一种双边不对称取代基取代酒石酸骨架化合物及其应用
阅读说明：本技术 一种双边不对称取代基取代酒石酸骨架化合物及其应用 (Bilateral asymmetric substituent substituted tartaric acid skeleton compound and application thereof ) 是由 罗波 孙文海 王凌岩 游志勇 邓志文 梅光雄 李世云 郭颂 宋淑一 余怡 杜蕊 于 2020-12-23 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种双边不对称取代基取代酒石酸骨架化合物,结构如下所示：上述双边不对称取代基取代酒石酸骨架化合物的合成工艺,具体包括经过缩合、单边酯基水解呈羧基、羧基脱水引入N-甲基苯基、异侧酯基取代引入脂肪胺基、脂肪胺基与水杨醛进行缩合得到目标产物。同时,本发明公开上述化合物在手性药物中间体合成中的应用。通过本发明公开的技术方案,为不对称手性药物分子合成提供了高效率合成可能性,降低了不对称手性药物分子合成难度。(The invention discloses a tartaric acid skeleton compound substituted by bilateral asymmetric substituent groups, which has the following structure:)
技术领域
本发明涉及手性化合物制备领域，尤其涉及的是一种双边不对称取代基取代酒石酸骨架化合物及其应用。
背景技术
手性化合物在药物合成和不对称催化领域具有广泛的应用价值。在手性药物中间体的合成中引入手性因素的常见方法即引入天然手性骨架，酒石酸为常见的天然手性骨架之一。但是由于手性酒石酸及其衍生物在官能团取代上大多为对称取代的衍生物，主要原因在于手性酒石酸进行结构修饰过程中，进行对称取代的合成难度较低，所得到最终产品的ee值较高。
然而采用上述对称取代的手性酒石酸及其衍生物在制备手性药物过程中，往往只能局限在制备具有对称性的手性化合物中间体，而自然界尤其是天然药物合成过程中，往往手性药物结构分子上多为不对称药物分子结构，采用上述对称结构修饰的酒石酸及其衍生物显然无法应用在上述情形下的手性药物分子合成过程中。
具体上述技术瓶颈的原因在于：现有技术中，对酒石酸骨架进行不对称修饰的方法较为罕见，具体原因在于：
1.无法寻找到一种合适，且能够对称取代的取代基化合物；
2.合成工艺上具有较大的难度；
3.合成路线的开发具有难度；
4.所得到的对称性酒石酸骨架化合物在实际手性药物合成应用过程中，需要对化合物进行筛选。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供了一种双边不对称取代基取代酒石酸骨架化合物。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：
一种双边不对称取代基取代酒石酸骨架化合物，结构如下所示：
优选地，所述双边不对称取代基取代酒石酸骨架化合物的合成通式如下所示：
优选地，所述双边不对称取代基取代酒石酸骨架化合物的制备方法包括以下步骤：
(1)化合物2的制备：
在圆底烧瓶中分别加入化合物1和丙酮作为溶剂，在冰浴下向上述混合物中逐滴加入三氟化硼乙醚溶液，滴加完毕后，升至室温并搅拌12，经过分离、纯化得到化合物2；
(2)化合物3的制备：
在圆底烧瓶中分别加入步骤(1)制备得到的化合物2、水和1,4-二氧六环，向上述混合物中滴加氢氧化钠溶液，并在室温条件下搅拌后，向上述反应体系中加入盐酸，调节pH1～2，经过分离纯化后得到化合物3；
(3)化合物4的制备：
在圆底烧瓶中分别加入化合物3、N-甲基苯胺、1-羟基苯并三氮唑、(3mmol) 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N,N’-二甲基甲酰胺，上述混合物在室温下搅拌后，经过分离纯化后得到化合物4；
(4)化合物5的制备：
在圆底烧瓶中分别加入化合物4和1,3-丙二胺，将上述反应体系在室温下搅拌，反应体系分离纯化后得到化合物5；
(5)化合物6的制备：
在圆底烧瓶中分别加入化合物5、三氟乙酸和水，室温下搅拌后浓缩至干，向上述浓缩后的体系中加入水杨醛和乙醇，并滴加三乙胺，调节至弱碱性，随后在室温下搅拌反应后，将反应体系浓缩至干，经过分离纯化后得到化合物6，化合物6即为双边不对称取代基取代酒石酸骨架化合物。
优选地，所述步骤(1)中化合物1与三氟化硼乙醚之间的摩尔比为1:1.2。
优选地，所述(2)中化合物2与氢氧化钠溶液中氢氧化钠之间的摩尔比为 1:1.04。
优选地，所述(3)中化合物3与N-甲基苯胺之间的摩尔比为1:1.5；
所述(3)中化合物3与1-羟基苯并三氮唑之间的摩尔比为1:1.5；
所述(3)中化合物3与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐之间的摩尔比为1:1.5。
优选地，所述(5)中化合物5与水杨醛之间的摩尔比为1:1.2。
优选地，所述步骤(1)至步骤(5)中的分离纯化均包括采用柱色谱分离。
本发明同时公开上述双边不对称取代基取代酒石酸骨架化合物在手性药物中间体合成中的应用。
本发明相比现有技术具有以下优点：
1、本发明公开了一种不对称取代的酒石酸衍生物，实现了在不对称手性药物分子合成中提供一种不对称取代的酒石酸衍生物的反应物质；
2、本发明解决了现有技术中在制备不对称取代的酒石酸衍生物的合成技术瓶颈；
3、本发明筛选得到一种能够应用在不对称手性药物分子合成中的反应物，为不对称手性药物分子合成提供了高效率合成可能性，降低了不对称手性药物分子合成难度。
附图说明
图1是本发明实施例4中制备所得化合物2的H-NMR谱图；
图2是本发明实施例4中制备所得化合物3的H-NMR谱图；
图3是本发明实施例4中制备所得化合物4的H-NMR谱图；
图4是本发明实施例4中制备所得化合物5的H-NMR谱图；
图5是本发明实施例4中制备所得化合物6的H-NMR谱图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1双边不对称取代基取代酒石酸骨架化合物
本实施例公开一种结构如上所示的双边不对称取代基取代酒石酸骨架化合物，从结构上可以明显得出:
在酒石酸的骨架结构上，一侧母核基团上引入基团为N-甲基苯基，另一侧引入到基团为与N-甲基苯基结构差异较为显著的苯酚衍生物取代基。
实施例2双边不对称取代基取代酒石酸骨架化合物的合成路线
双边不对称取代基取代酒石酸骨架化合物的合成路线如下所示：
从合成路线上可以得出：
以化合物1为底物，经过缩合、单边酯基水解呈羧基、羧基脱水引入N-甲基苯基、异侧酯基取代引入脂肪胺基、脂肪胺基与水杨醛进行缩合得到目标产物。
实施例3双边不对称取代基取代酒石酸骨架化合物的合成工艺路线
实施例4双边不对称取代基取代酒石酸骨架化合物的合成工艺
(1)向100mL圆底烧瓶中分别加入3.4mL(20mmol)化合物1((2R,3S) -二乙基-2,3-二羟基琥珀酸酯)和36mL丙酮，在冰浴下向上述混合物中逐滴加入3.0mL(24mmol)三氟化硼乙醚溶液。滴加完毕后，升至室温并搅拌12小时。向上述反应体系中加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，将有机相浓缩至干，粗产品柱色谱分离，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1(V/V)。得到3.9g化合物2((4R,5S)-二乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4,5-二碳酸酯)，产率80％,98.2％ee。
(2)：向250mL圆底烧瓶中分别加入3.9g化合物2、40mL水和40mL 1, 4-二氧六环，向上述混合物中滴加16.4mL 1mol/L的氢氧化钠溶液，并在室温下搅拌4小时。向上述反应体系中加入1mol/L的盐酸，调节pH 1～2，混合物用200mL二氯甲烷萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，将有机相浓缩至干，粗产品柱色谱分离，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝10:1(V/V)。得到2.7g化合物3 ((4R,5S)-5-乙氧羰基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-羧酸)，产率79％,98.5％ ee。
(3)：向100mL圆底烧瓶中分别加入0.44g(2mmol)化合物3、0.33g(3 mmol)N-甲基苯胺、0.4g(3mmol)1-羟基苯并三氮唑、0.58g(3mmol)1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和30mL N,N’-二甲基甲酰胺，上述混合物在室温下搅拌12小时后，100mL水洗三次，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，有机相浓缩至干，粗产品柱色谱分离，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5:1 (V/V)(V/V)。得到0.53g化合物4((4R,5S)-乙基-2,2-二甲基-5-(甲基苯基氨基甲酰)-1,3-二氧戊环-4-酯)，产率86％,98％ee。
(4)：向10mL圆底烧瓶中分别加入0.25g(0.8mmol)化合物4和5mL 1,3- 丙二胺，将上述反应体系在室温下搅拌1小时。将反应体系浓缩至干，粗产品柱色谱分离，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝10:1(V/V)。得到0.28g化合物5 ((4R,5S)-N4-(3-氨丙基)-N5,2,2,-三级及-N5-苯基-1,3-二氧戊环-4，5- 二甲酰胺)，产率99％,98.8％。
(5)：向10mL圆底烧瓶中分别加入0.067g(0.2mmol)化合物5、4.5mL 三氟乙酸和0.5mL水，室温下搅拌12小时后浓缩至干。向上述体系中加入0.025 mL(0.24mmol)水杨醛和5mL乙醇，滴加三乙胺，调节pH＝8，随后在室温下搅拌12小时。将反应体系浓缩至干，粗产品柱色谱分离，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝10:1(V/V)。得到0.22g化合物6((4R,5S)-N4-(3-Z-(2-羟基苯亚甲基) 氨基丙基-N5,2,2-三甲基-N5-苯基-1,3-二氧戊环-4，5-二甲酰胺)，产率85％ 97.6％ee。
化合物6即为双边不对称取代基取代酒石酸骨架化合物。
上述化合物2-化合物6的H-NMR谱图如图1-图5所示。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
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