异噁唑联苯类化合物及其制备方法和应用
阅读说明：本技术 异噁唑联苯类化合物及其制备方法和应用 (Isoxazole biphenyl compound and preparation method and application thereof ) 是由 鄢龙家 张燕 刘力 乐意 于 2021-08-19 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种异噁唑联苯类化合物及其制备方法和应用,异噁唑联苯类化合物的结构式R～(1)选自或R～(2)选自或本发明异噁唑联苯类化合物结构新颖、具有较好的水溶性、对三种植物病菌均具有较强的抑制作用,在新农药创制中具有很好的应用前景。(The invention relates to an isoxazole biphenyl compound, a preparation method and application thereof, and a structural formula of the isoxazole biphenyl compound R 1 Is selected from Or R 2 Is selected from Or)
技术领域
本发明属于农药
技术领域
，尤其涉及一种异噁唑联苯类化合物及其制备方法和应用。背景技术
植物病害长期以来严重威胁全球农业生产。其中，植物病原细菌和真菌很难控制，并造成巨大的作物损失每年收益率损失。例如，水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzaepv.Oryzae,Xoo)、猕猴桃溃疡病菌(Pseudomonassyringae pv.actinidae,Psa)和柑橘溃疡病菌(Xanthomonas axono pv.Citri,Xac),每年对农业生产造成巨大的损失。
与其他方法相比，化学控制有一些独特之处具有效率高、成本低、使用方便等优点。然而，植物病原体对已有的抗菌剂产生耐药性。因此，发现新的和更有效的农业杀菌剂仍然是当前农作物保护领域的当务之急。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种异噁唑联苯类化合物及其制备方法和应用，用于缓解现有农药对水稻白叶枯、猕猴桃溃疡、柑橘溃疡三种致病菌的耐药问题。
本发明的具体技术方案如下：
一种异噁唑联苯类化合物，所述异噁唑联苯类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：
其中，R1选自选自
即，所述异噁唑联苯类化合物选自：
本发明还提供了一种制备所述的异噁唑联苯类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的中间体化合物,如下所示:
其中，R1选自
本发明还提供了上述技术方案所述异噁唑联苯类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的制备方法，包括以下步骤：
将式(Ⅱ)所示结构的化合物在卤代剂和碱的作用下与商业可购得的式(Ⅲ)所示结构的化合物进行1,3-偶极环加成反应，得到异噁唑联苯类化合物；
其中：
R2选自
本发明中，式(Ⅱ)所示结构的化合物在卤代剂和碱的作用下与式(Ⅲ)所示结构的化合物进行1,3-偶极环加成反应中，1,3-偶极环加成反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自DMF、1,4-Dioxane、THF或二氯甲烷，优选为DMF；1,3-偶极环加成反应的温度为25℃～100℃，优选为75℃；1,3-偶极环加成反应的时间为9h；卤代剂选自N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、N-碘代丁二酰亚胺(NIS)、或氯胺-T(Chloramine-T)，优选为NCS；碱选自DBU、Cs2CO3、TEA、K2CO3、NaOtBu、Na2CO3、NaOH、DIEA、DABCO、DMAP，优选为DIEA；式(Ⅱ)所示结构的化合物、式(Ⅲ)所示结构的化合物、卤代剂和碱的摩尔比为1：1.2：(1.2～3)：1，优选为1：1.2：2:1；环加成反应后，优选通过硅胶柱分离得到异噁唑联苯类化合物。
异噁唑联苯类化合物的制备方法优选通过以下流程：
其中，R1选自
本发明还提供了一种组合物,其含有所述的异噁唑联苯类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物。该化合物在农业上可用的助剂或杀菌剂、杀虫剂或除草剂。优选地,所述组合物的剂型选自乳油(EC)、粉剂(DP)、可湿性粉剂(WP)、颗粒剂(GR)、水剂(AS)、悬浮剂(SC)、超低容量喷雾剂(ULV)、可溶性粉剂(SP)、微胶囊剂(MC)、烟剂(FU)、水乳剂(EW)、水分散性粒剂(WG)。
所述的异噁唑联苯类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物,或所述的异噁唑联苯类化合物可用于防治农业病虫害,优选地,所述农业病虫害为植物细菌性或真菌性病害；更优选地,所述农业病虫害为植物叶枯病和植物溃疡病；最优选地,所述农业病虫害为水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌、猕猴桃溃疡病菌。
此处用到的术语“取代的”指的是在指定原子或基团上的任意一个氢原子以选择的指定基团取代,前提是不超过指定原子的一般化合价。如果没有其它说明,取代基命名至中心结构。例如，可以理解的是当(环烷基)烷基是可能的取代基,该取代基至中心结构的连接点是在烷基部分中。
取代基和或变量的组合是允许的,仅当这些组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。稳定的化合物或稳定结构暗示所述化合物以有用的纯度从反应混合物分离出来时是足够稳定的,随之配制形成有效的治疗试剂。
术语“卤素”或“卤素原子”指的是氯、溴和碘。
本发明异噁唑联苯类化合物结构新颖、具有较好的水溶性、对三种植物病菌均具有较强的抑制作用，在新农药创制中具有很好的应用前景。
通过采用上述技术方案合成一系列的异噁唑联苯类化合物,且发现该化合物对致病病原细菌具有良好的抑制作用，针对病原细菌[水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzaepv.Oryzae,Xoo)、猕猴桃溃疡病菌(Pseudomonassyringae pv.actinidae,Psa)和柑橘溃疡病菌(Xanthomonas axono pv.Citri,Xac)]均具有良好的抑制效果,为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中用到的所有原料和溶剂均为市售产品。
4-硝基-3-间甲苯基异恶唑制备：
在50ml圆底烧瓶中，将3-甲基苯甲醛肟(4mmol)在DMF(6mL)中室温搅拌，随后加入NCS(8mmol)，75℃搅拌1h，再加入DIEA(4mmol)和(E)-N，N-二甲基-2-硝基乙烯-1-胺(4.8mmol)后75℃搅拌8h，进行1,3-偶极环加成反应，TLC监测反应结束后，然后冷却到室温，反应混合物用EtOAc(3×30mL)萃取,饱和食盐水(2×30mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，硅胶柱分离得到白色固体，收率30％。
其他目标化合物采用相应的原料或取代基,参照上述方法合成。合成的异噁唑联苯类化合物的结构及核磁共振氢谱和碳谱数据如表1所示，物化性质如表2所示。
表1部分化合物的核磁共振氢谱和碳谱数据
表2目标化合物的理化性质
药理实验：
采用浊度法进行体外抗菌活性测试，试验对象为水稻白叶枯病菌(Xoo)、柑橘溃疡病菌(Xac)和猕猴桃细菌性溃疡病菌(Psa)。BMT(叶枯唑)和TDC(噻菌铜)用作阳性对照剂。病菌经NA培养基活化后，选择单个菌落接种于NB培养基中在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期，得到种子液备用。将待测化合物溶解在DMSO中，用2％吐温水溶液稀释至规定浓度，将1mL稀释液加入含有4mL NB培养基的试管中以制备含药物的浓度为100μg/mL的培养基。用相等体积的DMSO制备空白对照NB培养基，每根试管接种40μL种子液，每个样品用三个重复。置于28℃、180rpm的恒温摇床中振荡培养，当用紫外分光光度计监测到空白对照组的OD595值为0.6至0.8时，测量待测样品培养基的OD595值，按下式计算抑制率。
校正OD595＝(细菌培养基)OD595-(无菌培养基)OD595
抑制率(％)＝[(校正对照培养基细菌溶液)OD595-(校正含药培养基)OD595]/(校正对照培养基细菌溶液)OD595×100。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案,但实施例的内容并不局限于此，目标化合物实验结果如表3所示。
表3异噁唑联苯类化合物对三种植物病菌在100μg/mL的抑制率
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
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