阅读说明：本技术 凝血系统分析装置 (Blood coagulation system analysis device ) 是由 林义人 内田笃治郎 山本雄大 于 2019-06-12 设计创作，主要内容包括：提供了一种能够快速且方便地评估人体组织因子途径抑制物的凝血系统分析装置。提供了一种凝血系统分析装置,包括：一对电极；施加单元,以预定时间间隔向这对电极施加交流电压；测量单元,测量已经放置在这对电极之间的血液样本的复介电常数；以及分析单元,在释放作用于血液样本的抗凝血作用之后的时间间隔测量的预定时间段内,基于特定频率下的复介电常数来评估人体组织因子途径抑制物(TFPI)。(Provided is a blood coagulation system analysis device capable of quickly and easily evaluating a human tissue factor pathway inhibitor. Provided is a coagulation system analysis device including: a pair of electrodes; an applying unit that applies an alternating voltage to the pair of electrodes at predetermined time intervals; a measurement unit that measures a complex permittivity of the blood sample that has been placed between the pair of electrodes; and an analysis unit that evaluates a human Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) based on a complex permittivity at a specific frequency within a predetermined period of time measured at a time interval after releasing an anticoagulation effect acting on the blood sample.)

凝血系统分析装置

技术领域

本技术涉及一种凝血系统分析装置。

背景技术

传统上，存在作为分析血液状况的临床方法的凝血试验。作为一般的凝血试验，由凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)表示的凝血试验是已知的。这些方法是通过离心血液样本获得的血浆中包含的参与凝血反应的蛋白质来分析凝血反应性的方法。

然而，尽管上述试验方法适用于评估凝血能力的显著降低，即出血倾向，但这不适于捕获凝血能力的显著增加，即血栓形成倾向或凝血能力的细微变化，并且也难以评估血液中的人组织因子途径抑制物(下文中，也简称为“TFPI”)。

TFPI是负责凝血系统的调节机制的一个中心分子，并且当其血液浓度增加时，即使在原本应该发生凝血反应的血管损伤部位，也有可能抑制该反应，并且不能进行有效的止血。此外，血液TFPI不能被鱼精蛋白等中和，并且意外的凝血抑制状态持续，这是诸如术后持续出血的原因之一。相反，不容易确定血液TFPI是否是每种情况下的原因，因为存在多种保持凝血抑制状态的其他因素。因此，在医学领域显然需要快速且容易地评估血液中的TFPI浓度和TFPI活性。

在此处，作为另一种功能试验，存在血栓弹性描记法和血栓弹力图，它们分别被商业化为TEG(注册商标)和ROTEM(注册商标)，但是存在以下原因：(1)测量不是自动化的，并且试验结果取决于测量者的程序，(2)这容易受到振动的影响，(3)质量控制(QC)程序复杂，并且用于QC的试剂昂贵，以及(4)输出信号(血栓弹力图)的解释需要专业的技能，因此这没有被充分推广。此外，其对外在系统和内在系统的每种凝血因子的缺乏和抑制作用的敏感性不是很高，因此这有可能不能满足医学领域的需要。

另一方面，近年来，作为能够容易且准确地评估凝血测量的另一种方法，已经设计了执行凝血过程的介电测量的方法(例如，专利文献1和2)。在该方法中，包括一对电极对的电容器型样本单元填充有血液样本，并且向其施加交变电场，以测量伴随血液样本凝固过程的复介电常数的变化。非专利文献1公开了通过使用该方法可以容易地监测凝血和纤溶反应的过程。然而，对TFPI的评估尚未获得任何信息。

引文列表

专利文献

专利文献1：日本专利申请公开号2010-181400

专利文献2：日本专利申请公开号2012-194087

非专利文献

非专利文献1：Y.Hayashi等人的Analytical Chemistry 87(19)，10072-10079(2015)

发明内容

本发明要解决的问题

如上所述，尽管在医学领域需要评估TFPI，但是目前除了分析通过离心分离获得的血浆成分之外别无选择，这需要花费时间和精力，因此在围手术期临床检查中不进行这种分析。

因此，本技术的主要目的是提供一种能够容易且快速地评估人组织因子途径抑制物的凝血系统分析装置。

问题的解决方案

本技术提供了一种凝血系统分析装置，设置有：一对电极；施加单元，以预定时间间隔向这对电极施加交流电压；测量单元，测量设置在这对电极之间的血液样本的复介电常数；以及分析单元，在释放作用于血液样本的抗凝血作用之后的时间间隔测量的预定时间段内，基于特定频率下的复介电常数来评估人体组织因子途径抑制物(TFPI)。

在本技术中，可以通过使用组织因子和抗TFPI抗体来评估TFPI。在这种情况下，分析单元可以基于通过使用组织因子和抗TFPI抗体测量的复介电常数以及通过使用组织因子测量的复介电常数来评估TFPI。

此外，在本技术中，可以还使用肝素分解剂和/或肝素中和剂。在这种情况下，分析单元可以基于通过使用组织因子、肝素分解剂和/或肝素中和剂以及抗TFPI抗体测量的复介电常数以及通过使用组织因子、肝素分解剂和/或肝素中和剂测量的复介电常数，来评估TFPI。

此外，在本技术中，在评估时可以使用从特定频率下的复介电常数谱提取的特征量。在这种情况下，特征量可以是从特定频率下的复介电常数谱提取的时间特征量和/或梯度特征量。在这种情况下，可以基于从特定频率下的复介电常数谱提取的时间特征量，来提取梯度特征量。此外，在这种情况下，特征量可以是选自包括在100kHz或更高且低于3MHz的低频下给出复介电常数的局部最大值的时间CT0、在低频下给出最大梯度的时间CT1、在低频下的最大梯度CFR、当在CT1之后梯度的绝对值达到CFR的预定百分比时的时间CT4、在3到30MHz的高频下给出复介电常数的局部最小值的时间CT、在高频下给出最大梯度的时间CT3、在高频下的最大梯度CFR2、当CT之后和CT3之前从CT3以CFR2的梯度画直线时给出复介电常数的绝对最小值的时间CT2、以及在CT3之后当梯度的绝对值达到CFR2的预定百分比时的时间CT5的组中的任一个或多个。

此外，在本技术中，分析单元可以分析术后出血风险的程度。在这种情况下，出血风险可能是出血量。

此外，本技术可以进一步提供一个或多个电测量容器，其包括至少评估外源性凝结能力的化验。

在本技术中，术语“复介电常数”还包括相当于复介电常数的电量。相当于复介电常数的电量的示例包括复阻抗、复导纳、复电容和复电导，它们可以通过简单的电量转换相互转换。此外，“复介电常数”的测量包括仅实部或仅虚部的测量。此外，在本技术中，“血液样本”可以是包含红细胞和诸如血浆等液体成分的样本，并且不限于血液本身。更具体地，例如，存在包含血液成分(例如，全血、血浆或其稀释液和/或药物添加物质等)的液体样本。

本发明的效果

根据本技术，可以容易且快速地评估人组织因子途径抑制物。

注意，本文描述的效果不一定受到限制，并且可以是本公开中描述的任何效果。

附图说明

图1是示意性地示出根据本技术的凝血系统分析装置100的概念的示意性概念图；

图2是示意性示出电测量容器101的实施例的示例的截面图；

图3是用于说明复介电常数谱(三维)的测量示例的绘图替代曲线图；

图4是用于说明复介电常数谱(二维)的测量示例的绘图替代曲线图；

图5是示出从复介电常数谱提取的特征量的示例的绘图替代曲线图；

图6A和图6B是示出在这次检查的测量组中获得的手术后24小时内血浆中的TFPI浓度和出血量之间的关系的绘图替代图；

图7是将这次检查的测量组中的凝血系统分析装置的分析结果与关注CT0的EXHNT和EXHN的结果进行比较的绘图替代图。

具体实施方式

在下文中，将参照附图描述执行本技术的优选模式。

下文描述的实施例示出了本技术的代表性实施例的示例，并且本技术的范围并不因此而变窄。注意，按以下顺序给出描述。

1.凝血系统分析装置100

(1)一对电极1a和1b

(1-1)电测量容器101

(1-2)连接单元102

(1-3)容器保持单元103

(2)施加单元2

(3)测量单元3

(4)分析单元4

(5)通知单元5

(6)显示单元6

(7)存储单元7

(8)测量条件控制单元8

(9)温度控制单元9

(10)血液样本供应单元10

(11)药物供应单元11

(12)精度管理单元12

(13)驱动机构13

(14)样本备用单元14

(15)搅拌机构15

(16)用户接口16

(17)服务器17

(18)其他

1.凝血系统分析装置100

凝血系统分析装置100至少包括一对电极1a和1b、施加单元2、测量单元3和分析单元4。此外，凝血系统分析装置100还可以根据需要设置有其他单元，例如，通知单元5、显示单元6、存储单元7、测量条件控制单元8、温度控制单元9、血液样本供应单元10、药物供应单元11、精度管理单元12、驱动机构13、样本备用单元14、搅拌机构15、用户接口16和服务器17。在下文中，将详细描述每个单元。

(1)一对电极1a和1b

这对电极1a和1b在测量时与血液样本B接触，并向血液样本B施加所需的电压。

这对电极1a和1b的设置、形式等没有特别限制，并且这对电极1a和1b可以适当地自由设计，只要所需的电压可以施加到血液样本B；然而，这对电极1a和1b优选地与将在本技术中稍后描述的电测量容器101一体形成。

形成电极1a和1b的材料没有特别限制，并且可以自由选择一种或两种或更多种公知的导电材料来适当使用，只要它们不影响待分析的血液样本B的状态等。具体地，例如，存在钛、铝、不锈钢、铂、金、铜、石墨等。

在本技术中，优选形成特别是其中包括钛的导电材料的电极1a和1b。钛具有相对于血液样本具有低凝结活性的特性，从而这适合于测量血液样本B。

(1-1)电测量容器101

图2是示意性示出电测量容器101的实施例的示例的截面图。电测量容器101容纳待分析的血液样本B。在根据本技术的凝血系统分析装置100中，电测量容器101的数量没有特别限制，并且一个或多个电测量容器101可以根据待分析的血液样本B的量、类型等适当地自由设置。

在根据本技术的凝血系统分析装置100中，在血液样本B保持在电测量容器101中的状态下测量复介电常数。因此，电测量容器101优选地被配置为在保存血液样本B的状态下是可密封的。然而，如果能够在测量复介电常数所需的时间期间保持并且对测量没有影响，则不一定需要可密封的配置。

将血液样本B引入到电测量容器101中并密封的具体方法没有特别限制，并且可以根据电测量容器101的形式等通过自由方法适当地进行引入。例如，存在一种方法，用于在电测量容器101上设置盖子，通过使用移液管等引入血液样本B，然后关闭盖子，以密封等。

电测量容器101的形式没有特别限制，只要待分析的血液样本B可以保持在装置中，并且可以适当地自由设计。此外，电测量容器101可以包括一个或多个容器。

电测量容器101的具体形式没有特别限制，并且可以根据血液样本B的状态等适当地自由设计，只要可以保持待分析的血液样本B：圆柱体、具有多边形横截面(三角形、四边形或具有更多角度的多边形)的多边形管状体、圆锥、具有多边形横截面(三角形、四边形或具有更多角度的多边形)的多边形棱锥、其中的一种或两种或更多种的组合等。

此外，形成容器101的材料也没有特别限制，并且可以适当地自由选择，只要这不影响待分析的血液样本B的状态等。在本技术中，从易于加工和成形的观点来看，特别优选的是，容器101通过使用树脂制成。在本技术中，可以使用的树脂类型等没有特别限制；可以自由选择适用于保存血液样本B的一种或两种或更多种类型的树脂，以适当使用。例如，存在疏水和绝缘聚合物，例如，聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、丙烯酸、聚砜和聚四氟乙烯、共聚物、共混聚合物等。

在本技术中，优选使用尤其选自聚丙烯、聚苯乙烯、丙烯酸和聚砜中的一种或多种树脂来形成电测量容器101。这些树脂对于血液样本具有低凝结活性的特性，因此它们适合于测量血液样本。

注意，在本技术中，众所周知的一次性盒类型也可以用作电测量容器101。

本技术优选地设置有一个或多个电测量容器，包括至少评估外源性凝结能力的化验。因此，可以通过稍后描述的分析单元4有效地评估TFPI。化验的示例包括例如含有组织因子和钙作为试剂等的化验，并且优选地，这些试剂预先密封在一个或多个电测量容器中。

在本技术中，在以这种方式使用药物的情况下，也可以将预定的药物作为固体或液体预先存储在电测量容器101中。例如，抗凝血剂、凝血引发剂、组织因子、肝素分解剂、肝素中和剂、抗TFPI抗体等可以预先存储在容器101中。通过以这种方式预先将药物存储在容器101中，不需要稍后描述的药物供应单元11和用于保持药物的部分，可以使装置紧凑并且可以降低成本。此外，因为用户不必更换药物供应单元11的药物和装置维护，不需要用于保持药物等的部分，所以可以提高可用性。

(1-2)连接单元102

连接单元102将稍后描述的施加单元3电连接到电极1a和1b。连接单元102的具体形式没有特别限制，并且只要施加单元3和电极1a和1b可以彼此电连接，这可以适当地自由设计。

(1-3)容器保持单元103

容器保持单元103保持电测量容器101。容器保持单元103的具体形式没有特别限制，并且只要可以保持其中存储待分析的血液样本B的容器101，这可以适当地自由设计。

形成容器保持单元103的材料也没有特别限制，并且这可以根据电测量容器101的形式等适当地自由选择。

此外，在本技术中，容器保持单元103可以具有从设置在电测量容器101上的信息记录介质(例如，条形码读取器)自动读取关于容器101的信息的功能。信息存储介质的示例包括例如IC卡、IC标签、具有条形码或矩阵型二维码的卡、其上印刷有条形码或矩阵型二维码的纸或贴纸等。

(2)施加单元2

施加单元2以预定的时间间隔向一对电极1a和1b施加交流电压。更具体地，例如，施加单元2从接收到开始测量的命令的时间点或者当装置10通电时的时间点(作为起点)，向这对电极1a和1b施加交流电压。更具体地，施加单元2以设定的测量间隔或由稍后描述的测量条件控制单元8控制的测量间隔，将设定频率或由稍后描述的测量条件控制单元8控制的频率的交流电压施加到这对电极1a和1b。

(3)测量单元3

测量单元3测量设置在一对电极1a和1b之间的血液样本的复介电常数。可以适当地自由设计测量单元3的配置，只要其被配置为使得可以测量作为测量目标的血液样本B的复介电常数。具体地，例如，阻抗分析器、网络分析器等可以用作测量单元3。

更具体地，例如，其被配置为测量通过由施加单元2随时间向血液样本B施加交流电压而获得的血液样本B的阻抗，并且可以采用从接收到开始测量的命令的时间点或者当装置10通电时的时间点(作为起点)随时间测量电极1a和1b之间的血液样本B的阻抗的配置。然后，复介电常数由测量的阻抗导出。可以使用众所周知的表示阻抗和介电常数之间关系的函数和关系表达式，来导出复介电常数。

可以获得测量单元3的测量结果，作为分别沿坐标轴绘制的具有频率、时间和介电常数的三维复介电常数谱(图2)或者分别沿坐标轴绘制的具有频率、时间和介电常数中选择的两个的二维复介电常数谱(图3)。在图2中，沿Z轴绘制了在每个时间和每个频率的复介电常数的实部。

图3对应于通过在760kHz的频率下截取图2所示的三维光谱获得的二维光谱。在图3中，附图标记(A)表示与红细胞缗钱状形成相关的峰值，附图标记(B)表示与血液样本凝固过程相关的峰值。本申请的发明人在上述专利文献1中阐明了血液样本的介电常数随时间的变化反映了血液样本的凝固过程。因此，由测量单元3获得的复介电常数谱是定量指示血液样本的凝结能力的指标，并且基于其变化，可以获得关于血液样本的凝结能力的信息，例如，血液样本凝结时间、血液样本凝结速度和血液样本凝结强度。

(4)分析单元4

分析单元4基于在释放作用于血液样本的抗凝血作用之后的时间间隔测量的预定时间段内特定频率的复介电常数，来评估人体组织因子途径抑制物(TFPI)。

具体地，分析单元4通过使用例如组织因子(TF)和抗TFPI抗体来评估TFPI。

更具体地，将通过使用组织因子和抗TFPI抗体测量的复介电常数与通过使用组织因子测量的复介电常数进行比较，并且基于光谱图案之间的差异来评估TFPI。可以基于在两者的特定频率下复介电常数的变化的特征量来比较光谱图案，并且可以从特征量的差异中检测光谱图案之间的差异。作为特征量，可以采用与血液样本凝固反应相关的时间指标、与反应速度相关的指标等。

图5是示出从复介电常数谱提取的特征量的示例的绘图替代曲线图。在图5中，介电常数和时间分别沿纵坐标和横坐标绘制，上图基于在1MHz(100kHz或更高且低于3MHz)左右的频率下的测量结果，下图基于在10MHz(3至30MHz)左右的频率下的测量结果。

在本技术中，可以使用从特定频率下的复介电常数谱提取的时间特征量和/或梯度特征量，作为特征量。此外，可以基于从特定频率下的复介电常数谱提取的时间特征量来提取梯度特征量。更具体地，作为特征量，例如，选自包括在100kHz或更高且低于3MHz的低频下给出复介电常数的局部最大值的时间CT0、在低频下给出最大梯度的时间CT1(未示出)、在低频下的最大梯度CFR、当梯度的绝对值在CT1之后达到CFR的预定百分比(优选地，50％)时的时间CT4(未示出)、在3到30MHz的高频下给出复介电常数的局部最小值的时间CT、在高频下给出最大梯度的时间CT3、在高频下的最大梯度CFR2、当CT之后且CT3之前从CT3以CFR2的梯度画直线时给出复介电常数的绝对最小值的时间CT2、以及当梯度的绝对值在CT3之后达到CFR2的预定百分比(优选地，50％)时的时间CT5(未示出)的组中的任一个或多个。此外，还可以使用特征量的计算值和具有测量的复介电常数等的计算值。

更具体地，如果通过使用组织因子和抗TFPI抗体测量的凝血时间(例如，CT0等)短于通过使用组织因子测量的凝血时间，则通过用抗TFPI抗体抑制样本(血液样本B)中的TFPI而获得这种缩短，从而可以评估在这种样本中TFPI的血液浓度增加。

当TFPI的血液浓度增加时，即使在原本应该发生凝血反应的血管损伤部位，也有可能抑制该反应，并且不能进行有效的止血。因此，还可以通过确定血液中的TFPI浓度是否高来分析例如术后出血风险的程度。

此外，本申请的发明人已经阐明，血液中的TFPI浓度影响稍后描述的实施例中的术后出血量。因此，作为术后出血风险，例如，也可以由分析单元4预测出血量。注意，在通过使用组织因子和抗TFPI抗体测量的病例的凝血时间短于通过使用上述组织因子测量的病例的凝血时间的样本的情况下，可以确定该样本最初由于TFPI而具有高出血风险，从而可以通过使用抗TFPI抗体来降低出血风险。

在本技术中，进一步优选通过使用肝素分解剂和/或肝素中和剂来评估TFPI。通过使用它们，甚至也可以评估含有残余肝素的样本，排除肝素的抗凝作用。肝素分解剂的示例包括例如肝素酶等，肝素中和剂的示例包括例如鱼精蛋白、聚芳烃等。

在本技术中，更优选通过特别使用其中的肝素分解剂来评估TFPI。这是因为，在肝素分解剂的情况下，即使过量添加，也不可能影响测量结果，并且可以获得稳定的测量结果。

在通过使用肝素分解剂和/或肝素中和剂评估TFPI的情况下，更具体地，将通过使用组织因子和抗TFPI抗体测量的复介电常数与通过使用组织因子测量的复介电常数进行比较，并且基于光谱图案之间的差异来评估TFPI。由于基于光谱图案之间的差异评估TFPI的方法类似于上述方法，因此在本文省略其描述。

(5)通知单元5

通知单元5在特定时间点执行由分析单元4进行的分析结果的通知。在本技术中，通知单元5的配置没有特别限制，并且例如，它可以被配置为仅在测量期间获得异常分析结果的情况下生成通知信号，并且实时地向用户通知该结果。因此，仅在确认异常分析结果的特定时间点向用户通知分析结果，从而提高了可用性。

此外，通知用户的方法不受特别限制，例如，可以经由稍后描述的显示单元6、显示器、打印机、扬声器、照明等来执行通知。此外，例如，具有用于发送电子邮件等的通信功能的装置也可以用作通知单元5，该电子邮件等用于向诸如移动电话、智能手机等移动装置通知生成通知信号。

此外，在本技术中，通知单元5可以具有例如向用户通知警告等的功能，以在装置100中没有设置一个或多个电测量容器101的情况下促使用户设置容器101，所述一个或多个电测量容器101包括至少评估上述外源性凝血能力的化验，即使它被预先输入到评估TFPI的装置100中。

(6)显示单元6

显示单元6显示分析单元4的分析结果、测量单元3测量的复介电常数的数据、来自通知单元5的通知结果等。显示单元6的配置没有特别限制，并且例如，显示器、打印机等可以用作显示单元6。此外，在本技术中，显示单元6不是必不可少的，并且可以连接外部显示装置。

(7)存储单元7

存储单元7存储分析单元4的分析结果、测量单元3测量的复介电常数的数据、来自通知单元5的通知结果等。存储单元7的配置没有特别限制，并且例如，作为存储单元7，可以采用例如硬盘驱动器、闪存、固态驱动器(SSD)等。此外，在本技术中，存储单元7不是必不可少的，并且可以连接外部存储装置。

此外，在本技术中，凝血系统分析装置100的操作程序等可以存储在存储单元7中。

(8)测量条件控制单元8

测量条件控制单元8控制测量单元3中的测量时间和/或测量频率等。作为控制测量时间的具体方法，可以根据分析目标等所需的数据量来控制测量间隔，或者可以在测量值变得几乎平坦等的情况下控制完成测量的时间。

此外，还可以根据待测量的血液样本B的类型、分析目标所需的测量值等来控制测量频率。测量频率的控制包括改变施加在电极1a和1b之间的交流电压的频率的方法、叠加多个频率并在多个频率下执行阻抗测量的方法等。具体地，作为其具体方法，可以存在并行设置多个单频分析器的方法、扫描频率的方法、叠加频率并用滤波器提取每个频率的信息的方法、利用对脉冲的响应进行测量的方法等。

(9)温度控制单元9

温度控制单元9控制电测量容器101中的温度。在根据本技术的凝血系统分析装置100中，温度控制单元9不是必不可少的，但是优选地提供温度控制单元9，以便将待分析的血液样本B保持在用于测量的最佳状态。

此外，如后所述，在提供样本备用单元14的情况下，温度控制单元9也可以控制样本备用单元14中的温度。此外，在测量时或测量前将药物放入血液样本B的情况下，可以设置温度控制单元9，以控制药物的温度。在这种情况下，可以提供温度控制单元9，用于电测量容器101中的温度控制、样本备用单元14中的温度控制和药物的温度控制中的每一个，或者一个温度控制单元9可以控制所有这些的温度。

温度控制的具体方法没有特别限制，但是例如，可以通过给容器保持单元103提供温度调节功能来允许容器保持单元103用作温度控制单元9。

(10)血液样本供应单元10

血液样本供应单元10自动将血液样本B供应到电测量容器101。在根据本技术的凝血系统分析装置100中，血液样本供应单元10不是必不可少的，但是通过提供血液样本供应单元10，可以自动执行凝血系统分析的每个步骤。

供应血液样本B的具体方法没有特别限制，但是例如，可以通过使用移液管和附接到其尖端的尖端将血液样本B自动供应到电测量容器101。在这种情况下，优选地，尖端是一次性的，以防止测量误差等。此外，可以通过使用泵等将血液样本B从血液样本B的储存器自动供应到电测量容器101。此外，还可以通过使用永久安装的喷嘴等将血液样本B自动供应到电测量容器101。在这种情况下，优选给喷嘴提供清洁功能，以防止测量误差等。

此外，在本技术中，还可以向血液样本供应单元10提供识别作为标本的血液样本B的类型等并自动读取该血液样本的功能(例如，条形码读取器等)。

(11)药物供应单元11

药物供应单元11自动向电测量容器101供应一种或两种或更多种类型的药物。在根据本技术的凝血系统分析装置100中，药物供应单元11不是必不可少的，但是通过提供药物供应单元11，可以自动执行凝血系统分析的每个步骤。

供应药物的具体方法没有特别限制，并且这可以通过使用类似于上述血液样本供应单元10的方法来供应。特别地，当供应药物时，能够供应恒定量的药物而不与电测量容器101接触的方法是优选的。例如，可以通过排放来供应液体药物。更具体地，例如，可以预先将药物溶液引入排出管，并且经由连接到该排出管的管道，将单独连接的加压空气短时间吹入管道，从而排出，以将药物溶液供应到容器101。此时，可以通过调节空气压力和阀打开/关闭时间来调节药物溶液的排出量。

此外，除了吹送空气之外，还可以通过利用药物溶液本身的蒸发或通过加热溶解在其中的空气来排放，以将药物溶液供应到容器101。此时，可以通过调节向其中安装有发热元件等的蒸发室施加的电压及其时间来调节产生的气泡的体积，从而调节药物溶液的排出量。

此外，也可以不通过使用空气而是通过使用压电元件(压电元件)等以驱动设置在管道中的可移动单元，并输送由可移动单元的体积确定的量的药物溶液来将药物溶液供应到容器101。此外，例如，也可以通过使用所谓的喷墨系统来供应药物，其中，药物溶液被雾化并直接喷射到期望的容器101上。

此外，在本技术中，还可以向药物供应单元11提供搅拌功能、温度控制功能以及识别药物类型等并自动读取药物的功能(例如，条形码读取器)。

(12)精度管理单元12

精度管理单元12管理测量单元3的精度。在根据本技术的凝血系统分析装置100中，该精度管理单元12不是必不可少的，但是通过提供精度管理单元12，可以提高测量单元3中的测量精度并提高可用性。

具体的精度管理方法没有特别限制，并且可以适当地自由使用公知的精度管理方法。可以存在通过校准测量单元3来管理测量单元3的精度等的方法：例如，通过在装置100中安装用于短路的金属板等并在开始测量之前使电极和金属板短路来校准测量单元3的方法、使用于校准的夹具等与电极接触的方法、通过将金属板等安装在与放置血液样本B的容器101的形式相同的容器中来校准测量单元3并且在开始测量等之前使电极和金属板短路的方法。

此外，除了上述方法之外，可以选择适当使用的自由方法，例如，在实际测量之前检查测量单元3的状态并且仅当存在异常时执行上述校准等以校准测量单元3的方法，从而管理测量单元3的精度。

(13)驱动机构13

驱动机构13用于根据各种目的移动测量单元3中的电测量容器101。例如，通过在改变施加到保持在容器101中的血液样本B的重力方向的方向上移动容器101，可以防止血液样本B中的沉降成分的沉降对测量值的影响。

此外，例如，还可以驱动电测量容器101，使得施加单元2和电极1a和1b在非测量时处于断开状态，并且施加单元2可以在测量时电连接到电极1a和1b。

此外，例如，在提供多个电测量容器101的情况下，如果被配置为使得容器101可移动，则可以通过将容器101移动到所需位置来测量、供应血液样本并且供应药物。即，由于不需要将测量单元3、血液样本供应单元10、药物供应单元11等移动到目标电测量容器101，所以不需要提供用于移动每个单元的驱动单元等，并且可以使装置紧凑并且可以降低成本。

(14)样本备用单元14

样本备用单元14允许分离的血液样本B在测量之前备用。在根据本技术的凝血系统分析装置100中，样本备用单元14不是必不可少的，但是通过提供样本备用单元14，可以平滑地测量介电常数。

在本技术中，还可以向样本备用单元14提供搅拌功能、温度控制功能、到电测量容器101的移动机构、识别血液样本B的类型等并自动读取血液样本B的功能(例如，条形码读取器等)、自动打开功能等。

(15)搅拌机构15

搅拌机构15搅拌血液样本B并搅拌血液样本B和药物。在根据本技术的凝血系统分析装置100中，搅拌机构13不是必不可少的，但是例如，在血液样本B包含沉降成分的情况下或者在测量时将药物添加到血液样本B的情况下，优选设置搅拌机构15。

具体的搅拌方法没有特别限制，并且可以适当地自由使用公知的搅拌方法。例如，可以通过移液进行搅拌、使用搅拌棒、搅拌器等进行搅拌、通过将包含血液样本B和药物的容器倒置进行搅拌等。

(16)用户接口16

用户接口16是用户进行操作的部件。用户可以经由用户接口16访问凝血系统分析装置100的每个单元。

(17)服务器17

服务器17至少设置有存储单元，该存储单元存储测量单元3中的数据和/或分析单元4的分析结果，并且经由网络连接到至少测量单元3和/或分析单元4。

此外，服务器17可以管理从凝血系统分析装置100的每个单元上传的各种数据，并且根据来自用户的指令将各种数据输出到显示单元6等。

(18)其他

注意，还可以将根据本技术的凝血系统分析装置100的每个单元中执行的功能存储在个人计算机和硬件资源中，所述硬件资源设置有控制单元，所述控制单元包括CPU等、记录介质(非易失性存储器(例如，USB存储器)、HDD、CD等)等，作为程序，并且允许个人计算机和控制单元对其进行服务。

示例

在下文中，基于示例进一步详细描述本技术。

注意，下文描述的示例示出了本发明的代表性示例的示例，并且本技术的范围并不因此而变窄。

<标本>

使用人工心肺机对接受心血管手术的成年患者进行血液测量。采血时间如下。

(i)麻醉后和手术开始前

(ii)人工心肺机完成后，用鱼精蛋白中和肝素结束时

(iii)在(ii)之后一小时

(iv)在(ii)之后两小时(如果此时胸腔已经闭合，则转到(v))

(v)胸腔闭合后手术结束时

<测量>

除了通过凝血系统分析装置进行测量之外，还进行了血细胞计数、一般凝固试验、凝固/纤维蛋白溶解/调节因子(包括使用血浆的TFPI)的测量。此外，还测量了术后引流管的出血量。此外，在通过凝血系统分析装置进行的测量中，还对添加了抗TFPI抗体的物质进行测量，并且还与未添加左侧抗体的控制进行比较和检查。

在该凝血系统分析装置中，在该装置的血液样本供应单元中设置血液收集管，在该血液收集管中使用柠檬酸作为抗凝血剂来收集血液，并通过温度控制单元自动加热至37℃。注意，标本信息可以经由用户接口输入，也可以通过读取条形码自动输入。

预先填充有试剂的电测量容器设置在控制在37℃的测量单元中。注意，对于每次化验，电测量容器中的试剂是不同的，并且可以通过使用多个电测量容器(化验)来同时测量。用户可以经由用户接口输入优先评估TFPI和其他物品这一事实，或者允许经由信息存储介质(例如，可附接到电测量容器等的条形码)自动读取。

为了评估TFPI，优选地，在装置中设置至少能够评估外源性凝血能力(例如，包含组织因子和钙作为试剂的凝血能力)的化验。为方便起见，在本示例中，该化验称为“EX”。此外，为了进行排除肝素作用的评估，为了方便起见，在本示例中，将通过向EX中添加肝素酶而获得的化验称为“EXHN”。此外，为了方便起见，在本示例中，通过将抗TFPI抗体添加到该EXHN中而获得的抗体被称为“EXHNT”。

<结果>

图6的A和B是示出在这次检查的测量组中获得的手术后24小时内血浆中的TFPI浓度和出血量之间的关系的绘图替代图。在这些图表中，24小时内的出血量(mL)和血浆中的TFPI浓度(ng/mL)分别沿纵坐标和横坐标绘制。从该结果可以看出，当TFPI值高时，术后出血显著增加，并且发现血液中的TFPI浓度影响术后出血量。

图7是从本次检查的测量组中的凝血系统分析装置的分析结果中，在聚焦于CT0(＝在100kHz或更高且低于3kHz的低频下给出复介电常数的局部最大值的时间，此处是凝血时间)的同时，比较EXHNT和EXHN的结果的绘图替代图。血浆中的CT0(秒)和TFPI浓度(ng/mL)分别沿纵坐标和横坐标绘制。从该结果中可以清楚地看出，可以理解，随着TFPI浓度的增加，在EXHN中CT0延长，并且凝血能力(止血能力)降低。如图6所示，随着TFPI浓度升高，这与术后出血增加有关。

另一方面，在添加了抗TFPI抗体的EXHN化验中，即使在具有高TFPI浓度的样本中，CT0的延长也被抑制，并且凝血能力得以维持。由于可以理解凝固能力的降低是由于这种样本中的TFPI，因此可以作为试验结果提出，用抗TFPI抗体治疗可以抑制术后出血。

综上所述，根据本技术，可以评估TFPI对血液中TFPI的凝血抑制作用的程度，这是术后出血的原因之一。此外，因为可以理解抗TFPI抗体的TFPI抑制效应，所以可以区分抗TFPI抗体药物有效的患者组和抗TFPI抗体药物无效的患者组，并且可以确定作为术后出血的风险是TFPI效应大还是另一因素大，并且有助于确定每个患者的最佳治疗策略。

注意，本技术也可以采用以下配置。

(1)一种凝血系统分析装置，包括：

一对电极；

施加单元，以预定时间间隔向这一对电极施加交流电压；

测量单元，测量设置在这一对电极之间的血液样本的复介电常数；以及

分析单元，在释放作用于血液样本的抗凝血作用之后的时间间隔测量的预定时间段内，基于特定频率下的复介电常数来评估人体组织因子途径抑制物(TFPI)。

(2)根据(1)所述的凝血系统分析装置，其中，通过使用组织因子和抗TFPI抗体来评估所述TFPI。

(3)根据(2)所述的凝血系统分析装置，其中，所述分析单元基于通过使用所述组织因子和所述抗TFPI抗体测量的复介电常数以及通过使用所述组织因子测量的复介电常数来评估所述TFPI。

(4)根据(2)或(3)所述的凝血系统分析装置，其中，还使用肝素分解剂和/或肝素中和剂。

(5)根据(4)所述的凝血系统分析装置，其中，所述分析单元基于通过使用所述组织因子、所述肝素分解剂和/或所述肝素中和剂以及所述抗TFPI抗体测量的复介电常数以及通过使用所述组织因子、所述肝素分解剂和/或所述肝素中和剂测量的复介电常数，来评估所述TFPI。

(6)根据(1)至(5)中任一项所述的凝血系统分析装置，其中，在评估时使用从特定频率下的复介电常数谱提取的特征量。

(7)根据(6)所述的凝血系统分析装置，其中，所述特征量是从特定频率下的复介电常数谱提取的时间特征量和/或梯度特征量。

(8)根据(7)所述的凝血系统分析装置，其中，基于从特定频率下的复介电常数谱提取的时间特征量，来提取所述梯度特征量。

(9)根据(6)至(8)中任一项所述的凝血系统分析装置，其中，所述特征量是选自包括在100kHz或更高且低于3MHz的低频下给出复介电常数的局部最大值的时间CT0、在低频下给出最大梯度的时间CT1、在低频下的最大梯度CFR、当梯度的绝对值在CT1之后达到CFR的预定百分比时的时间CT4、在3到30MHz的高频下给出复介电常数的局部最小值的时间CT、在高频下给出最大梯度的时间CT3、在高频下的最大梯度CFR2、当CT之后和CT3之前从CT3以CFR2的梯度画直线时给出复介电常数的绝对最小值的时间CT2、以及当梯度的绝对值在CT3之后达到CFR2的预定百分比时的时间CT5的组中的任一个或多个。

(10)根据(1)至(9)中任一项所述的凝血系统分析装置，其中，所述分析单元分析术后出血风险的程度。

(11)根据(10)所述的凝血系统分析装置，其中，所述出血风险是出血量。

(12)根据(1)至(11)中任一项所述的凝血系统分析设备，还包括：

一个或多个电测量容器，其包括至少评估外源性凝结能力的化验。

附图标记列表

100 凝血系统分析装置

1a、1b 一对电极

101 电测量容器

102 连接单元

103 容器保持单元

2 施加单元

3 测量单元

4 分析单元

5 通知单元

6 显示单元

7 存储单元

8 测量条件控制单元

9 温度控制单元

10 血液样本供应单元

11 药物供应单元

12 精度管理单元

13 驱动机构

14 样本备用单元

15 搅拌机构

16 用户接口

17 服务器。