阅读说明：本技术 一种醚菌胺的制备方法 (Preparation method of dimoxystrobin ) 是由 戚聿新 吕强三 王海涛 于 2019-08-22 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种醚菌胺的制备方法。该方法利用2-卤代甲基卤代苯和2,5-二甲基苯酚经醚化反应制备2-(2,5-二甲基苯氧甲基)卤代苯,然后和金属镁经格氏反应制备相应的格氏试剂,所得含格氏试剂的反应液滴加至N-甲基草酸单酯单酰胺中制备N-甲基-2-(2,5-二甲基苯氧甲基)苯基草酰胺,最后和甲氧胺盐经缩合反应制备醚菌胺。本发明方法原料价廉易得,成本低；工艺流程简短,仅需三步反应即可制备醚菌胺；反应条件易于实现,操作安全简便,工艺废水产生量少,绿色环保；原料及中间产物稳定性高,反应活性和选择性高,副反应少；所得醚菌胺杂质少、纯度和产率高,利于醚菌胺的工业化生产。(The invention provides a preparation method of dimoxystrobin. The method comprises the steps of preparing 2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) halogenated benzene by etherification of 2-halogenated methyl halogenated benzene and 2, 5-dimethylphenol, preparing a corresponding Grignard reagent by Grignard reaction of the halogenated benzene and metal magnesium, dropwise adding the reaction liquid containing the Grignard reagent into N-methyl oxalic acid monoester monoamide to prepare N-methyl-2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl oxamide, and finally preparing dimoxystrobin by condensation reaction of the N-methyl oxalic acid monoester monoamide and methoxylamine. The method has the advantages of cheap and easily obtained raw materials and low cost; the process flow is short, and the dimoxystrobin can be prepared only by three steps of reactions; the reaction condition is easy to realize, the operation is safe and simple, the production amount of process wastewater is small, and the method is green and environment-friendly; the stability of raw materials and intermediate products is high, the reactivity and the selectivity are high, and the side reaction is less; the obtained dimoxystrobin has less impurities and high purity and yield, and is beneficial to the industrial production of the dimoxystrobin.)

一种醚菌胺的制备方法

技术领域

本发明涉及一种醚菌胺的制备方法，属于农药化学技术领域。

背景技术

醚菌胺(I)，英文名为Dimoxystrobin，CAS号为149961-52-4，英文名为(E)-2-(2,5-Dimethylphenoxymethyl)-α-methoxyimino-N-methylphenylacetamide，其结构式如下：

醚菌胺是由日本盐野义公司发现并与巴斯夫公司联合研制开发的新型甲氧基丙烯酸酯类内吸性杀菌剂，主要与三唑类杀菌剂氟环唑复配，同时具有保护、治疗和铲除活性，可有效防治谷类作物和冬小麦的主要病害；2014年全球销售额达到0.7亿美元，具有广阔的开发和应用前景。

目前，现有技术中醚菌胺的制备方法如下：

专利文献US8575366和US6008381采用2-甲基苯乙酸为起始原料，经氯化亚砜氯代得到2-氯甲基苯乙酸，在碳酸氢钠作用下缩合成环，再与亚硝酸异丁酯发生肟化，后经O-甲基化、氯代、醚化、胺解得到醚菌胺，以上过程描述为以下合成路线1。

上述合成路线1步骤长，操作繁琐；使用亚硝酸异丁酯，收率偏低；使用硫酸二甲酯甲基化毒性大，且易产生反式产物，收率较低；醚化反应周期长；使用氯化亚砜，产生废水量大，不环保，不适合工业化生产。

美国专利文献US569359和US6037495以2-氯甲基苯甲酰氯为原料，与氰化钠反应得到2-氯甲基苯甲酰氰，再经水解，与乙酸钾缩合成酯，后与甲氧胺发生肟化，经胺甲基化，氯代、醚化得到醚菌胺，反应过程描述为以下合成路线2。

上述合成路线2步骤长；使用剧毒氰化钠，且酰氰水解收率低；在乙酸钾下，苄基氯与酰胺基自身发生反应，收率偏低，导致产品含量低，成本高；使用氯化亚砜，产生废水量大，不环保。

美国专利文献US5442063和US5506358以邻二氯甲基苯为原料，与2,5-二甲基苯酚发生醚化，再经氰化钠取代，经肟化、O-甲基化、水解、甲基化得到醚菌胺，反应过程描述为以下合成路线3。

上述合成路线3步骤长；邻二氯甲基苯可与2,5-二甲基苯酚发生二次醚化，反应选择性低，收率低；且反应中使用剧毒氰化钠和高毒硫酸二甲酯，不安全；使用亚硝酸丁酯肟化，收率偏低，产品含量低，成本高，不利于工业化生产。

文献“农药，2016，55(5)：324-327”以邻甲基苯乙腈为原料，经肟化、O-甲基化、水解、酯化、氯化、醚化、胺解得到醚菌胺，反应过程描述为以下合成路线4。

上述合成路线4，使用亚硝酸丁酯肟化，收率低，导致产品含量低；醚化反应周期长；使用N-氯代丁二酰亚胺，价格昂贵，成本高；且产生废水量大，难处理，不环保，不利于工业放大。

综上所述，现有醚菌胺的制备技术存在步骤多、操作繁琐、三废产生量大、不环保、副反应多、产品纯度和收率低等弊端，因此设计一条步骤简洁、绿色环保、成本低、易于实现、副反应少、高选择性、高产率、高纯度醚菌胺的合成路线具有重要意义。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供一种醚菌胺的制备方法。本发明方法原料价廉易得，成本低；工艺流程简短，仅需三步反应即可制备醚菌胺；反应条件易于实现，操作安全简便，工艺废水产生量少，绿色环保；原料及中间产物稳定性高，反应活性和选择性高，副反应少；所得醚菌胺杂质少、纯度和产率高，利于醚菌胺的工业化生产。

术语说明：

式Ⅱ化合物：2-卤代甲基卤代苯；

式Ⅲ化合物：2-(2,5-二甲基苯氧甲基)卤代苯；

式Ⅳ化合物：N-甲基草酸单酯单酰胺；

式Ⅴ化合物：N-甲基-2-(2,5-二甲基苯氧甲基)苯基草酰胺；

式Ⅰ化合物：醚菌胺。

本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。

本发明的技术方案如下：

一种醚菌胺的制备方法，包括步骤：

(1)通过使式Ⅱ化合物和2,5-二甲基苯酚经醚化反应制备式Ⅲ化合物；

其中，式Ⅱ化合物结构式中，X、Y各自独立地选自Br、Cl或I；式Ⅲ化合物结构式中的X与式Ⅱ化合物结构式中的X具有相同的含义；

(2)通过使式Ⅲ化合物和金属镁经格氏反应得到含格氏试剂的反应液；将含格氏试剂的反应液滴加入含有式Ⅳ化合物的体系中，经与式Ⅳ化合物反应制备式Ⅴ化合物；

其中，式Ⅳ化合物结构式中，R为C₁至C₄的烷基；

(3)通过使式Ⅴ化合物和甲氧胺盐经缩合反应制备醚菌胺(Ⅰ)。

根据本发明优选的，步骤(1)中，式Ⅱ化合物和2,5-二甲基苯酚的醚化反应是于溶剂A中、缚酸剂B的存在下进行的。

优选的，所述溶剂A为乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁醚或甲苯之一或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(1-20):1；进一步优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(1-5):1。

优选的，所述缚酸剂B为无机碱或有机碱；无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸锂或氢氧化锂；有机碱选自三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙胺、N-乙基正丙胺或吡啶；进一步优选的，所述缚酸剂B为碳酸钾或碳酸钠。

优选的，所述缚酸剂B、式Ⅱ化合物和2,5-二甲基苯酚的摩尔比为(0.5-1.2):(1.0-1.1):1；优选的，所述缚酸剂B、式Ⅱ化合物和2,5-二甲基苯酚的摩尔比为(0.5-0.8):(1.0-1.1):1。

优选的，式Ⅱ化合物是以滴加的方式加入体系中进行反应。

根据本发明优选的，步骤(1)中，所述式Ⅱ化合物和2,5-二甲基苯酚的醚化反应温度为0-90℃；优选的，所述醚化反应温度为30-55℃。所述醚化反应时间为1-8小时；优选的，所述醚化反应时间为1-3小时。上述反应温度过高，会产生高沸点杂质，造成收率降低，产品纯度降低。

根据本发明优选的，步骤(2)中，由式Ⅲ化合物制备式Ⅴ化合物包括步骤：将溶剂C、式Ⅲ化合物总质量的6-12wt％和镁粉混合，加入格氏反应活化剂，于保护气体保护下引发格氏反应；然后滴加剩余量的式Ⅲ化合物和溶剂D的混合液，1-3小时滴毕后，于保护气体保护下继续进行格氏反应，得到含格氏试剂的反应液；将所得含格氏试剂的反应液滴加到式Ⅳ化合物和溶剂E的混合液中，于保护气体保护下反应；然后经酸化处理制备得到式Ⅴ化合物。

优选的，所述溶剂C为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷或甲苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂D、溶剂E和溶剂C的种类均相同；溶剂C、溶剂D和溶剂E的质量比为1-3:1-2:1；所述溶剂C、溶剂D和溶剂E的总质量与式Ⅲ化合物总质量比为(10-17):1。

优选的，所述格氏反应活化剂为溴乙烷、1，2-二溴乙烷、1-溴丙烷或碘之一或组合；所述格氏反应活化剂的质量是式Ⅲ化合物总质量的(0.5-5.0)％；进一步优选的，所述格氏反应活化剂的质量是式Ⅲ化合物总质量的(1.0-3.0)％。

优选的，所述镁粉、式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):(1.1-3.0):1；进一步优选的，所述镁粉、式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.05-1.25):(1.2-1.6):1。利用过量的镁粉，可以使格氏反应彻底；利用过量的N-甲基草酸单酯单酰胺，体系中N-甲基草酸单酯单酰胺过量量高，有利于控制两分子格氏试剂和一分子N-甲基草酸单酯单酰胺的副反应。

优选的，所述引发格氏反应的温度为25-75℃；进一步优选的，所述引发格氏反应的温度为35-50℃。所述引发格氏反应的时间为0.1-1.0小时；进一步优选的，所述引发格氏反应的时间为0.2-0.5小时。

优选的，所述格氏反应温度为20-80℃；进一步优选的，所述格氏反应温度为40-55℃。所述格氏反应时间为0.5-5小时；进一步优选的，所述格氏反应时间为1-3小时。

优选的，所述含格氏试剂的反应液的滴加温度为-20至35℃；进一步优选的，滴加温度为10-30℃。

优选的，所述含格氏试剂的反应液和式Ⅳ化合物的反应温度为-20至35℃；进一步优选的，所述反应温度为10-30℃。所述反应时间为1-6小时；进一步优选的，所述反应时间为2-4小时。上述反应温度过高时，不利于格氏试剂和N-甲基草酸单甲酯单酰胺的加成产物稳定，过早分解生成含有羰基的目标化合物，会和格氏试剂进一步反应，最终生成双格氏加成副产物，使目标化合物的收率降低。

优选的，所述酸化处理所用酸为质量浓度为10-50wt％的硫酸水溶液、质量浓度为10-40wt％的氢溴酸水溶液或饱和氯化铵水溶液；酸化处理至体系pH值为2.0-6.0；进一步优选的，酸化处理至体系pH值为3.0-4.0。

优选的，所述保护气体为氮气、氩气或氦气。

优选的，含格氏试剂的反应液和式Ⅳ化合物反应结束后，减压蒸馏回收溶剂C、溶剂D和溶剂E，向剩余物中加入水和二氯甲烷；然后酸化处理；经分层，水相用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷相；二氯甲烷相经蒸馏回收二氯甲烷、然后经减压蒸馏即得式Ⅴ化合物。

根据本发明优选的，步骤(3)中，式Ⅴ化合物和甲氧胺盐的缩合反应是于溶剂F中、缚酸剂G的作用下进行的。

优选的，所述溶剂F为水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯之一或组合；所述溶剂F和式Ⅴ化合物的质量比为(3-15):1；进一步优选的，所述溶剂F和式Ⅴ化合物的质量比为(5-8):1。

优选的，所述缚酸剂G为无机碱或有机碱；无机碱选自碳酸钾、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸锂或氢氧化锂；有机碱选自三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙胺或吡啶；进一步优选的，所述缚酸剂G为碳酸钾或碳酸钠。

优选的，所述甲氧胺盐为甲氧胺盐酸盐、甲氧胺硝酸盐、甲氧胺硫酸盐或甲氧胺乙酸盐；进一步优选的，所述甲氧胺盐为甲氧胺盐酸盐。

优选的，所述缚酸剂G、甲氧胺盐和式Ⅴ化合物的摩尔比为(0.5-1.1):(1.0-1.4):1；进一步优选的，所述缚酸剂G、甲氧胺盐和式Ⅴ化合物的摩尔比为(0.8-1.1):(1.1-1.3):1。

优选的，所述缩合反应温度为0-80℃；进一步优选的，所述缩合反应温度为20-40℃。所述缩合反应时间为2-15小时；进一步优选的，所述缩合反应时间为3-6小时。

本发明的反应过程描述为以下合成路线5：

其中，式Ⅱ化合物结构式中，X、Y各自独立地选自Br、Cl或I；式Ⅲ化合物结构式中的X与式Ⅱ化合物结构式中的X具有相同的含义；式Ⅳ化合物结构式中，R为C₁至C₄的烷基。

本发明的技术特点和有益效果：

1、本发明提供了一种新的醚菌胺制备方法，该方法利用2-卤代甲基卤代苯和2,5-二甲基苯酚经醚化反应制备2-(2,5-二甲基苯氧甲基)卤代苯，然后和金属镁经格氏反应制备相应的格氏试剂，所得含格氏试剂的反应液滴加至N-甲基草酸单酯单酰胺中制备N-甲基-2-(2,5-二甲基苯氧甲基)苯基草酰胺，最后和甲氧胺盐经缩合反应制备醚菌胺。

2、本发明充分利用原料结构特点来设计反应路线，利用2,5-二甲基苯酚易于和2-卤代甲基卤代苯发生取代反应的特性和非水相反应避免2-卤代甲基卤代苯的水解，从而从根本上杜绝2-卤代甲基卤代苯水解产物2-羟甲基卤代苯和2-卤代甲基卤代苯的副反应，醚化反应易于操作并反应专一。醚化产物2-(2,5-二甲基苯氧甲基)卤代苯的稳定性高，所含醚键在格氏反应和后处理条件下稳定，格氏反应选择性高；并且利用将含格氏试剂的反应液滴加至N-甲基草酸单酯单酰胺中，有效减少双格氏化副反应。最后N-甲基-2-(2,5-二甲基苯氧甲基)苯基草酰胺的羰基和游离的甲氧胺缩合，反应易于进行，选择专一。本发明反应路线为高收率、高纯度制备醚菌胺提供了保证。

3、本发明方法原料价廉易得，成本低；制备步骤简短，操作简便，只需3步即可制备目标产物醚菌胺，相对于现有6步或7步工艺法，流程大为缩短；反应条件易于实现，不使用毒性大的有毒试剂，废水产生量少，操作安全简便，绿色环保；本发明工艺原子经济性高，反应选择性高，副反应少，目标产物收率和纯度高，收率可达85.5％，利于工业化。

具体实施方式

以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。

实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。

实施例中的收率均为摩尔收率。

实施例1：2-(2,5-二甲基苯氧甲基)溴苯(Ⅲ₁)的制备

向接有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入400克1,2-二氯乙烷，82.8克(0.6摩尔)碳酸钾，122.2克(1.0摩尔)2,5-二甲基苯酚，加热，保持40至45℃之间，滴加215.8克(1.05摩尔)2-氯甲基溴苯(Ⅱ₁)，约3小时滴加完毕，此后45至50℃搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，过滤，滤饼用1,2-二氯乙烷洗涤，每次100克，合并有机相，蒸馏回收溶剂，减压蒸馏(150-175℃/1-2mmHg)得到275.7克2-(2,5-二甲基苯氧甲基)溴苯(Ⅲ₁)，收率94.6％，气相纯度99.9％。

所得产物的核磁数据如下：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ：2.16(s,3H),2.27(s,3H),4.78(s,2H),6.67-7.58(m,7H)。

实施例2：2-(2,5-二甲基苯氧甲基)溴苯(Ⅲ₁)的制备

向接有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入500克二氯甲烷，82.8克(0.6摩尔)碳酸钾，122.2克(1.0摩尔)2,5-二甲基苯酚，加热，保持30至35℃之间，滴加262.5克(1.05摩尔)2-溴甲基溴苯(Ⅱ₂)，约3小时滴加完毕，此后35至40℃搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，每次100克，合并有机相，蒸馏回收溶剂，减压蒸馏(150-175℃/1-2mmHg)得到273.8克2-(2,5-二甲基苯氧甲基)溴苯(Ⅲ₁)，收率94.0％，气相纯度99.8％。

实施例3：N-甲基-2-(2,5-二甲基苯氧甲基)苯基草酰胺(Ⅴ)的制备

氮气保护下，向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入150克四氢呋喃，2.7克(0.11摩尔)镁粉，0.5克1,2-二溴乙烷，1.5克实施例2制备的2-(2,5-二甲基苯氧甲基)溴苯(Ⅲ₁)，0.05克碘，40-45℃下引发格式反应0.2小时；于40-45℃之间滴加27.6克(共0.1摩尔)实施例1制备的2-(2,5-二甲基苯氧甲基)溴苯(Ⅲ₁)和100克四氢呋喃的混合溶液，2小时滴毕，此后于氮气下45-50℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，得到含格氏试剂的反应液；将含格氏试剂的反应液转移至恒压滴液漏斗中，保持20-25℃之间，滴加至17.6克(0.15摩尔)N-甲基草酸单甲酯单酰胺和100克四氢呋喃的混合溶液中，2小时滴加完毕，此后于氮气下20-25℃搅拌反应3小时。减压蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入50克水、200克二氯甲烷，用饱和氯化铵水溶液酸化体系pH值为3.0-4.0，分层，水相用二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并二氯甲烷相，蒸馏回收二氯甲烷，减压蒸馏(160-180℃/1-2mmHg)得到27.3克N-甲基-2-(2,5-二甲基苯氧甲基)苯基草酰胺(Ⅴ)，收率91.8％，气相纯度为99.8％。

所得产物的核磁数据如下：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ：2.12(s,3H),2.26(s,3H),2.71(d,3H),4.23(b,1H),4.86(s,2H),6.61-7.55(m,7H)。

实施例4：N-甲基-2-(2,5-二甲基苯氧甲基)苯基草酰胺(Ⅴ)的制备

氮气保护下，向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入200克四氢呋喃，2.7克(0.11摩尔)镁粉，0.5克1,2-二溴乙烷，1.5克实施例1制备的2-(2,5-二甲基苯氧甲基)溴苯(Ⅲ₁)，0.05克碘，40-45℃下引发格式反应0.2小时；于40-45℃之间滴加27.6克(共0.1摩尔)实施例2制备的2-(2,5-二甲基苯氧甲基)溴苯(Ⅲ₁)和150克四氢呋喃的混合溶液，2小时滴毕，此后于氮气下45-50℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，得到含格氏试剂的反应液；将所得含格氏试剂的反应液转移至恒压滴液漏斗中，保持10-15℃之间，滴加至17.3克(0.13摩尔)N-甲基草酸单乙酯单酰胺和100克四氢呋喃的混合溶液中，2小时滴加完毕，此后于氮气下10-15℃搅拌反应3小时。减压蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入50克水、200克二氯甲烷，用饱和氯化铵水溶液酸化体系pH值为3.0-4.0，分层，水相用二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并二氯甲烷相，蒸馏回收二氯甲烷，减压蒸馏(160-180℃/1-2mmHg)得到27.6克N-甲基-2-(2,5-二甲基苯氧甲基)苯基草酰胺(Ⅳ)，收率92.8％，气相纯度为99.6％。

实施例5：醚菌胺(Ⅰ)的制备

向接有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入50克甲醇，50克水，6.9克(0.05摩尔)碳酸钾，5.0克(0.06摩尔)甲氧胺盐酸盐，14.9克(0.05摩尔)实施例3所得N-甲基-2-(2,5-二甲基苯氧甲基)苯基草酰胺(Ⅳ)，25至30℃之间搅拌反应5小时，过滤，滤饼用30克水洗涤，干燥，得到15.8克醚菌胺(Ⅰ)，收率96.8％，液相纯度99.2％。

所得产物的核磁数据如下：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ：2.16(s,3H),2.28(s,3H),2.85(d,3H),3.93(s,3H),4.36(b,1H),4.91(s,2H),6.61-7.55(m,7H)。

实施例6：醚菌胺(Ⅰ)的制备

向接有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入100克甲醇，6.9克(0.05摩尔)碳酸钾，5.0克(0.06摩尔)甲氧胺盐酸盐，14.9克(0.05摩尔)实施例4所得N-甲基-2-(2,5-二甲基苯氧甲基)苯基草酰胺(Ⅳ)，30至35℃之间搅拌反应4小时，过滤除去无机盐，滤液蒸馏回收60克甲醇，剩余物冷却至20至25℃，过滤，滤饼用30克水洗涤，干燥，得到15.9克醚菌胺(Ⅰ)，收率97.4％，液相纯度99.3％。

对比例1：2-(2,5-二甲基苯氧甲基)溴苯(Ⅲ₁)的制备

向接有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入400克甲苯，82.8克(0.6摩尔)碳酸钾，122.2克(1.0摩尔)2,5-二甲基苯酚，加热，保持95至100℃之间，滴加215.8克(1.05摩尔)2-氯甲基溴苯(Ⅱ₁)，约3小时滴加完毕，此后95至100℃搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，过滤，滤饼用甲苯洗涤，每次100克，合并有机相，蒸馏回收溶剂，减压蒸馏(150-175℃/1-2mmHg)得到251.2克2-(2,5-二甲基苯氧甲基)溴苯(Ⅲ₁)，收率86.2％，气相纯度95.7％。

对比例1表明：滴加和反应温度高，会造成收率降低，纯度降低，含有的高沸点杂质经GC-MS分析为二(2-溴苯基甲基)醚，因为2-氯甲基溴苯在高温条件下和体系中的少量水分(缚酸剂碳酸钾缚酸后转化为碳酸氢钾，碳酸氢钾高温分解产生少量水)发生水解生成2-羟甲基溴苯，2-羟甲基溴苯进一步和2-氯甲基溴苯反应生成二(2-溴苯基甲基)醚。

对比例2：N-甲基-2-(2,5-二甲基苯氧甲基)苯基草酰胺(Ⅴ)的制备

氮气保护下，向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入150克四氢呋喃，2.7克(0.11摩尔)镁粉，0.5克1,2-二溴乙烷，1.5克实施例1制备的2-(2,5-二甲基苯氧甲基)溴苯(Ⅲ₁)，0.05克碘，40-45℃下引发格式反应0.2小时；于40-45℃之间滴加27.6克(共0.1摩尔)实施例1制备的2-(2,5-二甲基苯氧甲基)溴苯(Ⅲ₁)和100克四氢呋喃的混合溶液，2小时滴毕，此后于氮气下45-50℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，得到含格氏试剂的反应液；保持20-25℃之间，滴加17.6克(0.15摩尔)N-甲基草酸单甲酯单酰胺和100克四氢呋喃的混合溶液，2小时滴加完毕，此后于氮气下20-25℃搅拌反应3小时。减压蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入50克水、200克二氯甲烷，用饱和氯化铵水溶液酸化体系pH值为3.0-4.0，分层，水相用二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并二氯甲烷相，蒸馏回收二氯甲烷，减压蒸馏(160-180℃/1-2mmHg)得到18.6克N-甲基-2-(2,5-二甲基苯氧甲基)苯基草酰胺(Ⅴ)，收率62.5％，气相纯度为98.1％。

对比例2表明向所得含格氏试剂的反应液中滴加N-甲基草酸单甲酯单酰胺，此时格氏试剂浓度高，过量的格氏试剂会和目标产物的羰基进一步反应，最终生成双格氏加成副产物，使目标化合物的收率降低。

对比例3：N-甲基-2-(2,5-二甲基苯氧甲基)苯基草酰胺(Ⅴ)的制备

氮气保护下，向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入150克四氢呋喃，2.7克(0.11摩尔)镁粉，0.5克1,2-二溴乙烷，1.5克实施例1制备的2-(2,5-二甲基苯氧甲基)溴苯(Ⅲ₁)，0.05克碘，40-45℃下引发格式反应0.2小时；于40-45℃之间滴加27.6克(共0.1摩尔)实施例1制备的2-(2,5-二甲基苯氧甲基)溴苯(Ⅲ₁)和100克四氢呋喃的混合溶液，2小时滴毕，此后于氮气下45-50℃搅拌反应3小时，得到含格氏试剂的反应液；将含格氏试剂的反应液转移至恒压滴液漏斗中，保持40-45℃之间，滴加至17.6克(0.15摩尔)N-甲基草酸单甲酯单酰胺和100克四氢呋喃的混合溶液中，2小时滴加完毕，此后于氮气下40-45℃搅拌反应3小时。冷却至20-25℃，减压蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入50克水、200克二氯甲烷，用饱和氯化铵水溶液酸化体系pH值为3.0-4.0，分层，水相用二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并二氯甲烷相，蒸馏回收二氯甲烷，减压蒸馏(160-180℃/1-2mmHg)得到16.2克N-甲基-2-(2,5-二甲基苯氧甲基)苯基草酰胺(Ⅴ)，收率54.5％，气相纯度为98.3％。

对比例3表明所得含格氏试剂的反应液和N-甲基草酸单甲酯单酰胺的反应温度高时，不利于格氏试剂和N-甲基草酸单甲酯单酰胺的加成产物稳定，会造成加成产物脱除甲氧基溴化镁，过早分解生成含有羰基的目标化合物，会和格氏试剂进一步反应，最终生成双格氏加成副产物，使目标化合物的收率降低。