生物体内可降解高强韧医用Zn-Cu-Mn-Zr合金
阅读说明：本技术 生物体内可降解高强韧医用Zn-Cu-Mn-Zr合金 (Biodegradable high-strength and high-toughness medical Zn-Cu-Mn-Zr alloy in organism ) 是由 黄华 牛佳林 柯贵州 袁广银 于 2019-08-26 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种生物体内可降解高强韧医用Zn-Cu-Mn-Zr合金；含Zn、Cu、Mn和Zr元素,且Cu的含量大于0、小于等于4％,Mn的含量大于0、小于等于2％,Zr的含量大于0、小于等于2％,其余为Zn。本发明的合金材料在模拟体液中的腐蚀速率为35～71μm/year,同时呈现均匀腐蚀降解模式；在室温且拉伸应变速率为1×10~(-3)条件下拉伸性能为：屈服强度200～420MPa,抗拉强度210～440MPa,延伸率20～65％。对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌抗菌率在90％以上。在380℃下保温0.5小时后在真应变5％-15％阶段应变硬化指数n大于等于0.2；且无明显的细胞毒性,生物相容性较好。(The invention discloses a medical Zn-Cu-Mn-Zr alloy with high toughness and degradability in a living body; contains Zn, Cu, Mn and Zr, wherein the content of Cu is more than 0 and less than or equal to 4 percent, the content of Mn is more than 0 and less than or equal to 2 percent, the content of Zr is more than 0 and less than or equal to 2 percent, and the balance is Zn. The corrosion rate of the alloy material in simulated body fluid is 35-71 mu m/year, and a uniform corrosion degradation mode is presented; at room temperature and tensile strain rate of 1X 10 ‑3 Tensile Properties under ConditionComprises the following steps: the yield strength is 200-420 MPa, the tensile strength is 210-440 MPa, and the elongation is 20-65%. The antibacterial rate to staphylococcus aureus and escherichia coli is more than 90%. Keeping the temperature at 380 ℃ for 0.5 hour, and then keeping the strain hardening index n at the stage of true strain 5-15% to be more than or equal to 0.2; and has no obvious cytotoxicity and good biocompatibility.)
技术领域
本发明涉及一种生物体内可降解高强韧医用Zn-Cu-Mn-Zr合金，具体的说，是一种具有加工硬化和抗老化能力的适合作为生物体内可降解内植入器械制备用的高强韧医用锌合金材料。
背景技术
目前，临床上广泛应用的内植入器械制备用材料多为惰性材料，如不锈钢、钛合金等。这些材料在人体内具有很好的稳定性，以及良好的生物相容性，同时具有很好的成型性能。但是，这类材料所制备的植入器械在植入后存在的普遍的问题是：植入后作为异物存在，需要长期服用抗排异类药物，例如血管支架类产品；在相应疾病康复后，需通过二次手术取出，例如骨板、骨钉类产品。这既增加了患者的痛苦及医疗费用负担，也为临床医生增加的大量的手术工作量。
近年来，可降解医用金属材料受到了广泛关注，它不仅继承了金属材料良好的力学性能和可加工性，同时可在人体内降解代谢，应用于骨科内固定或血管支架等器械具有巨大优势。其中，锌合金具有良好的生物安全性，在人体内降解速度适中，表现出良好的应用前景。目前，可降解锌合金的研究主要有纯锌、Zn-Mg基系以及其他系列。其中，最具代表性的是Bowen等学者对纯锌丝模拟支架降解行为的研究，该研究表明植入大鼠腹主动脉的锌丝表现出理想的降解行为，并且腐蚀产物也显示出良好的生物相容性。这表明锌作为可降解支架材料具有一定的可行性，然而，纯锌的机械性能很差，难以满足制备支架的需求，高纯锌制备的管材屈服强度仅有约80MPa，延伸率约10％，因此需要提高纯锌的机械性能。同时，由于锌合金的熔点较低，锌合金在室温下的组织稳定性较差，这使得锌合金容易出现“老化”现象，导致锌合金医疗器械在储存或使用过程中出现明显的力学性能下降。另外锌合金在室温变形的过程中，也会由于组织稳定性差而导致加工硬化能力较差，增加了血管支架用锌合金微细管材的加工难度。因此，通过合金化改善锌合金的力学性能，优化合金的抗老化和加工硬化能力，同时保证其较好的腐蚀降解、生物相容性能，是其作为可降解医用植入材料广泛应用的关键。
通过对现有专利文献的检索发现，专利号：ZL201510512800.6，生物可降解的医用锌铜合金及其制备方法和用途；专利申请号：201910291761.X，一种Zn-Ge-X三元生物医用材料及其制备方法；专利申请号：201710363125.4，一种生物医用Zn-Mn-Cu系锌合金及其制备方法；专利申请号：201811544472.8一种具备超塑性的医用锌合金棒材制备方法。这些专利报道了多种新型锌合金材料，这些材料的综合性能还有待进一步的提升，特别是在改善合金的抗老化及加工硬化能力方面。
发明内容
本发明的目的在于针对临床实际需求从改善生物医用锌合金的综合性能出发，关注解决锌合金的“老化”问题与加工硬化能力低的问题，提出了一种生物体内可降解高强韧医用Zn-Cu-Mn-Zr合金；该合金具有优异的力学性能、理想的耐均匀腐蚀性能，良好的生物相容性，同时抗老化并具有较高的加工硬化能力，适合制备可降解骨内植物器械以及血管支架、吻合钉、血管夹等植入器械。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
第一方面，本发明涉及一种生物体内可降解高强韧医用Zn-Cu-Mn-Zr合金材料，所述合金材料含有Zn、Cu、Mn和Zr元素，且Cu的重量百分比含量大于0、小于等于4％，Mn的重量百分比含量大于0、小于等于2％，Zr的重量百分比含量大于0、小于等于2％，其余为Zn。
为获得最佳的综合力学性能和生物学腐蚀、相容性能，进一步将合金的各组分重量百分比限制为：Cu 1.5～3.5％、Mn 0.5～1.5％、Zr 0.5～1.0％，其余为Zn。同时，严格控制除Zn、Cu、Mn、Zr以外的夹杂元素的含量，杂质总量百分比不大于0.1％。
其中，原料Zn的纯净度大于等于99.995％，Cu的纯净度大于等于99.9％，Mn的纯净度大于等于99.99％，Zr的纯净度大于等于99.99％。
本发明的合金材料在C-SBF模拟体液中的腐蚀速率为35～71μm/year，同时，所述合金材料在模拟体液中的腐蚀降解方式为均匀腐蚀。符合内植入材料对腐蚀性能的要求。
本发明的合金材料在室温且拉伸应变速率为1×10-3条件下的拉伸力学性能为：屈服强度200～420MPa，抗拉强度210～440MPa，延伸率20～65％。符合内植入材料对机械性能的要求。
本发明的合金材料对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌抗菌率均在90％以上。
本发明的合金材料在380℃下保温0.5小时后。在真应变5％-15％阶段应变硬化指数n高于0.2。
本发明中合金化元素的作用分别介绍如下：
Cu的加入可以有效提升锌合金的强度和塑性，为合金提供固溶强化与第二相强化的效果，同时Cu的加入可以大幅度提升合金的抗菌性能以及抗老化性能。此外，Cu也是人体必需的一种微量的营养元素，世界卫生组织建议成人每公斤体重每天应摄入0.03毫克，孕妇和婴儿应加倍，Cu是人体多种蛋白的组成元素，对中枢神经、免疫系统、大脑、肝脏和心脏等多个脏器的发育和功能有重要影响。Cu在人体内的含量约为100～150毫克，是人体中含量位居第二的必需微量金属元素，缺Cu会引发骨质疏松、导致贫血、冠心病、不孕症等。Cu还具有良好的抗菌能力、促内皮化等生物功效。
Mn的加入为锌合金进一步改善锌合金的强度和塑性的同时，为合金提供良好的加工硬化的能力；Mn也是人体必需的微量营养元素之一，人体缺Mn会影响骨骼的正常生长和发育，影响糖的新陈代谢，引发神经衰弱综合征，加速人体衰老等严重后果，同时研究还发现Mn2+具有抗病毒的功效。
Zr也是人体内存在的无毒的微量元素，Zr的加入主要是用来细化锌合金的组织，进一步改善合金的强度和塑性，并优化合金的腐蚀性能。
锌合金中单纯添加Cu、Mn或Zr时的效果前期均已有涉及，但单一合金元素Cu、Mn或Zr的添加不能保证合金既具有抗老化和优异的加工硬化特性又具有优异的强韧性。研究发现三种元素同时添加并控制在一定的成分范围时，可获得一种具有抗老化和良好加工硬化能力的体内可降解高强韧医用Zn-Cu-Mn-Zr合金材料是本发明的核心内容。
本发明通过优选生物相容性好的合金元素强化锌合金，细化晶粒，提高强度以及塑性和变形能力，并改善锌合金抗老化性能和加工硬化能力；通过挤压变形及热处理工艺进一步强韧化锌合金。
针对骨科内植物、血管支架、吻合钉、血管夹类植入器械对材料性能的不同需求，首先通过常规铸造工艺制备获得的铸锭，再利用不同挤压(或轧制)热变形工艺和热处理工艺，可进一步细化和均匀化合金的组织，进而进一步提升合金的机械性能、调控合金的腐蚀速率和生物相容性，最终可获得不同性能组合的生物可降解高强韧锌合金材料。
因此，第二方面，本发明还涉及一种上述的体内可降解高强韧医用Zn-Cu-Mn-Zr合金材料在制备骨内植物器械中的应用。所述骨内植物器械包括血管支架、吻合钉、血管夹。
作为本发明的一个实施方案，制备骨内植物器械具体包括如下步骤：
铸锭：按所述组分及重量百分比含量，取原料进行熔炼，熔炼在电阻炉中进行，熔炼温度控制在600-650℃；将熔化精炼后的合金液通过半连续铸造方式浇铸成铸锭；
热固溶处理：将铸锭进行380-400℃，24h固溶处理；
热挤压变形：将固溶处理后的铸锭按挤压温度为140-180℃，挤压比为9-25挤压成棒材；
热处理调控：将挤压的棒材在380℃保温0.5小时；获得在工程应变5％-10％内的加工硬化指数n高于0.20的合金材料；
成型：理由所述热处理调控获得的合金材料制备骨内植物器械。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明的锌合金可以在体内自然降解，达到医疗效果后在一定的时间内会从体内消失，让患者避免了二次手术带来的痛苦与负担。
(2)本发明医用锌合金在成分设计上不含有毒元素，避免了诸如Al元素、Hg元素、As元素、Cd元素等有毒元素的不利影响，具有良好的生物相容性。
(3)本发明锌合金经过挤压或轧制变形后，组织均匀并具有高的强度和塑性，同时由于材料在降解的过程中存在微量Cu2+、Mn2+、Zr2+的释放，具有一定的抗菌、抗病毒、促血管内皮化等生物学功效。
(4)本发明的锌合金具备良好的综合力学性能、特别是具有良好的抗老化和适宜的加工硬化能力。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。
将表1所示的每组锌合金(单位：重量％)的原料进行熔炼，熔炼在电阻炉中进行，熔炼温度控制在600-650℃。原料中Zn的纯度为99.995％，Cu的纯度为99.9％,Mn的纯度为99.99％,Zr的纯度为99.99％。将熔化精炼后的合金液通过半连续铸造方式浇铸成铸锭。然后将铸锭采用一定的挤压温度和挤压比(表1)挤压成棒材。然后采用电火花线切割方式从挤压棒上切取直径14mm×厚度3mm的试样在37±0.5℃进行C-SBF模拟体液浸泡实验测试合金的腐蚀降解速率。切割片状拉伸试样进行拉伸力学性能测试，拉伸试样的标距区尺寸为10mm×3mm×1.6mm。利用金黄色葡萄球菌和大肠杆菌评价合金的抗菌效果。
本发明的Zn-Cu-Mn-Zr合金材料经过热处理和热挤压变形后，该合金组织明显细化。合金在一定成分范围内采用不同的热挤压工艺可以调控该材料的力学性能，见表1；合金再进行热处理调控后其性能可进一步的优化，见表2。在C-SBF模拟体液中的腐蚀速率为35～71μm/year，同时本发明材料在模拟体液中的腐蚀方式为均匀腐蚀，满足内植入材料对腐蚀降解性能的要求，并且该合金系材料无明显的细胞毒性，生物相容性好并具有较好的抗菌效果。可满足制备骨内植物、血管支架、吻合钉、血管夹类植入器械对植入材料的性能要求。
表1合金的化学成分及其力学性能与降解速率
表2合金热处理调控后的力学性能
具体示例见以下各实施例：
实施例1
合金成分Zn-1.5Cu-1.0Mn-0.5Zr。截取一定长度的铸锭，经400℃，24h固溶处理后挤压成的圆棒，挤压温度为180℃，挤压比为9。在室温且拉伸应变速率为1×10-3的测试条件下，该工艺下可获得力学性能为：抗拉强度为350MPa，屈服强度为340MPa，延伸率为37％。该材料在C-SBF模拟体液环境下的腐蚀速率为50μm/year。生物学试验结果表明该材料无明显的细胞毒性、具有良好的生物相容性。金黄色葡萄球菌和大肠杆菌抗菌率均在90％以上。挤压态合金在380℃保温0.5小时后，合金的屈服强度为210MPa，抗拉强度为280MPa，延伸率为30％，在真应变5％-15％阶段应变硬化指数n为0.23。合金抗老化能力强，室温下放置6个月后测试其力学与腐蚀性能，性能变化率在2％以内。
实施例2
合金成分Zn-2.0Cu-0.5Mn-0.5Zr。截取一定长度的铸锭，经400℃，24h固溶处理后挤压成的圆棒，挤压温度为180℃，挤压比为9。在室温且拉伸应变速率为1×10-3的测试条件下，该工艺下可获得力学性能为：抗拉强度为360MPa，屈服强度为348MPa，延伸率为32％。该材料在C-SBF模拟体液环境下的腐蚀速率为53μm/year。生物学试验结果表明该材料无明显的细胞毒性、具有良好的生物相容性。金黄色葡萄球菌和大肠杆菌抗菌率均在90％以上。挤压态合金在380℃保温0.5小时后，合金的屈服强度为220MPa，抗拉强度为295MPa，延伸率为26％，在真应变5％-15％阶段应变硬化指数n为0.24。合金抗老化能力强，室温下放置6个月后测试其力学与腐蚀性能，性能变化率在2％以内。
实施例3
合金成分Zn-2.5Cu-0.75Mn-0.5Zr。截取一定长度的铸锭，经400℃，24h固溶处理后挤压成的圆棒，挤压温度为180℃，挤压比为9。在室温且拉伸应变速率为1×10-3的测试条件下，该工艺下可获得力学性能为：抗拉强度为375MPa，屈服强度为360MPa，延伸率为33％。该材料在C-SBF模拟体液环境下的腐蚀速率为53μm/year。生物学试验结果表明该材料无明显的细胞毒性、具有良好的生物相容性。金黄色葡萄球菌和大肠杆菌抗菌率均在90％以上。挤压态合金在380℃保温0.5小时后，合金的屈服强度为240MPa，抗拉强度为305MPa，延伸率为26％，在真应变5％-15％阶段应变硬化指数n为0.23。合金抗老化能力强，室温下放置6个月后测试其力学与腐蚀性能，性能变化率在2％以内。
实施例4
合金成分Zn-3.0Cu-0.75Mn-1.0Zr。截取一定长度的铸锭，经400℃，24h固溶处理后挤压成的圆棒，挤压温度为180℃，挤压比为9。在室温且拉伸应变速率为1×10-3的测试条件下，该工艺下可获得力学性能为：抗拉强度为385MPa，屈服强度为362MPa，延伸率为35％。该材料在C-SBF模拟体液环境下的腐蚀速率为52μm/year。生物学试验结果表明该材料无明显的细胞毒性、具有良好的生物相容性。金黄色葡萄球菌和大肠杆菌抗菌率均在90％以上。挤压态合金在380℃保温0.5小时后，合金的屈服强度为277MPa，抗拉强度为335MPa，延伸率为28％，在真应变5％-15％阶段应变硬化指数n为0.24。合金抗老化能力强，室温下放置6个月后测试其力学与腐蚀性能，性能变化率在2％以内。
实施例5
合金成分Zn-3.0Cu-1.0Mn-0.5Zr。截取一定长度的铸锭，经400℃，24h固溶处理后挤压成的圆棒，挤压温度为180℃，挤压比为9。在室温且拉伸应变速率为1×10-3的测试条件下，该工艺下可获得力学性能为：抗拉强度为412MPa，屈服强度为404MPa，延伸率为34％。该材料在C-SBF模拟体液环境下的腐蚀速率为55μm/year。生物学试验结果表明该材料无明显的细胞毒性、具有良好的生物相容性。金黄色葡萄球菌和大肠杆菌抗菌率均在90％以上。挤压态合金在380℃保温0.5小时后，合金的屈服强度为284MPa，抗拉强度为342MPa，延伸率为27％，在真应变5％-15％阶段应变硬化指数n为0.25。合金抗老化能力强，室温下放置6个月后测试其力学与腐蚀性能，性能变化率在2％以内。
实施例6
合金成分Zn-3.0Cu-1.5Mn-0.8Zr。截取一定长度的铸锭，经400℃，24h固溶处理后挤压成的圆棒，挤压温度为180℃，挤压比为25。在室温且拉伸应变速率为1×10-3的测试条件下，该工艺下可获得力学性能为：抗拉强度为404MPa，屈服强度为390MPa，延伸率为40％。该材料在C-SBF模拟体液环境下的腐蚀速率为54μm/year。生物学试验结果表明该材料无明显的细胞毒性、具有良好的生物相容性。金黄色葡萄球菌和大肠杆菌抗菌率均在90％以上。挤压态合金在380℃保温0.5小时后，合金的屈服强度为270MPa，抗拉强度为334MPa，延伸率为33％，在真应变5％-15％阶段应变硬化指数n为0.25。合金抗老化能力强，室温下放置6个月后测试其力学与腐蚀性能，性能变化率在2％以内。
实施例7
合金成分Zn-3.5Cu-1.0Mn-0.5Zr。截取一定长度的铸锭，经400℃，24h固溶处理后挤压成的圆棒，挤压温度为140℃，挤压比为9。在室温且拉伸应变速率为1×10-3的测试条件下，该工艺下可获得力学性能为：抗拉强度为406MPa，屈服强度为392MPa，延伸率为46％。该材料在C-SBF模拟体液环境下的腐蚀速率为57μm/year。生物学试验结果表明该材料无明显的细胞毒性、具有良好的生物相容性。金黄色葡萄球菌和大肠杆菌抗菌率均在90％以上。挤压态合金在380℃保温0.5小时后，合金的屈服强度为272MPa，抗拉强度为336MPa，延伸率为39％，在真应变5％-15％阶段应变硬化指数n为0.20。合金抗老化能力强，室温下放置6个月后测试其力学与腐蚀性能，性能变化率在2％以内。
对比例1
合金成分Zn-3.5Cu。截取一定长度的铸锭，经400℃，24h固溶处理后挤压成 的圆棒，挤压温度为220℃，挤压比为9。该工艺下可获得力学性能为：抗拉强度为260MPa，屈服强度为250MPa，延伸率为50％。该材料在c-SBF溶液中的腐蚀速率为28μm/year。生物学试验结果表明该材料无明显的细胞毒性、具有良好的生物相容性。金黄色葡萄球菌和大肠杆菌抗菌率均在85％以上。合金在380℃保温0.5小时后，合金的屈服强度为210MPa，抗拉强度为220MPa，延伸率为28％，在工程应变5％-10％内的加工硬化指数n为0.09。合金抗老化能力较强，室温下放置6个月后测试其力学与腐蚀性能，性能变化率在5％以内。可见，合金的强度较低，同时合金加工硬化指数较小，综合性能远劣于本专利合金。
对比例2
合金成分Zn-0.5Mn。截取一定长度的铸锭，经400℃，24 h固溶处理后挤压成 的圆棒，挤压温度为220℃，挤压比为9。该工艺下可获得力学性能为：抗拉强度为200MPa，屈服强度为160 MPa，延伸率为60％。该材料在c-SBF溶液中的腐蚀速率为31μm/year。生物学试验结果表明该材料无明显的细胞毒性、具有良好的生物相容性。金黄色葡萄球菌和大肠杆菌抗菌率均在70％以上。合金在380℃保温0.5小时后，合金的屈服强度为130MPa，抗拉强度为170MPa，延伸率为42％，在工程应变5％-10％内的加工硬化指数n为0.15。合金抗老化能力较差，室温下放置6个月后测试其力学与腐蚀性能，性能变化率在10％以内。可见，合金的强度较低，同时合金加工硬化指数偏小，抗老化能力较差，综合性能远劣于本专利合金。
对比例3
合金成分Zn-0.5Zr。截取一定长度的铸锭，经400℃，24 h固溶处理后挤压成 的圆棒，挤压温度为220℃，挤压比为9。该工艺下可获得力学性能为：抗拉强度为170MPa，屈服强度为89 MPa，延伸率为32％。该材料在c-SBF溶液中的腐蚀速率为23μm/year。生物学试验结果表明该材料无明显的细胞毒性、具有良好的生物相容性。金黄色葡萄球菌和大肠杆菌抗菌率均在70％以上。合金在380℃保温0.5小时后，合金的屈服强度为70MPa，抗拉强度为135MPa，延伸率为28％，在工程应变5％-10％内的加工硬化指数n为0.14。合金抗老化能力差，室温下放置6个月后测试其力学与腐蚀性能，性能变化率在20％以内。可见，合金的强度低，同时合金加工硬化指数偏小，抗老化性能差，综合性能远劣于本专利合金。
对比例4
合金成分Zn-2.5Cu-0.5Mn。截取一定长度的铸锭，经400℃，24 h固溶处理后挤压成的圆棒，挤压温度为220℃，挤压比为9。该工艺下可获得力学性能为：抗拉强度为340 MPa，屈服强度为310 MPa，延伸率为32％。该材料在c-SBF溶液中的腐蚀速率为52μm/year。生物学试验结果表明该材料无明显的细胞毒性、具有良好的生物相容性。金黄色葡萄球菌和大肠杆菌抗菌率均在90％以上。合金在380℃保温0.5小时后，合金的屈服强度为260MPa，抗拉强度为275MPa，延伸率为35％，在工程应变5％-10％内的加工硬化指数n为0.19。合金抗老化能力强，室温下放置6个月后测试其力学与腐蚀性能，性能变化率在3％以内。可见，合金的强度略低，同时合金加工硬化指数偏小，抗老化性能较好，综合性能劣于本专利合金。
综上所述，该专利合金材料可以在成分或者挤压温度、挤压比微调下进一步调控合金的性能，同时在选择合适的退火工艺(例如380℃×0.5h)对样品进行退火处理可以实现在真应变5％-15％阶段应变硬化指数n≥0.20，表现出很好的加工硬化能力；同时合金强度和塑性均较高，且在室温下放置6个月后测试其力学与腐蚀性能，性能变化率在2％以内，具有优异的抗老化能力，为一种具有加工硬化和抗老化能力的体内可降解的高强韧医用Zn-Cu-Mn-Zr合金材料。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。