一种含手性亚砜的苯乙烯单体的制备方法
阅读说明：本技术 一种含手性亚砜的苯乙烯单体的制备方法 (Preparation method of styrene monomer containing chiral sulfoxide ) 是由 董志兵 徐小虎 于 2020-12-31 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种含手性亚砜的苯乙烯单体的制备方法,双缩酮葡萄糖与甲基亚磺酰氯在有机溶剂中于-78℃下搅拌反应1～3小时,用水淬灭反应,用二氯甲烷萃取有机相,有机相先后用稀盐酸和碳酸氢钠水溶液进行洗涤,再用无水硫酸钠干燥有机相,最后分离得到含手性亚砜取代的双缩酮葡萄糖；将含手性亚砜的双缩酮葡萄糖和(4-乙烯基苯基)氯化镁格氏试剂在甲苯中低温反应1～3小时,用饱和氯化铵淬灭,用二氯甲烷萃取有机相,干燥分离有机相即得含手性亚砜的1-(甲基亚磺酰基)-4-乙烯基苯高分子单体,本方法制备工艺简单,成本低,速度快、易操作,所得产品的ee值最高可达98％。(The invention discloses a preparation method of a styrene monomer containing chiral sulfoxide, which comprises the steps of stirring and reacting bis-ketal glucose and methyl sulfinyl chloride in an organic solvent at-78 ℃ for 1-3 hours, quenching the reaction by using water, extracting an organic phase by using dichloromethane, washing the organic phase by using dilute hydrochloric acid and sodium bicarbonate aqueous solution in sequence, drying the organic phase by using anhydrous sodium sulfate, and finally separating to obtain the bis-ketal glucose containing chiral sulfoxide substitution; reacting bis-ketal glucose containing chiral sulfoxide and (4-vinyl phenyl) magnesium chloride Grignard reagent in toluene at low temperature for 1-3 hours, quenching with saturated ammonium chloride, extracting an organic phase with dichloromethane, drying and separating the organic phase to obtain the 1- (methyl sulfinyl) -4-vinyl benzene high molecular monomer containing chiral sulfoxide.)
技术领域
本发明涉及中性配位有机催化剂的制备的技术领域，具体为一种以双缩酮葡萄糖与甲基氯化亚砜为原料两步合成含手性甲基亚砜的苯乙烯单体的制备方法。
背景技术
中性配位有机催化剂通常采用不带电的路易斯碱，如N,N-二甲基甲酰胺、吡啶氮氧化物、磷酰胺(HMPA)、氧化膦和亚砜。其中，手性亚砜催化剂广泛地应用于一些有重要药学活性分子的不对称催化合成中，但在很多不对称催化中，手性亚砜催化剂要使用化学剂量(1-3倍当量)，并且不可回收，使用效率较低，对环境有一定的负担。鉴于该背景，亟需一种可以被共聚负载到高分子骨架上的手性亚砜，即含手性亚砜的苯乙烯单体的制备。
发明内容
基于以上现有技术的不足，本发明所解决的技术问题在于提供一种一种低成本、快速高效的制备含手性甲基亚砜的苯乙烯单体的方法，这些单体未来可以被共聚合成形式多样的含有手性亚砜的高分子，而这些含有手性亚砜的高分子可以被用作可以重复使用的手性亚砜中性配体有机催化剂，也有可能被负载在微通道中实现高效的流动相反应。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种含手性亚砜的苯乙烯单体的制备方法，包含如下步骤：
双缩酮葡萄糖与甲基亚磺酰氯在有机溶剂中于-78℃下搅拌反应1～3小时；反应完成后用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取有机相，有机相先后用质量分数为5％的稀盐酸和质量分数为2％的碳酸氢钠水溶液进行洗涤，再用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩有机相后柱色谱分离得到含手性亚砜取代的双缩酮葡萄糖；将含手性亚砜的双缩酮葡萄糖和(4-乙烯基苯基)氯化镁格氏试剂在甲苯中低温0-5℃反应1～3小时，用饱和氯化铵淬灭，用二氯甲烷萃取有机相，干燥分离有机相即得含手性亚砜的1-(甲基亚磺酰基)-4-乙烯基苯高分子单体；
其中，所述的含手性亚砜的苯乙烯单体的结构式为(其中亚砜可以为R型或者S型)：
所述的双缩酮葡萄糖的结构式为：
所述的甲基亚磺酰氯的结构式为：
所述的含手性甲基亚砜取代的双缩酮葡萄糖结构式为：
所述的(4-乙烯基苯基)氯化镁格氏试剂的结构式为：
作为上述技术方案的优选，本发明提供的含手性亚砜的苯乙烯单体的制备方法进一步包括下列技术特征的部分或全部：
作为上述技术方案的改进，所述的有机溶剂为吡啶/四氢呋喃、甲苯/二异丙基乙基胺的混合溶剂。
作为上述技术方案的改进，所述所述双丙酮葡萄糖与甲基亚磺酰氯的摩尔比为1:1～3。
作为上述技术方案的改进，所述含手性亚砜的葡萄糖类化合物和(4-乙烯基苯基)氯化镁格式试剂摩尔比为1:1.5～3。
作为上述技术方案的改进，所述双缩酮葡萄糖与甲基亚磺酰氯在四氢呋喃/吡啶混合有机溶剂中于-78℃下搅拌反应1～3小时。反应完成后用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取有机相，用稀盐酸和稀碳酸氢钠水溶液进行洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相，最后分离得到R构型的含手性甲基亚砜取代的双缩酮葡萄糖。
作为上述技术方案的改进，所述双缩酮葡萄糖与甲基亚磺酰氯在甲苯/二异丙基乙基胺的混合有机溶剂中于-78℃下搅拌反应1～3小时；反应完成后用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取有机相，用稀盐酸和稀碳酸氢钠水溶液进行洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相，最后分离得到S构型的含手性甲基亚砜取代的双缩酮葡萄糖。
作为上述技术方案的改进，上述所得的R型或者S型的手性亚砜取代的双缩酮葡萄糖和(4-乙烯基苯基)氯化镁格氏试剂在甲苯中低温0-5℃反应1～3小时，用饱和氯化铵淬灭并经后续处理后，经柱色谱分离即得含手性亚砜的1-(甲基亚磺酰基)-4-乙烯基苯高分子单体(最高可达98％ee值)。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下有益效果：本发明以双缩酮葡萄糖、甲基磺酰氯为原料制备含手性甲基亚砜(R型和S型)的苯乙烯单体的合成方法，该方法原料易得，合成路线短，工艺操作简单，易工业化生产，生产成本低，所得手性甲基亚砜的ee值较高(最高可达98％ee值)。
1、常规工艺的合成亚砜方案，通常使用强氧化剂，而且产率不高。重要的是，合成含手性甲基亚砜的苯乙烯单体的方案尚未见到文献报道。
2、本发明所述含手性甲基亚砜的苯乙烯单体的制备工艺，采用双缩酮葡萄糖和甲基亚磺酰氯为原料，在常规的吡啶/四氢呋喃或者甲苯/二异丙基乙基胺等有机溶剂中反应，即可获得R型或者S型的手性亚砜取代的双缩酮葡萄糖，后续和现场制备的(4-乙烯基苯基)氯化镁格氏试剂反应即可高效的获得含手性亚砜的1-(甲基亚磺酰基)-4-乙烯基苯高分子单体(最高可达98％ee值)。该方法原料便宜易得，操作简便，产率优良，所得手性亚砜的ee值高。这些单体未来可以被共聚合成形式多样的含有手性亚砜的高分子，而这些含有手性亚砜的高分子可以被用作可以重复使用的手性亚砜中性配体有机催化剂，也有可能被负载在微通道中实现高效的流动相反应，故该方法具有重要的学术价值和应用前景。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本发明的上述和其他目的、特征和优点能够更明显易懂，以下结合优选实施例，详细说明如下。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例的附图作简单地介绍。
图1是本发明实施1例合成的R构型含手性甲基亚砜的苯乙烯单体的1H NMR表征图谱；
图2是本发明实施1例合成的R构型含手性甲基亚砜的苯乙烯单体的13C NMR表征图谱；
图3是本发明实施2例合成的S构型含手性甲基亚砜的苯乙烯单体的1H NMR表征图谱；
图4是本发明实施2例合成的S构型含手性甲基亚砜的苯乙烯单体的13C NMR表征图谱。
具体实施方式
下面详细说明本发明的具体实施方式，其作为本说明书的一部分，通过实施例来说明本发明的原理，本发明的其他方面、特征及其优点通过该详细说明将会变得一目了然。
实施例1R构型含手性甲基亚砜的苯乙烯单体的合成
将双缩酮葡萄糖(12mmol)、吡啶(14mmol)加入到反应瓶中，再加入四氢呋喃10mL，将混合液冷却到-78℃，再缓慢的向反应液滴加溶于15mL四氢呋喃的甲基氯化亚砜(30mmol)，混合液在-78℃下反应2小时，随后反应液缓慢升至室温。反应完成后用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取有机相，用盐酸(5％)和碳酸氢钠(2％)进行洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相，得白色固体R构型的含手性亚砜取代的双缩酮葡萄糖。向预先干燥好并充满氮气(或者氩气)的反应瓶中，加入甲苯5mL，将混合液冷却到0℃，随后加入上述R构型含手性亚砜取代的双缩酮葡萄糖(5mmol)、再缓慢的向反应液滴加(4-乙烯基苯基)氯化镁格氏试剂(10mmol)，用气相色谱监测反应进度，大约1小时后交换反应结束。随后将反应液缓慢升至室温，用饱和氯化铵淬灭反应，用二氯甲烷萃取有机相，用无水硫酸镁干燥有机相，浓缩有机相即得含手性亚砜的(R)-1-(甲基亚磺酰基)-4-乙烯基苯高分子单体0.32g(无色油状液体)，收率40％，ee:98％，纯度≥95％。图1是本发明实施1例合成的R构型含手性甲基亚砜的苯乙烯单体的1H NMR表征图谱；图2是本发明实施1例合成的R构型含手性甲基亚砜的苯乙烯单体的13C NMR表征图谱。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.62-7.55(m,4H),6.79-6.72(m,1H),5.86(d,J＝20.0Hz,1H),5.38(d,J＝8.0Hz,1H),2.74(d,J＝4.0Hz,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ(ppm)144.7,140.4,135.6,127.0,123.8,116.2,43.9.
HRMS(ESI)Calcd for C9H10OS(166.0452),found:166.0450.
实施例2 S构型含手性甲基亚砜的苯乙烯单体的合成
将双缩酮葡萄糖(20mmol)、二异丙基乙基胺(24mmol)加入到反应瓶中，再加入甲苯24mL，将混合液冷却到-78℃，再缓慢的向反应液滴加溶于14mL甲苯的甲基氯化亚砜(50mmol)，混合液在-78℃下反应3小时，随后反应溶液缓慢升至室温。反应完成后用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取有机相，用盐酸(5％)和碳酸氢钠(2％)进行洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相，得白色固体S构型的含手性甲基亚砜取代的双缩酮葡萄糖。向预先干燥好并充满氮气(或者氩气)的反应瓶中，加入甲苯7mL，将混合液冷却到0℃，随后加入上述S构型含手性甲基亚砜取代的双缩酮葡萄糖(7mmol)，再缓慢的向反应液滴加(4-乙烯基苯基)氯化镁格氏试剂(14mmol)，用气相色谱监测反应进度，大约1小时后交换反应结束。随后将反应液缓慢升至室温，用饱和氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯萃取有机相，用无水硫酸镁干燥有机相，浓缩有机相即得含手性甲基亚砜的(S)-1-(甲基亚磺酰基)-4-乙烯基苯高分子单体2.47g(无色油状液体)，收率54％，ee:94％，纯度≥95％。图3是本发明实施2例合成的S构型含手性甲基亚砜的苯乙烯单体的1H NMR表征图谱；图4是本发明实施2例合成的S构型含手性甲基亚砜的苯乙烯单体的13C NMR表征图谱。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)7.62-7.55(m,4H),6.78-6.72(m,1H),5.86(d,J＝15Hz,1H),5.38(d,J＝10Hz,1H),2.73(s,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ(ppm)144.7,140.4,135.6,127.0,123.8,116.2,43.9.
HRMS(ESI)Calcd for C9H10OS(166.0452),found:166.0454.
本发明所列举的各原料，以及本发明各原料的上下限、区间取值，以及工艺参数(如温度、时间等)的上下限、区间取值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。
以上所述是本发明的优选实施方式而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和变动，这些改进和变动也视为本发明的保护范围。
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