一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
阅读说明：本技术 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途 (RET inhibitor, pharmaceutical composition and application thereof ) 是由 谢洪明 罗明 张英俊 杨桂珍 王凯 何锦 于 2020-09-03 设计创作，主要内容包括：本发明属于药物领域,涉及一种RET抑制剂、其药物组合物及其用途。具体地,本发明涉及一种式(I)所示的化合物,或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药,本发明还涉及包含所述这些化合物的药物组合物、以及所述这些化合物及其药物组合物在制备药物中的用途,该药物尤其用于治疗和预防可用RET相关的疾病和病症,包括癌症、肠易激综合征和/或与肠易激综合征相关的疼痛。(The invention belongs to the field of medicines, and relates to a RET inhibitor, a pharmaceutical composition thereof and application thereof. In particular, the invention relates to a institute of formula (I)The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising the compounds, and the use of the compounds and pharmaceutical compositions thereof in the manufacture of medicaments, particularly for the treatment and prevention of diseases and conditions associated with RET, including cancer, irritable bowel syndrome and/or pain associated with irritable bowel syndrome.)
技术领域
本发明属于药物领域，具体的，本发明涉及呈现转染期重排(RET)激酶抑制的新化合物、包含所述化合物的药物组合物、化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，该药物尤其用于治疗和预防RET相关的疾病和病症，包括癌症、肠易激综合征和/或与肠易激综合征相关的疼痛。
背景技术
转染重排(Re-arranged during transfection，RET)是属于钙黏蛋白超家族的受体型酪氨酸激酶之一，其激活涉及细胞增殖和存活的多个下游途径。
据报道RET基因产生异常(点突变、染色体易位、染色体逆位、基因扩增)的结果涉及癌化。RET融合蛋白与若干癌症有关，包括乳头状甲状腺癌和非小细胞肺癌。RET融合蛋白鉴定为某些癌症的驱动因素，这推动了使用具有RET抑制活性的多激酶抑制剂来治疗其肿瘤表达RET融合蛋白的患者。据报道索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼、凡德他尼、普纳替尼等多激酶抑制剂对表达KIF5B-RET的细胞株表现出细胞增殖抑制作用(J Clin Oncol 30,2012,suppl；Abstract no:7510)。另外，据报道多激酶抑制剂卡博替尼对两名RET融合基因阳性的非小细胞肺癌患者表现出部分疗效(Cancer Discov,3(6),Jun 2013,p.630-5)。然而，这些药物不能总是以足以抑制RET所需的水平给药，这是由于除RET以外的靶标的抑制所致的毒性。此外，治疗癌症的最大挑战之一是肿瘤细胞对治疗产生抗性的能力。激酶经由突变被重新激活是一种常见的耐药机制。当发生耐药时，患者的治疗选择通常非常有限，并且在大多数情况下癌症进展不受抑制。WO 2017011776公开了单靶点的RET激酶抑制剂，对RET及其突变相关的癌症具有好的预防或治疗作用。目前仍需要进一步研发抑制RET以及其抗性突变体的化合物，来应对RET基因异常相关的癌症。
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