一种硝酸催化次黄嘌呤衍生物的合成方法
阅读说明：本技术 一种硝酸催化次黄嘌呤衍生物的合成方法 (Synthetic method of nitric acid catalyzed hypoxanthine derivative ) 是由 夏然 陈磊山 李峰 杨政楠 谢思琪 孙爱丽 于 2021-07-20 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种硝酸催化次黄嘌呤衍生物的合成方法,属于药物化学技术领域。6-氯嘌呤衍生物与溶剂混合,加入催化量硝酸加热反应,中和反应中产生的酸,减压除去溶剂,得到次黄嘌呤衍生物。采用该方法得到次黄嘌呤衍生物,成本低,纯度高,底物适应性好,去除了传统方法中多种杂质,分离提纯方便,表明了次黄嘌呤衍生物品质的可靠性。(The invention discloses a method for synthesizing hypoxanthine derivative under catalysis of nitric acid, and belongs to the technical field of pharmaceutical chemistry. Mixing the 6-chloropurine derivative with a solvent, adding a catalytic amount of nitric acid, heating for reaction, neutralizing acid generated in the reaction, and removing the solvent under reduced pressure to obtain the hypoxanthine derivative. The hypoxanthine derivative obtained by the method has the advantages of low cost, high purity, good substrate adaptability, removal of various impurities in the traditional method, convenient separation and purification, and capability of indicating the reliability of the quality of the hypoxanthine derivative.)
技术领域
本发明属于药物化学
技术领域
，具体涉及一种硝酸催化次黄嘌呤衍生物的合成方法。背景技术
次黄嘌呤衍生物在化学治疗、生物化学和化学合成方面有着广泛的应用。如次黄嘌呤核苷注射液，临床用于白细胞或血小板减少症、各种急慢性肝脏疾患、肺原性心脏病等。去羟肌苷，别名地达诺新、地丹诺辛，为抗病毒药，临床上主要与其他抗病毒药物联合治疗Ⅰ型HIV感染。此外次黄嘌呤衍生物通过羰基转化反应，将取代基团方便地连接在嘌呤6位，从而得到生理活性更高、疗效更好的药物，是抗病毒、抗肿瘤药物开发的重要途径。目前，次黄嘌呤衍生物合成常用三类体系：
一、次黄嘌呤和带有离去基团试剂在碱作用下，发生亲核取代反应。该体系的缺点是次黄嘌呤反应位点很多，反应缺少选择性，造成副产物复杂，不具有应用价值。
二、6-氯嘌呤衍生物在强碱作用下，羟基进攻6位，氯离子离去，得到次黄嘌呤衍生物。该反应体系缺点是强碱体系，腐蚀设备，后处理需要大量的酸进行中和，产生副产物盐。
三、6-氯嘌呤衍生物在在酸性溶剂中水解，或者在强酸环境下，如以醋酸、盐酸等为反应溶剂，同样存在着反应条件苛刻，底物适应性差等缺点。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种硝酸催化的次黄嘌呤衍生物的合成方法。将6-氯嘌呤衍生物与溶剂混合，加入催化量硝酸加热反应，中和反应中产生的酸，减压除去溶剂，得到次黄嘌呤衍生物。采用该方法得到次黄嘌呤衍生物，成本低，纯度高，底物适应性好，去除了传统方法中多种杂质，分离提纯方便，表明了次黄嘌呤衍生物品质的可靠性。
本发明的技术方案是：一种硝酸催化的次黄嘌呤衍生物的合成方法，包括以下步骤：
6-氯嘌呤衍生物(Ⅰ)与溶剂混合，加入催化量硝酸加热反应，中和反应中产生的酸，减压除去溶剂，得到次黄嘌呤衍生物(Ⅱ)。
采用反应方程式表示如下：
其中：
R1选自氢、烯丙基、苄基、2-氯苄基、 P选自氢、乙酰基或苯甲酰基；
R2选自氢、氯或氨基。
进一步地，在上述技术方案中，硝酸与6-氯嘌呤衍生物物质的量的摩尔比为0.01～0.02:1。
进一步地，在上述技术方案中，硝酸质量浓度为1-68％。
进一步地，在上述技术方案中，所述溶剂为乙腈、氯仿、甲苯、二氯甲烷中的一种或多种与水混合形成的混合溶剂。优选情况下，水与其它溶剂体积比为1:1～10。
进一步地，在上述技术方案中，所述反应时间为2～6h。
进一步地，在上述技术方案中，所述反应温度为80～120℃。
采用该方法得到6-氯嘌呤衍生物，成本低，纯度高，底物适应性好，去除了传统方法中很多杂质，分离提纯方便，说明了次黄嘌呤衍生物品质的可靠。
其推测的反应机理为：
催化量的H+和嘌呤N7结合生成盐，活化了C-Cl键，H2O作为亲核试剂进攻6位，Cl-离去，最后中和生成H+，得到次黄嘌呤衍生物。该反应副产物为H+，随着反应的进行，H+量逐步增加，所以很少的硝酸即可以保证反应稳定在一个较高速度，因而该反应的反应速度较快。
以上反应式合并以后，反应消耗的是H2O，产生副产物是H+。即为：
真正起作用试剂是H+，但是对比实验发现，其它酸如HCl或H2SO4也可使反应发生，但都不如使用HNO3时收率高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做详细说明。
实施例1：
在反应瓶内，加入6-氯嘌呤(0.154g，1mmol)加入到乙腈(4mL)和H2O(1mL)中，加入68％硝酸(0.13μL，0.02mmol)，加热至80℃，反应2h，加入饱和NaHCO3溶液中和，将反应液转移至浓缩装置，减压浓缩，得到次黄嘌呤0.125g，收率92％。
实施例2：
在反应瓶内，加入6-氯嘌呤(0.154g，1mmol)加入到甲苯(4mL)和H2O(1mL)中，加入68％硝酸(0.13μL，0.02mmol)，加热至80℃，反应2h，加入饱和NaHCO3溶液中和，将反应液转移至浓缩装置，减压浓缩，得到次黄嘌呤0.116g，收率85％。
实施例3：
在反应瓶内，加入6-氯嘌呤(0.154g，1mmol)加入到氯仿(4mL)和H2O(1mL)中，加入68％硝酸(0.13μL，0.02mmol)，反应瓶密封，加热至80℃反应4h，加入饱和NaHCO3溶液中和，将反应液转移至浓缩装置，减压浓缩，得到次黄嘌呤0.103g，收率76％。
实施例4：
在反应瓶内，加入6-氯嘌呤(0.154g，1mmol)加入到乙腈(4mL)和H2O(1mL)中，加入10％硝酸(11.9μL，0.02mmol)，加热至80℃反应2h，加入饱和NaHCO3溶液中和，将反应液转移至浓缩装置，减压浓缩，得到次黄嘌呤0.124g，收率91％。
实施例5：
在反应瓶内，加入6-氯嘌呤(0.154g，1mmol)加入到乙腈(4mL)和H2O(1mL)中，加入37％盐酸(1.67μL，0.02mmol)，加热至80℃反应2h，加入饱和NaHCO3溶液中和，将反应液转移至浓缩装置，减压浓缩，得到次黄嘌呤0.076g，收率56％。
实施例6
在反应瓶内，加入N9-苄基-6-氯嘌呤(0.244g，1mmol)加入到乙腈(4mL)和H2O(1mL)中，加入68％硝酸(0.13μL，0.02mmol)，加热至80℃反应2h，加入饱和NaHCO3溶液中和，将反应液转移至浓缩装置，减压浓缩，得到N9-苄基-次黄嘌呤0.210g，收率93％。白色固体。m.p.254-256℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):9.13(brs,1H),9.00(s,1H),8.07(s,1H),7.34-7.27(m,5H),5.43(s,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):152.8,151.5,148.6,145.2,134.9,133.9,129.2,128.7,127.9,47.2；HRMS按C12H11N4O[M+H]+计算值227.0933,实际值227.0935.
实施例7
在反应瓶内，加入N9-苄基-6-氯-2-氨基嘌呤(0.259g，1mmol)加入到乙腈(4mL)和H2O(1mL)中，加入68％硝酸(0.13μL，0.02mmol)，加热至80℃反应6h，加入饱和NaHCO3溶液中和，将反应液转移至浓缩装置，减压浓缩，得到N9-苄基-鸟嘌呤0.214g，收率89％。白色固体。m.p.302-304℃.1H NMR(CDCl3,400MHz):8.71(brs,1H),7.71(s,1H),7.25-7.71(m,5H),5.26(s,2H),5.13(s,2H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):46.5,127.7,128.4,129.0,135.4,142.3,149.9,160.0；HRMS按C12H11N5NaO[M+Na]+计算值264.0861,实际值264.0863.
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
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