL/min，氢气进气压力为9bar的条件进行反应，反应液停留时间为95秒，高效液相色谱仪(HPLC)分析反应液，结果(面积归一法)为产物1.20％、原料89.08％，转化率为10.92％，选择性为10.99％，关键副产物含量(RRT＝1.3-1.5)为未检到。转化率偏低，未后处理。
实施例9
配置物料A：溶剂为500mL二氯甲烷，加入原料阿维菌素100g和催化剂1.5g(占原料阿维菌素质量的1.5％)，搅拌均匀得到澄清溶液，由机械泵在设置的流速下稳定地泵入反应通道内进行反应。
微通道反应器先进行氮气置换，然后设置T1区反应温度为80℃，T2区冷却温度为20℃，物料A的流速为30mL/min，氢气进气压力为11.5bar的条件进行反应，反应液停留时间为130秒，高效液相色谱仪(HPLC)分析反应液，结果(面积归一法)为产物9.99％、原料86.88％，转化率为13.12％，选择性为76.14％，关键副产物含量(RRT＝1.3-1.5)未检到。未后处理。
实施例10
配置物料A：溶剂为1500mL异丙醇，加入原料阿维菌素100g和催化剂1.0g(占原料阿维菌素质量的1％)，搅拌均匀得到澄清溶液，由机械泵在设置的流速下稳定地泵入反应通道内进行反应。
微通道反应器先进行氮气置换，然后设置T1区反应温度为90℃，T2区冷却温度为20℃，物料A的流速为25mL/min，氢气进气压力为7bar的条件进行反应，反应液停留时间为70秒，高效液相色谱仪(HPLC)分析反应液，结果(面积归一法)为产物41.22％、原料54.64％，转化率为45.36％，选择性为90.87％，关键副产物含量(RRT＝1.3-1.5)为0.68％。未后处理。
实施例11
配置物料A：溶剂为500mL二氯甲烷，加入原料阿维菌素100g和催化剂1.5g(占原料阿维菌素质量的1.5％)，搅拌均匀得到澄清溶液，由机械泵在设置的流速下稳定地泵入反应通道内进行反应。
微通道反应器先进行氮气置换，然后设置T1区反应温度为120℃，T2区冷却温度为20℃，物料A的流速为20mL/min，氢气进气压力为11.5bar的条件进行反应，反应液停留时间为130秒，高效液相色谱仪(HPLC)分析反应液，结果(面积归一法)为产物50.55％、原料40.12％，转化率为59.88％，选择性为84.42％，关键副产物含量(RRT＝1.3-1.5)为0.99％。未后处理。
实施例12
配置物料A：溶剂为1500mL异丙醇，加入原料阿维菌素100g和催化剂1.0g(占原料阿维菌素质量的1.0％)，搅拌均匀得到澄清溶液，由机械泵在设置的流速下稳定地泵入反应通道内进行反应。
微通道反应器先进行氮气置换，然后设置T1区反应温度为90℃，T2区冷却温度为20℃，物料A的流速为25mL/min，氢气进气压力为6bar的条件进行反应，反应液停留时间为95秒，高效液相色谱仪(HPLC)分析反应液，结果(面积归一法)为产物34.62％、原料59.72％，转化率为40.28％，选择性为85.95％，关键副产物含量(RRT＝1.3-1.5)为0.61％。未后处理。
实施例13
配置物料A：溶剂为1000mL异丙醇，加入原料阿维菌素100g和催化剂0.65g(占原料阿维菌素质量的0.65％)，搅拌均匀得到澄清溶液，由机械泵在设置的流速下稳定地泵入反应通道内进行反应。
微通道反应器先进行氮气置换，然后设置T1区反应温度为130℃，T2区冷却温度为20℃，物料A的流速为40mL/min，氢气进气压力为9bar的条件进行反应，反应液停留时间为130秒，高效液相色谱仪(HPLC)分析反应液，结果(面积归一法)为产物6.05％、原料77.93％，转化率为22.07％，选择性为27.41％，关键副产物含量(RRT＝1.3-1.5)为0.31％。未后处理。