阅读说明：本技术 头孢克肟侧链开环酸的合成方法 (Synthesis method of cefixime side chain ring-opening acid ) 是由 郑广兵 徐业岗 王君伟 于 2020-12-30 设计创作，主要内容包括：本发明属于化工中间体合成技术领域,具体涉及一种头孢克肟侧链开环酸的合成方法。步骤如下：1)将(第一批)烃化物溶于催化剂和乙酸中,滴加磺酰氯,同时将产生的氯化氢及二氧化硫通入溶于催化剂和乙酸中的第二批烃化物中,磺酰氯滴加完毕后保温反应,反应结束后减压蒸馏除去乙酸,倒入水中析出固体,降温过滤,得到产品；2)向第二批烃化物滴加磺酰氯,同时将产生的氯化氢及二氧化硫通入溶于催化剂和乙酸中的第三批烃化物中,磺酰氯滴加完毕后保温反应,反应结束后减压蒸馏除去乙酸,倒入水中析出固体,降温过滤,得到产品；3)其余串联批次反应依次类推。本发明简单易行,串联批次收率高,减少尾气排放,后处理不使用有机溶剂。(The invention belongs to the technical field of chemical intermediate synthesis, and particularly relates to a method for synthesizing cefixime side chain ring-opening acid. The method comprises the following steps: 1) dissolving (a first batch) hydrocarbon compound in a catalyst and acetic acid, dropwise adding sulfuryl chloride, introducing generated hydrogen chloride and sulfur dioxide into a second batch of hydrocarbon compound dissolved in the catalyst and the acetic acid, keeping the temperature for reaction after the dropwise adding of the sulfuryl chloride is finished, carrying out reduced pressure distillation to remove the acetic acid after the reaction is finished, pouring the acetic acid into water to precipitate solid, cooling and filtering to obtain a product; 2) dripping sulfuryl chloride into the second batch of hydrocarbon, introducing generated hydrogen chloride and sulfur dioxide into the third batch of hydrocarbon dissolved in the catalyst and acetic acid, keeping the temperature for reaction after dripping sulfuryl chloride, distilling under reduced pressure to remove acetic acid after the reaction is finished, pouring into water to precipitate solid, cooling and filtering to obtain a product; 3) the rest of the series batch reactions are analogized in turn. The method is simple and easy to implement, the yield of the series connection batches is high, the exhaust emission is reduced, and no organic solvent is used in the post-treatment.)

头孢克肟侧链开环酸的合成方法

技术领域

本发明属于化工中间体合成技术领域，具体涉及一种头孢克肟侧链开环酸的合成方法。

背景技术

在抗生素领域里，β-内酰胺抗生素是发展的主流，其中头孢菌素类是研究开发的主要对象。头孢克肟为广谱第三代口服头孢类抗菌素，由日本藤泽药品工业株式会社研发在日本上市，商品名为cefspan。头孢克肟对革兰氏阳性菌和阴性菌有广谱抗菌作用，特别是对革兰氏阳性菌中的链球菌属、肺炎球菌，革兰氏阴性菌中的淋球菌、黏膜炎布兰汉氏球菌、大肠杆菌、克雷伯氏菌属、流感菌等显示比其它口服头孢菌素更强的抗菌作用，其作用是杀菌。该药是迄今为止所有临床使用的头孢抗生素中使用剂量最小的药品，在体内有持久的有效杀菌浓度。头孢克肟不同于老的头孢菌素，对大部分β-内酰胺酶稳定。

头孢克肟侧链开环酸是合成头孢克肟的重要中间体，后处理中用到有机溶剂进行分散，有机溶剂易燃易爆且有气味扩散，造成一定环保压力。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种头孢克肟侧链开环酸的合成方法，简单易行，串联批次收率高，科学合理，同时减少尾气排放，后处理不使用有机溶剂，免去有机溶剂易燃易爆成本高的缺点，避免有机溶剂无组织排放，降低环保压力。

本发明所述的头孢克肟侧链开环酸的合成方法，采用串联批次反应，具体包括以下步骤：

1)将(第一批)烃化物溶于催化剂和乙酸中，滴加磺酰氯，同时将产生的氯化氢及二氧化硫通入溶于催化剂和乙酸中的第二批烃化物中，磺酰氯滴加完毕后保温反应，反应结束后减压蒸馏除去乙酸，倒入水中析出固体，降温过滤，得到头孢克肟侧链开环酸；

2)向第二批烃化物滴加磺酰氯，同时将产生的氯化氢及二氧化硫通入溶于催化剂和乙酸中的第三批烃化物中，磺酰氯滴加完毕后保温反应，反应结束后减压蒸馏除去乙酸，倒入水中析出固体，降温过滤，得到头孢克肟侧链开环酸；

3)其余串联批次反应依次类推。

其中：

所述的催化剂为磷酸三乙酯、亚磷酸三乙酯或亚磷酸二乙酯中的一种或几种。

所述的烃化物溶于催化剂和乙酸中，催化剂与烃化物的质量比为0.001-0.0025:1，乙酸与烃化物的质量比为0.25-0.5:1。这里关于用量的限定针对单一批次，例如，步骤1)中，催化剂与第一批烃化物的质量比为0.001-0.0025:1，乙酸与第一批烃化物的质量比为0.25-0.5:1。所述的溶于催化剂和乙酸中的第二批烃化物，其中，催化剂与第二批烃化物的质量比为0.001-0.0025:1，乙酸与第二批烃化物的质量比为0.25-0.5:1。其余串联批次反应依次类推。

所述的滴加磺酰氯，磺酰氯与烃化物的质量比为0.8-1:1。这里关于用量的限定同样针对单一批次，即：步骤1)中，滴加磺酰氯与第一批烃化物的质量比为0.8-1:1。其余串联批次反应依次类推。

所述的倒入水中析出固体，水与烃化物的质量比为1-1.5:1。这里关于用量的限定同样针对单一批次，即：所述的倒入水中析出固体，水与第一批烃化物的质量比为1-1.5:1。其余串联批次反应依次类推。

所述的保温反应，反应温度为20-50℃，反应时间为5-10小时。不同批次之间条件相同。

所述的滴加磺酰氯的温度为5-20℃。不同批次之间条件相同。

所述的将产生的氯化氢及二氧化硫通入溶于催化剂和乙酸中的第二批烃化物中，温度为-15-0℃，其余串联批次相同。不同批次之间条件相同。

所述的减压蒸馏除去乙酸的温度为30-50℃。不同批次之间条件相同。

所述的减压蒸馏的真空度≥-0.09MPa。不同批次之间条件相同。

所述的降温过滤的温度为5-10℃。不同批次之间条件相同。

串联批次因为低温下吸收了氯化氢及二氧化硫气体，在滴加磺酰氯时可以降低反应温度，保证反应充分进行，减少副产物的生成，有利于提高产品纯度和收率，且减少了有害尾气排放，大大降低了环保压力。

后处理时使用水进行分散，避免使用有机溶剂，有机溶剂易燃易爆成本高，同时避免了有机溶剂的无组织排放，降低环保压力。

与现有技术相比，本发明有如下有益效果：

1、本发明通过加入催化剂，充分活化了反应体系，同时串联吸收氯化氢和二氧化硫，减少尾气排放，降低了反应温度，使反应在温和条件下进行，减少副产物的生成，提高产物的纯度和收率。

2、所述的合成方法，简单易行，串联批次收率高，科学合理，同时减少尾气排放，后处理不使用有机溶剂，免去了有机溶剂易燃易爆成本高的缺点，降低了环保压力。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明不受实施例的限制。

实施例中采用的原料除特殊说明外，均为市售原料。

实施例1

在装有机械搅拌和温度计的1000ml四口烧瓶中，分别加入烃化物320g，加入乙酸160g，磷酸三乙酯0.32g，同时第二个1000ml四口烧瓶中也分别加入320g烃化物、160g乙酸及0.32g亚磷酸三乙酯(温度为-5℃)，开启搅拌，控温15℃下滴加300g磺酰氯，滴加过程中通过橡胶管将第一个四口瓶产生的气体通入第二个四口瓶中，滴加完毕，升温至30℃保温反应8h，负压蒸馏至50℃，降至室温，倒入320g水中分散，继续降温至5℃，过滤，晾干得到235g，收率为80.2％，纯度99.1％。

实施例2

吸收完气体的第二个1000ml四口瓶，升温至5℃，同时第三个1000ml四口烧瓶中也分别加入320g烃化物、140g乙酸及0.48g亚磷酸二乙酯(温度为-10℃)，开启搅拌，控温10℃下滴加310g磺酰氯，滴加过程中通过橡胶管将第二个四口瓶产生的气体通入第三个四口瓶中，滴加完毕，升温至25℃保温反应10h，负压蒸馏至48℃，降至室温，倒入400g水中分散，继续降温至8℃，过滤，晾干得到249g，收率为85.0％，纯度99.3％。

实施例3

吸收完气体的第三个1000ml四口瓶，升温至10℃，同时第四个1000ml四口烧瓶中也分别加入320g烃化物、150g乙酸及0.6g磷酸三乙酯(温度为0℃)，开启搅拌，控温15℃下滴加320g磺酰氯，滴加过程中通过橡胶管将第三个四口瓶产生的气体通入第四个四口瓶中，滴加完毕，升温至20℃保温反应9h，负压蒸馏至45℃，降至室温，倒入350g水中分散，继续降温至6℃，过滤，晾干得到251g，收率为85.7％，纯度99.5％。

实施例4

吸收完气体的第四个1000ml四口瓶，升温至15℃，同时第五个1000ml四口烧瓶中也分别加入320g烃化物、160g乙酸及0.4g亚磷酸三乙酯(温度为-15℃)，开启搅拌，控温5℃下滴加270g磺酰氯，滴加过程中通过橡胶管将第四个四口瓶产生的气体通入第五个四口瓶中，滴加完毕，升温至40℃保温反应8h，负压蒸馏至40℃，降至室温，倒入450g水中分散，继续降温至8℃，过滤，晾干得到253g，收率为86.4％，纯度99.4％。