阅读说明：本技术 一种含氟烷基取代异噁唑衍生物及其制备方法和应用 (Fluoroalkyl-substituted isoxazole derivative and preparation method and application thereof ) 是由 张勇 赖国伟 葛进 严素琼 范小林 于 2019-10-31 设计创作，主要内容包括：本发明属于有机氟化合物合成技术领域,尤其涉及一种含氟烷基取代异噁唑衍生物及其制备方法和应用。本发明提供的含氟烷基取代异噁唑衍生物同时含有双氟亚甲基和异噁唑环,是一类重要的二氟烷基合成砌块,可用于制备3-二氟异噁唑取代-3-羟基氧化吲哚等一系列结构新颖的含异噁唑取代的有机氟化合物,选择性好,收率高,对于有机合成和药物研发具有重要价值。(The invention belongs to the technical field of synthesis of organic fluorine compounds, and particularly relates to a fluoroalkyl-substituted isoxazole derivative, and a preparation method and application thereof. The fluoroalkyl-substituted isoxazole derivative provided by the invention contains a difluromethylene and an isoxazole ring at the same time, is an important difluoroalkyl synthesis building block, can be used for preparing a series of isoxazole-substituted organic fluorine compounds with novel structures, such as 3-difluoroisoxazole-substituted-3-hydroxyoxindole and the like, has good selectivity and high yield, and has important value for organic synthesis and drug research and development.)

一种含氟烷基取代异噁唑衍生物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及有机氟化合物合成技术领域，尤其涉及一种含氟烷基取代异噁唑衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

氟原子具有独特的性质，大量事实表明：分子中引入二氟亚甲基往往能够有效提高有机化合物的生物活性，如HMG-CoA reductase inhibitor(HMG-CoA还原酶抑制剂)能够抑制HMG-CoA还原酶，阻碍胆固醇合成，从而起到调节血脂的作用；Lubiprostone(鲁比前列酮)能够用于治疗阿片类药物引起的肠道功能紊乱。因此，二氟亚甲基成为有机合成和药物研发领域中一个非常有价值的结构单元。

另一方面，异噁唑拥有独特的五元杂环结构，在医药农药等领域具有广泛的应用。比如，Valdecoxib(伐地考昔)是一种新型非甾体抗炎药；Hymexazol(恶霉灵)是一种内吸性杀菌剂、土壤消毒剂及植物生长调节剂。因此，发展一种简便有效的制备含氟烷基取代异噁唑衍生物的方法十分重要。

目前，虽然已经报道了许多双氟亚甲基化技术，但未见同时引入双氟亚甲基和异噁唑环的报道。因此，发展一种同时引入双氟亚甲基和异噁唑环的新技术，将极具创新性和实用性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含氟烷基取代异噁唑衍生物及其制备方法和应用，该含氟烷基取代异噁唑衍生物同时含有双氟亚甲基和异噁唑环，对于有机合成和药物研发具有重要价值。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种含氟烷基取代异噁唑衍生物，具有式I所示结构：

其中，R¹为氢、3-溴、4-氯、4-溴、4-氟、4-硝基、2,6-二氯或3,4-二氯；R²为甲基或苯基。

优选的，所述含氟烷基取代异噁唑衍生物包括：

本发明提供上述技术方案所述含氟烷基取代异噁唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：

将3-取代-4-硝基-5-甲基异噁唑、芳香醛、催化剂A与第一溶剂混合，进行亲核加成反应，得到第一中间体；

将所述第一中间体、氧化剂与第二溶剂混合，进行氧化反应，得到第二中间体；

将所述第二中间体、选择性氟试剂、催化剂B与第三溶剂混合，进行氟化反应，得到含氟烷基取代异噁唑衍生物；

其中，所述3-取代-4-硝基-5-甲基异噁唑具有式II所示结构：

所述芳香醛具有式III所示结构：

优选的，所述催化剂A为三乙胺、咪唑、二异丙胺、二异丙基乙基胺、1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷、N,N-二甲基吡啶或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；所述亲核加成反应的温度为室温，时间为1～3d。

优选的，所述氧化剂为2-碘酰基苯甲酸、氯铬酸吡啶或重铬酸吡啶。

优选的，所述氧化反应在油浴条件下进行，所述油浴的温度为40～100℃，所述氧化反应的时间为12～48h。

优选的，所述选择性氟试剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷二(四氟硼酸)盐；所述催化剂B为磷酸钾；所述氟化反应的温度为室温，时间为1～3d。

优选的，所述3-取代-4-硝基-5-甲基异噁唑、芳香醛、催化剂A、氧化剂、选择性氟试剂和催化剂B的摩尔比为1.00:1.1:0.2:(0.38～0.94):(0.51～1.1):(0.24～0.52)。

本发明提供了上述技术方案所述含氟烷基取代异噁唑衍生物在制备含异噁唑取代有机氟化物中的应用，其特征在于：将所述含氟烷基取代异噁唑衍生物作为反应底物，在碱催化作用下与二氢吲哚-2,3-二酮类化合物反应，得到含异噁唑取代有机氟化物。

优选的，所述二氢吲哚-2,3-二酮类化合物具有式IV所示结构：

其中，R³包括4-氯、5-氟、5-氯、5-溴、5-甲基、5-甲氧基、5-硝基、6-溴或4,7-二氯；R⁴包括苯基或苄基。

本发明提供了一种含氟烷基取代异噁唑衍生物，该衍生物同时含有双氟亚甲基和异噁唑环，是一类重要的二氟烷基合成砌块，可用于制备3-二氟异噁唑取代-3-羟基氧化吲哚等一系列结构新颖的含异噁唑取代的有机氟化合物，选择性好，收率高，对于有机合成和药物研发具有重要价值。

附图说明

图1为实施例1制备的产物的核磁氢谱图；

图2为实施例1制备的产物的核磁碳谱图；

图3为实施例1制备的产物的氟谱图；

图4为实施例2制备的产物的核磁氢谱图；

图5为实施例2制备的产物的核磁碳谱图；

图6为实施例3制备的产物的核磁氢谱图；

图7为实施例3制备的产物的核磁碳谱图；

图8为实施例4制备的产物的核磁氢谱图；

图9为实施例4制备的产物的核磁碳谱图；

图10为实施例5制备的产物的核磁氢谱图；

图11为实施例5制备的产物的核磁碳谱图；

图12为实施例6制备的产物的核磁氢谱图；

图13为实施例6制备的产物的核磁碳谱图；

图14为实施例7制备的产物的核磁氢谱图；

图15为实施例7制备的产物的核磁碳谱图；

图16为实施例8制备的产物的核磁氢谱图；

图17为实施例8制备的产物的核磁碳谱图；

图18为实施例9制备的产物的核磁氢谱图；

图19为实施例9制备的产物的核磁碳谱图；

图20为实施例9制备的产物的氟谱图。

具体实施方式

本发明提供了一种含氟烷基取代异噁唑衍生物，具有式I所示结构：

其中，R¹为氢、3-溴、4-氯、4-溴、4-氟、4-硝基、2,6-二氯或3,4-二氯；R²为甲基或苯基。

在本发明中，所述含氟烷基取代异噁唑衍生物的结构优选包括：

本发明提供了上述技术方案所述含氟烷基取代异噁唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：

将3-取代-4-硝基-5-甲基异噁唑、芳香醛、催化剂A与第一溶剂混合，进行亲核加成反应，得到第一中间体；

将所述第一中间体、氧化剂与第二溶剂混合，进行氧化反应，得到第二中间体；

将所述第二中间体、选择性氟试剂、催化剂B与第三溶剂混合，进行氟化反应，得到含氟烷基取代异噁唑衍生物；

其中，所述3-取代-4-硝基-5-甲基异噁唑具有式II所示结构：

所述芳香醛具有式III所示结构：

在本发明中，若无特殊说明，所需制备原料均为本领域技术人员熟知的市售商品。

本发明将3-取代-4-硝基-5-甲基异噁唑、芳香醛、催化剂A与第一溶剂混合，进行亲核加成反应，得到第一中间体。在本发明中，所述催化剂A优选为三乙胺、咪唑、二异丙胺、二异丙基乙基胺、1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷(DABCO)、N,N-二甲基吡啶(DMAP)或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)；所述第一溶剂优选为水、乙腈、甲醇或N,N-二甲基甲酰胺。在本发明中，所述3-取代-4-硝基-5-甲基异噁唑与第一溶剂的用量比优选为1.00mmol:(1.0～3.0)mL。

在本发明中，所述亲核加成反应的温度优选为室温，时间优选为1～3d，更优选为1.5～2.5d。本发明优选采用TLC检测反应完毕。

在本发明中，所述亲核加成反应的过程如下所示：

完成所述亲核加成反应后，本发明优选向反应所得体系中加入乙酸乙酯和水(所述乙酸乙酯和水的体积比优选为10:1)，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析(淋洗液:石油醚/乙酸乙酯＝10:1，乙酸乙酯)得到第一中间体。本发明对所述萃取、干燥和柱层析的具体操作过程没有特殊的限定，选用本领域技术人员熟知的操作即可。

得到第一中间体后，本发明将所述第一中间体、氧化剂与第二溶剂混合，进行氧化反应，得到第二中间体。本发明优选将亲核加成反应所得到的所有第一中间体用于后续氧化反应中。在本发明中，所述氧化剂优选为2-碘酰基苯甲酸(IBX)、氯铬酸吡啶(PCC)或重铬酸吡啶(PDC)；所述第二溶剂优选为乙酸乙酯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。在本发明中，所述氧化剂与第二溶剂的用量比优选为1.0mmol:(10.0～30.0)mL。

在本发明中，所述氧化反应优选在油浴条件下进行，所述油浴的温度优选为40～100℃，更优选为60～80℃，所述氧化反应的时间优选为12～48h，更优选为20～35h，最优选为25～30h。本发明通过TLC检测反应完毕。

在本发明中，所述氧化反应的过程如下所示：

完成所述氧化反应后，本发明优选将所得体系依次进行抽滤、乙酸乙酯洗涤和浓缩，之后加入乙醇重结晶，得到第二中间体。本发明对所述抽滤、乙酸乙酯洗涤、浓缩和重结晶的过程没有特殊的限定，选用本领域技术人员熟知的过程即可。

得到第二中间体后，本发明将所述第二中间体、选择性氟试剂、催化剂B与第三溶剂混合，进行氟化反应，得到含氟烷基取代异噁唑衍生物。本发明优选将氧化反应所得到的所有第二中间体用于后续氟化反应中。在本发明中，所述选择性氟试剂优选为1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷二(四氟硼酸)盐(F-TEDA-BF₄)；所述催化剂B优选为磷酸钾，所述第三溶剂优选为乙腈或水。在本发明中，所述催化剂B与第三溶剂的用量比优选为1.0mmol:(2.0～10.0)mL。在本发明中，所述3-取代-4-硝基-5-甲基异噁唑、芳香醛、催化剂A、氧化剂、选择性氟试剂和催化剂B的摩尔比优选为1.00:1.1:0.2:(0.38～0.94):(0.51～1.1):(0.24～0.52)，更优选为1.00:1.1:0.2:(0.42～0.84):(0.6～0.9):(0.3～0.5)。

在本发明中，所述氟化反应的温度优选为室温，时间优选为1～3d，更优选为1.5～2.5d。本发明优选通过TLC检测反应完毕。在本发明中，所述氟化反应的过程如下所示：

完成所述氟化反应后，本发明优选将所得体系依次进行抽滤、二氯甲烷洗涤和柱层析，得到含氟烷基取代异噁唑衍生物。本发明对所述抽滤、二氯甲烷洗涤和柱层析的过程没有特殊的限定，选用本领域技术人员熟知的过程即可。

在本发明中，所述含氟烷基取代异噁唑衍生物的合成过程如下所示：

本发明提供了上述技术方案所述含氟烷基取代异噁唑衍生物在制备含异噁唑取代有机氟化物中的应用：将所述含氟烷基取代异噁唑衍生物作为反应底物，在碱催化作用下与二氢吲哚-2,3-二酮类化合物反应，得到含异噁唑取代有机氟化物。在本发明中，所述二氢吲哚-2,3-二酮类化合物优选具有式IV所示结构：

其中，R³包括4-氯、5-氟、5-氯、5-溴、5-甲基、5-甲氧基、5-硝基、6-溴或4,7-二氯；R⁴包括苯基或苄基。

在本发明中，所述含异噁唑取代有机氟化物的制备过程如下所示：

本发明对所述含异噁唑取代有机氟化物制备过程的条件没有特殊的限定，在本发明的实施例中，具体是将二氢吲哚-2,3-二酮类化合物、含氟烷基取代异噁唑衍生物溶于甲醇，于室温下加入三乙胺，在碱催化作用下进行反应，TLC检测反应完全，然后浓缩，分离，得到含异噁唑取代有机氟化物。

下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

2,2-二氟-2-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基)-1-苯基乙酮的制备:

(1)称取3,5-二甲基-4-硝基-异噁唑(142.1mg，1.00mmol)、苯甲醛(116.7mg，1.10mmol)，再加入2.0mL水，于室温下滴入三乙胺(20.3mg，0.20mmol)，进行亲核加成反应，24h之后，TLC检测反应完毕，向所得体系中加入20.0mL的乙酸乙酯和2.0mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(20.0mL×5)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析(淋洗液:石油醚/乙酸乙酯＝10:1，乙酸乙酯)，得到第一中间体；

(2)将步骤(1)得到的所有第一中间体置于50mL圆底烧瓶中，再加入2-碘酰基苯甲酸(210.0mg，0.80mmol)、10.0mL乙酸乙酯，80℃油浴回流12h，进行氧化反应，TLC检测反应完毕，抽滤，乙酸乙酯洗涤，浓缩，之后加入乙醇重结晶，得到第二中间体；

(3)将步骤(2)得到的所有第二中间体置于25mL圆底烧瓶中，再加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷二(四氟硼酸)盐(374.1mg，1.06mmol)、磷酸钾(107.0mg，0.50mmol)、2.0mL乙腈，于室温下进行氟化反应2d，TLC检测反应完毕，抽滤，二氯甲烷洗涤，柱层析，得到含氟烷基取代异噁唑衍生物，即2,2-二氟-2-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基)1-苯基乙酮128.0mg，淡黄色固体，产率45％。

对实施例1制备的产物进行核磁氢谱、核磁碳谱和氟谱表征，具体谱图见图1～3，具体数据为：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.13-8.10(m,2H),7.75-7.71(m,1H),7.59-7.55(m,2H),2.65(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)184.5(t,J₂＝28.6Hz,1C),162.0(t,J₂＝30.0Hz,1C),156.5,135.2,130.7(t,J₃＝2.7Hz,1C),130.0(t,J₃＝2.6Hz,1C),129.0,129.0,129.0,129.0,111.9(t,J₁＝261.4Hz,1C),11.0.¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)-99.8(s,2F).HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₁₂H₇F₂N₂O₄,m/z:281.0379,found 281.0379.

实施例2

1-(3，4-二氯苯基)-2,2-二氟-2-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基)乙酮的制备:

与实施例1方法相同，区别仅在于：

原料和配比为：3,5-二甲基-4-硝基-异噁唑、3,4-二氯苯甲醛、三乙胺、2-碘酰基苯甲酸、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷二(四氟硼酸)盐、磷酸钾的投料摩尔比为1.00:1.10:0.20:0.80:1.02:0.49，得到目标产物1-(3,4-二氯苯基)-2,2-二氟-2-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基)乙酮128.0mg，透明油状物质，产率36％。

对实施例2制备的产物进行核磁氢谱和核磁碳谱表征，具体谱图见图4～5，具体数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)8.19-8.18(m,1H),7.96-7.93(m,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),2.65(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)182.9(t,J₂＝29.5Hz,1C),161.4(t,J₂＝29.7Hz,1C),156.1,140.4,134.0,131.8(t,J＝2.7Hz,1，C),131.2,131.2,130.1(t,J₃＝3.1Hz,1C),128.8(t,J₃＝3.2Hz,1C),111.7(t,J₁＝261.3Hz,1C),11.1.

实施例3

1-(2,6-二氯苯基)-2，2-二氟-2-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基)乙酮的制备:

与实施例1方法相同，区别仅在于：

原料和配比为：3,5-二甲基-4-硝基-异噁唑、2,6-二氯苯甲醛、三乙胺、2-碘酰基苯甲酸、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷二(四氟硼酸)盐、磷酸钾的投料摩尔比为1.00:1.10:0.20:0.93:1.10:0.52，得到目标产物1-(2,6-二氯苯基)-2,2-二氟-2-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基)乙酮167.0mg，淡黄色油状物质，产率47％。

对实施例3制备的产物进行核磁氢谱和核磁碳谱表征，具体谱图见图6～7，具体数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)7.45-7.36(m,3H),2.62(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)186.2(t,J₂＝33.2Hz,1C),159.0(t,J₂＝31.8Hz,1C),156.7,132.7,132.7,132.6,132.4,128.4,128.4,128.4,109.8(t,J₁＝261.0Hz),10.9.

实施例4

1-(4-氯苯基)-2，2-二氟-2-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基)乙酮的制备:

与实施例方法相同，与实施例1方法相同，区别仅在于：

原料和配比为：3,5-二甲基-4-硝基-异噁唑、4-二氯苯甲醛、三乙胺、2-碘酰基苯甲酸、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷二(四氟硼酸)盐、磷酸钾的投料摩尔比为1.00:1.1:0.2:0.76:0.92:0.44，得到目标产物1-(2,6-二氯苯基)-2,2-二氟-2-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基)乙酮96.0mg，淡黄色油状物质，产率30％。

对实施例4制备的产物进行核磁氢谱和核磁碳谱表征，具体谱图见图8～9，具体数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.55-7.51(m,2H),2.63(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)183.6(t,J₂＝29.0Hz,1C),161.7(t,J₂＝29.8Hz,1C),156.5,142.2,131.4(t,J₃＝2.9Hz,1C),131.4(t,J₃＝2.9Hz,1C),129.5,129.5,129.5,129.0(t,J＝3.1Hz,1C),111.9(t,J₁＝261.4Hz,1C),11.1.

实施例5

1-(3-溴苯基)-2，2-二氟-2-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基)乙酮的制备:

与实施例1方法相同，区别仅在于：

原料和配比为：3,5-二甲基-4-硝基-异噁唑、3-溴苯甲醛、三乙胺、2-碘酰基苯甲酸、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷二(四氟硼酸)盐、磷酸钾的投料摩尔比为1.00:1.10:0.20:0.38:0.51:0.24，得到目标产物1-(2,6-二氯苯基)-2,2-二氟-2-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基)乙酮52.0mg，透明油状物质，产率14％。

对实施例5制备的产物进行核磁氢谱和核磁碳谱表征，具体谱图见图10～11，具体数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)8.22(s,1H),8.06-8.03(m,1H),7.86-7.83(m,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),2.65(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)183.6(t,J₂＝29.3Hz,1C),161.6(t,J₂＝29.8Hz,1C),156.5,138.2,138.2,132.8(t,J＝2.5Hz,1C),132.4(t,J₃＝3.0Hz,1C),130.6,128.5(t,J₃＝3.2Hz,1C),123.3,111.7(t,J₁＝261.4Hz,1C),11.2.

实施例6

1-(4-溴苯基)-2，2-二氟-2-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基)乙酮的制备:

与实施例1方法相同，区别仅在于：

原料和配比为：3,5-二甲基-4-硝基-异噁唑、4-溴苯甲醛、三乙胺、2-碘酰基苯甲酸、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷二(四氟硼酸)盐、磷酸钾的投料摩尔比为1.00:1.10:0.2:0.80:1.08:0.52，得到目标产物1-(2,6-二氯苯基)-2,2-二氟-2-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基)乙酮164.0mg，透明油状物质，产率45％。

对实施例6制备的产物进行核磁氢谱和核磁碳谱表征，具体谱图见图12～13，具体数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)8.22(s,1H),8.06-8.03(m,1H),7.86-7.83(m,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),2.65(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)183.6(t,J₂＝29.3Hz,1C),161.6(t,J₂＝29.8Hz,1C),156.5,138.2,138.2,132.8(t,J＝2.5Hz,1C),132.4(t,J₃＝3.0Hz,1C),130.6,128.5(t,J₃＝3.2Hz,1C),123.3,111.7(t,J₁＝261.4Hz,1C),11.2.

实施例7

1-(4-氟苯基)-2，2-二氟-2-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基)乙酮的制备:

与实施例1方法相同，区别仅在于：

原料和配比为：3,5-二甲基-4-硝基-异噁唑、4-氟苯甲醛、三乙胺、2-碘酰基苯甲酸、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷二(四氟硼酸)盐、磷酸钾的投料摩尔比为1.00:1.10:0.2:0.87:0.86:0.41，得到目标产物1-(2,6-二氯苯基)-2,2-二氟-2-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基)乙酮187.0mg，白色固体，产率62％。

对实施例7制备的产物进行核磁氢谱和核磁碳谱表征，具体谱图见图14～15，具体数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)8.16-8.14(m,2H),7.24-7.19(m,2H),2.62(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)183.0(t,J₂＝28.8Hz,1C),166.9(d,J₁＝257.8Hz,1C),161.7(t,J₂＝29.9Hz,1C),156.5,133.0(t,J₃＝2.9Hz,1C),132.9(t,J₃＝2.9Hz,1C),116.5,116.5,116.3,116.3,111.9(t,J₁＝261.4Hz,1C),10.9.

实施例8

1-(4-硝基苯基)-2，2-二氟-2-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基)乙酮的制备:

与实施例1方法相同，区别仅在于：

原料和配比为：，3,5-二甲基-4-硝基-异噁唑、4-硝基苯甲醛、三乙胺、2-碘酰基苯甲酸、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷二(四氟硼酸)盐、磷酸钾的投料摩尔比为1.00:1.10:0.2:0.94:1.07:0.51，得到目标产物1-(2,6-二氯苯基)-2,2-二氟-2-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基)乙酮127.0mg，淡黄色固体，产率38％。

对实施例8制备的产物进行核磁氢谱和核磁碳谱表征，具体谱图见图16～17，具体数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)8.41-8.35(m,2H),8.28-8.26(m,2H),2.66(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)184.0(t,J₂＝29.8Hz,1C),161.3(t,J₂＝29.6Hz,1C),156.6,151.3,135.4(t,J＝3.0Hz,1C),131.1(t,J₃＝2.9Hz,1C),131.1(t,J₃＝2.9Hz,1C),130.8(t,J＝2.6Hz,1C),124.1,124.1,111.4(t,J₁＝260.9Hz,1C),11.1.

应用例

将实施例1制备的含氟烷基取代异噁唑衍生物作为反应底物，制备含异噁唑取代有机氟化物：3-(二氟(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基)甲基)-3-羟基吲哚-2-酮：

将靛红(14.7mg,0.10mmol)、2,2-二氟-2-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基)-1-苯基乙烷-1-酮(42.3mg,0.15mmol)溶于0.5mL甲醇，于室温搅拌下加入三乙胺(1.01mg,0.01mmol)，7h之后，TLC检测反应完全。然后浓缩液体，柱层析法分离(淋洗液:石油醚/丙酮＝4:1)，即可得到目标产物3-(二氟(3-甲基-4-硝基异恶唑-5-基)甲基)-3-羟基吲哚-2-酮32.1mg，白色固体，产率99％。

对实施例9制备的产物进行核磁氢谱、核磁碳谱和氟谱表征，具体谱图见图18～20，具体数据为：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)10.82(s,1H),7.59(s,1H),7.39(dd,J＝18.4,7.6Hz,2H),7.08(t,J＝7.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),2.53(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)172.7(d,J＝6.3Hz,1C),157.8(t,J₂＝33.7Hz,1C),156.7,143.0,133.3,131.4,126.5,124.7,122.4,115.7(dd,J₁＝255.3,249.8Hz,1C),110.4,77.2(dd,J₂＝31.6,24.6Hz,1C),10.8.¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)-106.7(d,J＝276.0Hz,1F),-108.5(d,J＝276.0Hz,1F).HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₁₃H₈F₂N₃O₅,m/z:324.0438,found 324.0437.

由以上实施例可知，本发明提供了一种含氟烷基取代异噁唑衍生物及其制备方法和应用，该含氟烷基取代异噁唑衍生物同时含有双氟亚甲基和异噁唑环，是一类重要的二氟烷基合成砌块，可用于制备3-二氟异噁唑取代-3-羟基氧化吲哚等一系列结构新颖的含异噁唑取代的有机氟化合物，选择性好，收率高。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。