用于治疗癌症的作为ptpn11(shp2)抑制剂的6-(4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3h)-酮衍生物及相关化合物
阅读说明：本技术 用于治疗癌症的作为ptpn11(shp2)抑制剂的6-(4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3h)-酮衍生物及相关化合物 (6- (4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl) -3- (2, 3-dichlorophenyl) -2-methylpyrimidin-4 (3H) -one derivatives and related compounds as PTPN11(SHP2) inhibitors for the treatment of cance) 是由 P·琼斯 B·扎科 C·L·卡罗尔 P·曼达尔 J·克罗斯 于 2019-08-09 设计创作，主要内容包括：本发明涉及用作PTPN11(SHP2)抑制剂的6-(4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮衍生物及相关化合物,其用于治疗和预防癌症以及其他PTP-介导的疾病。优选的化合物为,例如,在PTPN11-E76K突变酶抑制测定中的IC50为3nM的6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Ra)-(2,3-二氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例18b)。(The present invention relates to 6- (4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl) -3- (2, 3-dichlorophenyl) -2-methylpyrimidin-4 (3H) -one derivatives and related compounds useful as inhibitors of PTPN11(SHP2) for the treatment and prevention of cancer and other PTP-mediated diseases. A preferred compound is, for example, 6- ((3S,4S) -4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl) -3- (Ra) - (2, 3-dichloro-4- ((1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) oxy) phenyl) -2, 5-dimethylpyrimidin-4 (3H) -one with an IC50 of 3nM in the PTPN11-E76K mutant enzyme inhibition assay (example 18 b).)
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年8月10日提交的美国临时申请号62/717,588和2018年11月30日提交的美国临时申请号62/773,921的优先权，将其全部引入本文作为参考。
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背景技术
本文公开了基于嘧啶酮的新的化合物及其作为治疗疾病的药物的应用。还提供了在人或动物受试者中抑制PTPN11(SHP2)活性的方法，所述方法用于治疗疾病，例如癌症，包括白血病和黑素瘤，以及乳腺癌，肺癌和结肠癌。
酪氨酰磷酸化调节从细胞分化到生长和凋亡等的人的细胞过程。酪氨酰磷酸化受蛋白质酪氨酸激酶(PTK)和蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP)调节。由PTK和PTP活性决定的调节作用的破坏被认为会导致癌症。PTK抑制剂已被开发作为潜在的癌症治疗剂。最近的研究也揭示了PTP在细胞调节中的作用。(AJ Barr et al.Cell 2009,136,352-363.JN Andersen etalMol.Cell.Biol.2001,21,7117-7136)。
非受体型蛋白-酪氨酸磷酸酶11(PTPN11，也称为Src同源性-2磷酸酶(SHP2))是由PTPN11基因编码的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶。该PTP包含两个串联的Src同源性-2(SH2)域，该域作为磷酸-酪氨酸结合域，催化域和C-末端尾部而起作用。在基础状态下，该蛋白质通常以无活性，自我抑制的构型存在，伴有阻断活性位点的N-末端SH2结构域。当受到结合磷酸化蛋白与SH2结构域的细胞因子和生长因子所介导的信号转导的刺激时，该自抑制得以缓解，这使上述活性位点可用于PTPN11底物的去磷酸化(MG Mohl,BG Neel,Curr.Opin.Genetics Dev.2007,17,23–30.KS Grossmann,Adv.Cancer Res.2010,106,53-89.W.Q.Huang et.al.Curr.Cancer Drug Targets 2014,14,567-588.C.Gordonet.al.Cancer Metastasis Rev.2008,27,179-192.)。
PTPN11的种系(Germ-line)和体细胞突变已在多种人类疾病中报道，这些疾病导致了催化活性的功能获得(gain-of-function)，包括Noonan综合征和Leopard综合征；以及多种癌症，例如青少年骨髓单核细胞白血病、神经母细胞瘤、骨髓增生异常综合症、B细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤、黑素瘤、急性髓细胞性白血病以及乳腺癌、肺癌和结肠癌(MGMohl,BG Neel,Curr.Opin.Genetics Dev.2007,17,23–30)。最近的研究表明，单PTPN11突变能够诱发小鼠的Noonan综合征、JMML样骨髓增生性疾病和急性白血病。这些突变破坏了N-SH2域和催化位点之间的自抑制作用，使底物可组成性地进入酶的催化位点(E.Darianet al,Proteins,2011,79,1573-1588.Z-H Yu et al,JBC,2013,288,10472,W Qiu et alBMC Struct.Biol.2014,14,10)。
PTPN11在大多数组织中广泛表达，并在各种细胞信号事件中起调节作用，这些事件对于通过多种信号途径(包括Ras-MAPK、JAK-STAT或PI3K-AKT途径)的多种细胞功能，包括增殖、分化、细胞周期维持、EMT过渡、促有丝分裂活化、代谢控制、转录调节和细胞迁移至关重要(Tajan,M.et.al.Eur.J.Medical Genetics,2015,58,509-525.Prahallad,A.et.al.Cell Reports,2015,12,1978-1985)。
此外，越来越多的证据表明，PTPN11/SHP2与肿瘤发生过程中的免疫逃逸有关，因此，SHP2抑制剂可以刺激癌症患者的免疫反应(Cancer Res.2015Feb 1；75(3):508-18.TYokosuka T,J Exp Med.2012,209(6),1201.S Amarnath Sci Transl Med.2011,3,111ra120.T Okazaki,PNAS 2001,98:24,13866-71)。
某些被认为能抑制PTPN11(SHP2)的新的化合物和药物组合物，以及合成和使用该化合物的方法(包括通过施用该化合物治疗患者的PTP介导的疾病的方法)已被发现。
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