阅读说明：本技术 通过精密鼻装置的左旋多巴粉末的鼻内递送 (Intranasal delivery of levodopa powder by precision nasal device ) 是由 J·D·赫克曼 K·H·萨特利 I·达舍夫斯基 A·R·达斯 S·B·什雷斯布里 于 2019-01-04 设计创作，主要内容包括：提供了用于治疗帕金森氏病或帕金森综合征患者中的OFF事件的方法,其包括向正经历OFF事件的患有帕金森氏病或帕金森综合征的受试者施用有效剂量的包含L-DOPA的干燥药物组合物,其中所述剂量通过鼻内递送装置施用,其在鼻内施用后提供(a)至少200ng/mL的平均峰值血浆左旋多巴浓度(C<Sub>max</Sub>)和(b)短于或等于60分钟的达到左旋多巴C<Sub>max</Sub>的平均时间(T<Sub>max</Sub>)。还提供了适合于鼻内施用的左旋多巴干燥药物组合物和包含所述干燥药物组合物的单位剂型。(Provided are methods for treating an OFF event in a parkinson's disease or parkinsonian syndrome patient comprising administering to a subject suffering from parkinson's disease or parkinsonian syndrome experiencing an OFF event an effective dose of a dry pharmaceutical composition comprising L-DOPA wherein the dose is administered by an intranasal delivery device which provides, following intranasal administration, (a) at least 200ng/mL of a composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a pharmaceutically acceptable carrierMean peak plasma levodopa concentration (C) max ) And (b) less than or equal to 60 minutes of levodopa C achievement max Average time (T) of max ). Also provided are dry pharmaceutical compositions of levodopa suitable for intranasal administration and unit dosage forms comprising the dry pharmaceutical compositions.)

通过精密鼻装置的左旋多巴粉末的鼻内递送

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年7月19日提交的美国临时申请号62/700,591和于2018年1月5日提交的美国临时申请号62/614,310的优先权，这些申请的公开内容以引用整体并入本文。

背景技术

在患帕金森氏病的患者中，当左旋多巴(L-DOPA)水平为亚治疗剂量时会发生OFF事件(OFF episodes)，并可能在早晨初醒时发生或全天零星地发生。快速减少OFF事件将通过允许更多的ON时间而提供改善的生活质量和日常生活活动。

然而，针对OFF事件的现有治疗是不够的。虽然出现了针对OFF事件的替代方案，但对于帕金森氏病患者的各种亚型，这些新的替代方案可能不是最理想的。例如，FDA最近批准了经口吸入的左旋多巴(INBRIJA)用于帕金森病OFF事件的治疗。然而，考虑到常见的与年龄相关的合并症，可能难以实现剂量-剂量一致性。此外，报道的副作用包括活动受限的患者中的咳嗽和上呼吸道感染。也在开发中的舌下阿扑***具有解决OFF事件的能力，但由于诱发恶心的发生率高，可能出现耐受性问题，并且患者可能难以管理。

因此，需要新的治疗帕金森氏病患者的OFF事件的方法。

发明内容

在第一个方面，提出了用于治疗帕金森氏病患者中的OFF事件的方法。所述方法包括向正经历OFF事件的帕金森氏病受试者施用有效剂量的包含L-DOPA的干燥药物组合物，其中所述剂量通过鼻内递送装置施用，所述鼻内递送装置在鼻内施用后提供(a)至少200ng/mL的平均峰值血浆左旋多巴浓度(C_max)和(b)短于或等于60分钟的达到左旋多巴C_max的平均时间(T_max)。在特定的实施方案中，由所述剂量提供的平均峰值血浆左旋多巴浓度(C_max)为至少400ng/mL。

在各种实施方案中，所述干燥药物组合物为粉末。在某些实施方案中，所述粉末包含呈结晶形式的L-DOPA。在某些实施方案中，所述粉末包含呈非晶、无定形形式的L-DOPA。在某些实施方案中，所述粉末包含呈部分结晶、部分无定形形式的L-DOPA。在特别的实施方案中，L-DOPA为通过喷雾干燥获得的无定形固体。

在各种实施方案中，所述干燥药物组合物还包含HPMC。在一些实施方案中，所述干燥药物组合物还包含麦芽糖苷。

在典型的实施方案中，所述方法还包括向受试者施用外周作用的DOPA脱羧酶抑制剂(DDI)。在特定的实施方案中，(DDI)经口施用。

本公开的其他特征和优点将从以下详细描述(包括附图)变得显而易见。然而，应理解，提供详细描述和特定实例仅用于示意，因为根据详细描述，本发明的精神和范围内的各种改变和修改对于本领域技术人员将变得显而易见。

附图说明

图1示出了鼻内施用指定量的由非人灵长类动物精密鼻递送(“nhpPOD”)装置递送的L-DOPA粉末后的平均血浆浓度-时间曲线。数据在下文实施例1中描述的研究编号2037-003中获得。

图2示出了在预先经口给予了DOPA脱羧酶抑制剂苄丝肼的食蟹猴中鼻内施用20mg由nhpPOD装置递送的L-DOPA(各种制剂)后的平均血浆浓度-时间曲线。数据在下文实施例1中描述的研究2037-004中获得。从研究2037-003提取20mg本体LDOPA(黑线)数据并示出以比较在不存在口服苄丝肼的情况下测得的血浆水平。

图3A和3B示出了在预先给予了口服苄丝肼的猴子中鼻内施用20mg由nhpPOD装置鼻内递送的L-DOPA(各种制剂)后的平均血浆浓度-时间曲线。数据在如实施例1中所述的研究2037-006中获得，为清楚起见，图3A绘制了不带误差棒的结果，而图3B包括误差棒。标有“本体过筛20-40μm L-Dopa”的线示出了鼻内施用颗粒直径在20-40μm范围内的本体过筛L-DOPA的结果(数据来自研究2037-004)。标有“本体L-Dopa API”的线示出了鼻内施用本体L-DOPA的结果(数据来自研究2037-003)。

图4A-4C从如实施例1中所述的研究2037-007中获得的数据(表10中第1-5组)示出了在预先给予了口服苄丝肼的猴子中鼻内施用20mg由nhpPOD装置递送的L-DOPA(各种制剂)后的平均血浆浓度-时间曲线，图4A针对所有PK时间点(0-600分钟)绘制了带误差棒的结果；为清楚起见，图4B针对较短的PK时间点(0-150分钟)绘制了不带误差棒的结果；图4C针对还更短的PK时间点(0-45分钟)绘制了不带误差棒的结果。图4A-4C还提供了来自先前的研究的数据以便比较，如(i)52F(表9中第4组)、(ii)本体过筛20-40um结晶L-Dopa(表7中第2组)、(iii)70A-L-Dopa:NaCl:HPMC:DSPC(68:2:16:14)(表9中第1组)；和(iv)70B-L-Dopa:NaCl:HPMC:DSPC(68:2:23:7)(表9中第2组)。

图5A-5E从如实施例1中所述的研究2037-007中获得的数据示出了在预先给予了口服苄丝肼的猴子中施用20mg由nhpPOD装置递送的L-DOPA(各种制剂)后各个动物的血浆浓度-时间曲线。图5A绘制了第1组中四只单独的动物的数据(雄性1001，雄性1002，雌性1501，雌性1502)；图5B绘制了第2组中四只单独的动物的数据(雄性2001，雄性2002，雌性2501，雌性2502)；图5C绘制了第3组中四只单独的动物的数据(雄性3001，雄性3002，雌性3501，雌性3502)；图5D绘制了第4组中四只单独的动物的数据(雄性4001，雄性4002，雌性4501，雌性4502)；和图5E绘制了第5组中四只单独的动物的数据(雄性5001，雄性5002，雌性5501，雌性5502)。如表9中所提供，对每组中的动物施用L-DOPA。

图6示意了一种用于向非人灵长类动物(NHP)施用左旋多巴的实例nhpPOD装置。

图7A为根据一个或多个实施方案的鼻内药物递送装置。

图7B示意了根据一个或多个实施方案的附接有可移除尖端的鼻内递送装置的局部横截面视图和处于其分离状态的可移除尖端的单独透视图。

图7C为根据一个或多个实施方案的尖端和胶囊的透视图。

图7D为根据一个或多个实施方案的联接到装置的尖端和胶囊的横截面视图。

图7E为根据一个或多个实施方案的尖端和胶囊的分解视图。

图7F为根据一个或多个实施方案的附接有胶囊的尖端的透视图。

图7G为根据一个或多个实施方案的附接有胶囊的尖端的横截面视图。

图7H为根据一个或多个实施方案的尖端的横截面视图。

图7I为根据一个或多个实施方案的尖端的横截面视图。

图7J为根据一个或多个实施方案的附接有胶囊的尖端的入口接口的横截面视图。

图7K-7N为根据一个或多个实施方案的装置的尖端的透视图。

图7O为根据一个或多个实施方案的尖端的透视图。

图7P为根据一个或多个实施方案的尖端的透视图。

图7Q为根据一个或多个实施方案的联接到装置的尖端的透视图。

图7R为根据一个或多个实施方案的联接到装置的尖端的横截面视图。

图7S为根据一个或多个实施方案的附接有胶囊的入口接口的放大视图。

图7T为根据一个或多个实施方案的尖端的第二实施方案的透视图。

图7U为根据一个或多个实施方案的附接有胶囊的图7T的尖端的透视图。

图7V为根据一个或多个实施方案的穿刺构件的透视图。

图7W为根据一个或多个实施方案的穿刺构件的透视图。

图7X示意了根据一个或多个实施方案的穿刺构件的第二实施方案的流路。

图8示意了根据一个或多个实施方案的非人灵长类动物精密鼻递送装置的实例。

图9A示意了根据一个或多个实施方案在实施例1中描述的研究2037-003、2037-004、2037-006、2037-007中使用的非人灵长类动物精密鼻递送装置的另一个实例。

图9B示意了根据一个或多个实施方案的图9A的鼻内装置的致动器主体的侧视图和横截面视图。

图9C示意了根据一个或多个实施方案的图9A的鼻内装置的延伸管的侧视图。

图9D示意了根据一个或多个实施方案在图9C的延伸管的末端处的连接接口的两个实施方案的放大视图。

图9E示意了根据一个或多个实施方案的图9A的鼻内装置的尖端的侧视图和横截面视图。

图10的曲线图示出了根据一个或多个实施方案来自实施例2中描述的人类IIa期临床试验的队列1和2的中期PK数据。

具体实施方式

定义

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域技术人员通常所理解的含义。

“OFF”事件定义为正接受抗帕金森治疗的帕金森病(PD)或帕金森综合征患者的UPDRS III运动评分≥30的时期。

“麦芽糖苷”是指N-十二烷基-β-D-麦芽吡喃糖苷(n-十二烷基β-D-麦芽糖苷)。

如果药物组合物的残余水分含量不超过10％，则该药物组合物是“干燥”的。

当与脱羧酶抑制剂的先前口服施用时间上足够接近地鼻内施用左旋多巴时，左旋多巴的鼻内施用与采用脱羧酶抑制剂的口服治疗“相辅(adjunctive to)”，因为鼻内施用的左旋多巴的血浆C_max升高。

其他理解约定

粒度为由Mastersizer 3000激光衍射粒度分析仪装置(Malvern Panalytical)报告的尺寸。

范围：在整个本公开中，本发明的各个方面以范围格式呈现。范围包括所列举的端点。应理解，以范围格式描述仅是为了方便和简洁，而不应理解为对本发明的范围的僵化限制。相应地，应将范围的描述视为已明确公开了所有可能的子范围以及该范围内的各个数值。例如，范围的描述如1至6应视为已明确公开了子范围如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及该范围内的各个数例如1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。无论范围的广度如何，这都适用。

除非专门说明或从上下文显而易见，否则本文使用的术语“或”应理解为容他性的。

除非专门说明或从上下文显而易见，否则本文使用的术语“一个”、“一种”和“该”应理解为单数或复数。即，冠词“一个”和“一种”在本文中用来指代该冠词的语法对象中之一或多于之一(即，至少之一)。举例来说，“一个要素”指的是一个要素或多于一个要素。

在本公开中，“包含”、“包含有”、“含有”、“具有”、“包括”、“包括有”及其语言变体具有美国专利法中赋予它们的含义，从而允许存在除明确叙述的那些之外的另外组分。

除非专门说明或者从上下文显而易见，否则本文使用的术语“约”应理解为在本领域的正常公差的范围内，例如在平均数的2个标准偏差内，并意在涵盖相对于述及的值±20％或±10％、更优选±5％、甚至更优选±1％、还更优选±0.1％的变化。

实验观察总结

我们已在食蟹猴中进行了四项单剂量PK研究以检查鼻内施用使用适用于非人灵长类动物的手持式、手动致动、计量剂量的鼻内施用装置nhpPOD装置递送的左旋多巴(L-DOPA)多粉制剂后的PK。检查的制剂包括未经改造的结晶粉末(中值粒度50μm)、含粒度范围为20-40μm的结晶L-DOPA颗粒的过筛制剂及仅含L-DOPA或者在有和无HPMC、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)或麦芽糖苷的情况下含有NaCl的喷雾干燥制剂。我们发现，当用我们的鼻内递送装置向非人灵长类动物鼻内递送时，与HPMC和麦芽糖苷一起以粉末配制的喷雾干燥无定形L-DOPA将迅速提供高于已知与改善人类患者中的OFF事件相关的水平的左旋多巴血液水平。

对帕金森病患者IIa期临床试验中招募的队列中的两个的中期分析表明，由精密鼻递送装置递送的以比率68:2:29:1(重量％)含L-DOPA:NaCl:HPMC:麦芽糖苷的喷雾干燥制剂的耐受性良好。队列1(35mg)和队列2(70mg)的中期药代动力学数据显示，70mg剂量的施用达到在有效治疗OFF事件的范围内的血液浓度，达到Cmax的平均时间(Tmax)为30-60分钟。

治疗帕金森氏病OFF事件的方法

因此，在第一个方面，提供了用于治疗帕金森氏病或帕金森综合征患者的OFF事件的方法，其包括向正经历OFF事件的帕金森氏病或帕金森综合征患者施用有效剂量的干燥药物组合物，所述干燥药物组合物包含左旋多巴(L-DOPA)，其中所述剂量由鼻内递送装置施用，所述鼻内递送装置在鼻内施用后提供(a)至少200ng/mL的平均峰值血浆左旋多巴浓度(C_max)和(b)短于或等于60分钟的达到左旋多巴C_max的平均时间(T_max)。在特定的实施方案中，由所述剂量提供的平均峰值血浆左旋多巴浓度(C_max)为至少400ng/mL。

患者

在本文所述的方法中，使用左旋多巴的鼻内施用来治疗尽管口服施用了抗帕金森治疗但仍发生的OFF事件。

在典型的实施方案中，左旋多巴的鼻内施用与DOPA脱羧酶抑制剂(“DDI”)的口服施用相辅。在典型的实施方案中，左旋多巴的鼻内施用与用DDI的口服治疗和用左旋多巴的口服治疗相辅。在一些实施方案中，左旋多巴的鼻内施用与用含DDI和左旋多巴的固定剂量组合的口服剂型的口服治疗相辅相成。在各种实施方案中，口服DDI为苄丝肼或卡比多巴。在一些实施方案中，口服DDI为苄丝肼。在一些实施方案中，口服DDI为卡比多巴。

在一些实施方案中，患者患有帕金森氏病("PD")。

在一些实施方案中，患者患有帕金森综合征。在各种实施方案中，帕金森综合征选自脑炎后帕金森氏症、一氧化碳中毒后的症状性帕金森氏症或锰中毒后的症状性帕金森氏症。

有效剂量

在本文描述的方法中，有效剂量为在60分钟内有效逆转OFF事件的左旋多巴剂量。

在一些实施方案中，左旋多巴的有效剂量为25-150mg或35-140mg。在某些实施方案中，左旋多巴的有效剂量为35mg、70mg、105mg或140mg。

在一些实施方案中，有效剂量以单个未分割剂量施用。在一些实施方案中，有效剂量以多个等分的亚剂量施用。

干燥粉末组合物

在各种实施方案中，所述干燥药物组合物为粉末。

在典型的实施方案中，粉末中左旋多巴粒度分布的中值直径(D50)为5μm-500μm。在一些实施方案中，粉末中左旋多巴粒度分布的中值直径(D50)为5μm-250μm、5μm-100μm、5μm-75μm或5μm–50μm。在某些实施方案中，组合物中左旋多巴粒度分布的中值直径(D50)为10μm-50μm或20μm-40μm。

通常，干燥药物组合物包含呈结晶或无定形形式的左旋多巴。在一些实施方案中，干燥药物组合物包含呈结晶和无定形形式两者的左旋多巴。在一些实施方案中，干燥药物组合物包含呈无定形形式的左旋多巴。在特别的实施方案中，无定形左旋多巴通过喷雾干燥获得。

在各种实施方案中，干燥药物组合物包含不超过80重量％的左旋多巴。在一些实施方案中，组合物包含50-80重量％的左旋多巴、50-70重量％的左旋多巴、65-70重量％的左旋多巴。

在各种实施方案中，干燥药物组合物还包含非离子表面活性剂。在某些实施方案中，非离子表面活性剂为烷基麦芽糖苷。在特别的实施方案中，烷基麦芽糖苷为正-十二烷基β-D-麦芽糖苷。

在一些实施方案中，非离子表面活性剂以0.1-10重量％、更通常1-5重量％存在于干燥药物组合物中。在特别的实施方案中，非离子表面活性剂以1重量％存在。

在各种实施方案中，干燥药物组合物还包含HPMC。

在各种实施方案中，干燥药物组合物还包含一价无机阳离子的盐。通常，所述盐为NaCl。在一些实施方案中，组合物包含1-5重量％的NaCl或2-4重量％的NaCl。

在当前的优选实施方案中，干燥药物组合物包含68重量％的左旋多巴、2重量％的NaCl、29重量％的HPMC和1重量％的正-十二烷基β-D-麦芽糖苷，并且是包含无定形左旋多巴的喷雾干燥组合物。在一些实施方案中，L-DOPA在HPMC和/或麦芽糖苷的存在下喷雾干燥。在其他实施方案中，HPMC和/或麦芽糖苷在L-DOPA的喷雾干燥之后添加。

装置

在本文描述的方法中，通过向鼻腔递送粉末的鼻内递送装置来施用剂量。

鼻腔药物递送装置

在各种实施方案中，鼻内施用装置为如美国专利号9,550,036中所述的鼻腔药物递送装置，该专利的公开内容以引用方式全文并入本文。

在一些实施方案中，鼻内递送装置为手持式、手动致动、计量剂量的鼻内施用装置。在某些实施方案中，装置为手动致动、推进剂驱动、计量剂量的鼻内施用装置。在特别的实施方案中，在装置致动之前，干燥药物组合物被包封在存在于装置内的胶囊内。在一些实施方案中，干燥药物组合物被贮存在剂量容器内，该剂量容器在装置致动之前可移除地联接到装置。例如，可将剂量容器***到装置的一部分中或者可联接到装置使得剂量容器与装置流体连通。

在各种实施方案中，鼻内递送装置包括壳体主体、容纳在壳体主体内的推进剂罐、含药物化合物或设计为接收药物化合物的化合物腔室、与推进剂罐和化合物腔室流体连通的通道和在通道的远端处的出口孔口。在此配置中，从罐释放的推进剂行进通过通道，与化合物腔室中的药物化合物接触，并推动药物化合物从出口孔口出来以递送到上鼻腔中。

在各种实施方案中，鼻内施用装置为在图9A-E中描述、也在美国专利号9,550,036中描述的非人灵长类动物精密鼻递送("nhpPOD")装置，所述专利以引用方式全文并入本文。在一个实施方案中，鼻内装置为美国专利号9,550,036的图1、2和9的实施方案之一。在这些实施方案中，药物化合物被直接装载到化合物腔室中。

图6示意了用于向NHP施用左旋多巴的实例nhpPOD装置600。类似于上述装置实施方案，装置600包括壳体主体602、推进剂罐604、化合物腔室(未示出)、通道606和出口孔口608。

图8中示出了nhpPOD装置的另一个实施方案。

参考图8，分配25μl氢氟烷烃的计量剂量吸入器(MDI)罐802被附接到塑料致动器804。该致动器与具有50μm孔隙尺寸的聚四氟乙烯滤芯(frit)806气体连通。滤芯806与剂量保持圆筒810连通，该剂量保持圆筒被放置在POD的主体812内部以产生雾化流。在致动时，HFA推进剂802通过经过滤芯材料806而转化为气体，然后其与剂量810混合并且剂量与推进剂的混合物从覆盖有氟化乙烯-丙烯衬里的23号不锈钢管喷嘴814离开，所述衬里被放置在金属尖端的外部上方以在使用过程中保护鼻上皮免因喷嘴814而损伤。在一个实施方案中，剂量810被直接装载到主体812中而无需保持圆筒。

医疗单位剂量容器

在各种实施方案中，鼻内施用装置为如US 2016/0101245 A1中所述的医疗单位剂量容器，该专利的公开内容以引用方式整体并入本文。

带有入口接口的鼻内装置

在各种实施方案中，鼻内施用装置为如2018年11月21日提交的美国申请号16/198,312中所述的医疗单位剂量容器，该专利的公开内容以引用方式整体并入本文并出于完整性而在下面重复。

如图7A和7B中所示，鼻内装置700被设计为向鼻腔中递送一致的质量的化合物。例如但不限于，该化合物可以是呈粉末的形式的鼻内制剂。装置700利用窄的靶向递送羽流靶向鼻腔的特定区域。具体地，装置700将化合物提供到鼻腔的上三分之一。在一个实施方案中，使用装置700来向人的上鼻腔中施用化合物。上鼻腔包括嗅觉区域及中鼻甲和上鼻甲区域。在另一个实施方案中，使用装置700来向非人灵长类动物的上鼻腔中施用化合物。装置700还设计为简化临床医师将化合物装载到装置700中的装载及其使用。装置700可重复使用以施用若干剂的化合物。

图7B示意了用于鼻内递送化合物的装置700的局部横截面视图。在图7B的实施方案中，装置700包括致动器主体702、推进剂罐704和尖端706。尖端706包括外壁708和内壁710、出口通道712、入口接口714、一个或多个凹槽728(在图7C中示出)、出口孔口716和喷嘴718。图7B示意了联接到入口接口714的化合物容器720。化合物容器720中容纳的化合物可以是液体或粉末。在图7B的实施方案中，化合物为粉末。

如图7B中所示，装置700包括位于致动器主体702内的推进剂罐704。推进剂罐704容纳推进剂。在一个实施方案中，推进剂可以是加压的。推进剂为流体，例如，液体或气体。在一个方面，推进剂为液体。在另一个方面，推进剂为气体。推进剂包括药学上合适的推进剂。药学上合适的推进剂的一些实例包括氢氟烷烃(HFA)，包括但不限于HFA、HFA 227、HFA134a、HFA-FP、HFA-BP和类似的HFA。在一个方面，推进剂为液体HFA。在另一个方面，推进剂为气体HFA。合适的推进剂的另外的实例包括氮或氯氟碳(CFC)。另外，推进剂可以是加压空气(例如，环境空气)。罐704可以是计量剂量吸入器(MDI)装置，其包括加压罐和计量阀722(包括阀杆)以在致动时计量推进剂。在一个实施方案中，泵配价(未示出)将计量阀722固定到罐704并且在装置700使用期间将两个部件保持在适当的位置。泵配件的一系列实施方案包括固定接口，其将泵配件保持在致动器主体702内，提供垂直位移，并在罐704的安装期间防止旋转。

推进剂罐704可具有针对一定的剂量数分配推进剂的能力。在一个实施方案中，装置700可在无罐704的情况下装运并且罐704可由使用者装载到致动器主体702中。在一些实施方案中，可用新的推进剂罐替换推进剂罐，使得装置700可被重复使用。在一个方面，当MDI装置被致动时，离散量的加压HFA流体将被释放。MDI可含HFA推进剂的约30至约300次之间的致动，包括端点在内。致动后释放的流体推进剂的量可在约20微升(μl)至约200μl液体推进剂之间，包括端点在内。

致动器主体702包括推进剂通道724，该通道与推进剂罐704流体连通。推进剂通道724与入口接口714流体连通，该入口接口配置为联接到化合物容器720使得从推进剂罐704释放的推进剂可经由入口接口714上的一个或多个凹槽728引入到化合物容器720中。在图7B的实施方案中，推进剂通道724在远端处包括端口726以接收尖端706。在此配置中，可通过将尖端706***到端口726中而将尖端706联接到致动器主体702和从致动器主体702脱离。在其他实施方案中，可将端口726***到尖端706中。在一些实施方案中，端口726和/或尖端706可包括密封接口，该密封接口在推进剂通道724与尖端706之间产生气密密封，使得从罐704释放的推进剂不会逃逸出推进剂通道724而是被引导向入口接口714。

尖端706可联接到致动器主体702和从致动器主体702脱离，这使得使用者能够将化合物容器720装载到入口接口714和从入口接口714卸载。尖端706包括外壁708和内壁710，其中内壁形成出口通道712，该出口通道在尖端706的近端和远端之间延伸。入口接口714定位在外壁708的远端周围，入口接口714联接化合物容器720。在图7B的实施方案中，入口接口714为可***到化合物容器720中的套环。在其他实施方案中，入口接口714可以是与化合物容器720接口的环、带、端口或带子。入口接口714包括一个或多个凹槽728(在图7C中示出)以将从罐704释放的推进剂引导向联接至入口接口714的化合物容器720中。释放的推进剂然后与化合物容器720内的化合物接触，搅动和夹带化合物并推动化合物通过出口通道712和从位于出口通道712的远端处的出口孔口716出来。在图7B的实施方案中，尖端706在出口通道712的远端处包括喷嘴以引导所释放的推进剂和化合物以窄羽流从出口孔口出来。

图7C为根据一个或多个实施方案的尖端706和化合物容器的透视图。在图7C的实施方案中，化合物容器720为胶囊。胶囊可由装配在一起的两个部分组成。当分开时，胶囊的一部分(例如，半胶囊，如图7E-7G中所示)可联接到尖端706。在使用中，化合物容器720可在胶囊内容纳化合物。在一个实例中，化合物为粉末。如图7E中所示，半胶囊包括化合物容器720的出口开口732。出口开口732可联接到入口接口714，如图7F-7G中所示。在图7F-7G的实施方案中，入口接口714被***到出口开口732中，而化合物容器720可经由过盈配合固定到入口接口714。在一个替代的实施方案中，出口开口732可被***到入口接口714中。如图7G-7H中所示，尖端706具有外壁708和内壁710，其中出口通道712由穿过内壁710的钻孔或管腔形成。出口开口732装配在入口接口714周围，使得化合物容器720和出口通道712流体连通。

如图7F、7G和7J中所示，入口接口714为例如与化合物容器720接口的环、带、端口、套环或带子。如图7C、7E、7F、7K、7L、7M、7N、7O和7P中所示，一个或多个凹槽728位于入口接口714上并产生流路以便从推进剂罐704释放的推进剂行进到化合物容器720中。凹槽728的实例包括但不限于通道、狭槽、径向端口或通路。凹槽728经由入口接口714提供路径，推进剂通过该路径流入到化合物容器720中。在一个实例中，存在多个凹槽728。凹槽728可等间隔地分布在入口接口714周围。凹槽728可彼此具有相等的尺寸或者可具有不同的尺寸。凹槽728沿着入口接口714的长度延伸，使得当化合物容器720联接到入口接口714时，每个凹槽728的第一部分暴露在推进剂通道724内而每个凹槽728的第二部分定位在化合物容器720内。如图7C中所示，入口接口714包括壁架730，该壁架设计为当联接到入口接口714时邻接化合物容器720并且凹槽728延伸越过壁架730使得凹槽728没有被化合物容器720完全覆盖。

在使用中，如图7D中箭头的方向所示，从罐704释放的推进剂流动通过推进剂通道724并经由凹槽728进入化合物容器720中。出口通道712与化合物容器720的出口开口732对齐。推进剂在入口接口714的凹槽728中流动进入化合物容器720中以搅动粉末，并且粉末和推进剂经由与出口通道712对应的出口开口732离开化合物容器720。推进剂和粉末混合物通过喷嘴718被携带通过出口通道712并在出口孔口716处离开装置700。在一个实例中，尖端706可具有一个或多个出口孔口。离开出口孔口716的羽流具有窄的喷射羽流。

在装置700的使用的一个实例中，在使用之时，使用者将预填充的胶囊分成两半。在一个实例中，胶囊预填充有粉末化合物。半胶囊经由入口接口714联接到尖端706。如图7P和7Q中所示，然后将尖端706联接到致动器主体702。例如来自制冷剂或压缩气体源的推进气体被引导通过推进剂通道724并朝向填充的粉末胶囊。在尖端706的入口接口714周围的凹槽728引入推进剂气体的高速射流，该高速射流将干粉搅动成在推进剂气体内的悬浮体(数据未示出，但已通过高速特写视频证实)。向化合物容器720的半球形底部切向地引入气体的凹槽728产生将增强粉末搅拌和夹带的射流。一旦粉末被悬浮，其即通过出口开口732被抽空进入出口通道712中，并从装置700的出口孔口716出来。

通常，当通过限制孔口加速粉末制剂时，任何收缩接头都会导致粉末阻塞。由于由该装置700施用的粉末在抽空之前是悬浮在推进剂气体中的，故其可被进一步节流和引导而不会堵塞装置。因此，可在装置700不会过长的情况下通过小得多的出口孔口递送远更大质量的粉末。从推进剂致动到化合物递送结束的时间不到1秒。

尖端706的近端中的凹槽728将促进气体流入化合物容器720中。在一个实例中，在化合物容器720中存在的粉末剂量的表面处引导HFA气体(例如，正交地或接近正交地)，这产生粉末的快速搅动和夹带。化合物容器720的半球形形状将促进气体重定向到尖端706的出口通道712，如图7D中所示。图7B和7D的箭头示出了装置700被致动后推进剂流动的方向。

致动器主体702附接并密封到推进剂罐704和尖端706，从而产生用于推进剂气体的加压流路。在某些方面，致动器主体702是可重复使用的部件。在某些方面，罐704是可重复使用的部件。

在一个实例中，化合物容器720是标准的3号药物胶囊，但本领域技术人员会知道如何使用其他尺寸的药物胶囊和改变装置700以使其适合。另外，在另一个实例中，化合物容器720可以不是胶囊，而是能够容纳化合物的另一容器，例如但不限于安瓿。在一个实例中，安瓿可由塑料制成，并且在一个实例中，它可以是吹灌封安瓿。为了加载装置700，使用者或临床医师分离含预填充制剂的胶囊，丢弃盖，并将胶囊安装在尖端706上方。也可在使用时由临床医师来填充空的化合物容器720，然后再将化合物容器720安装到尖端706上。在某些实例中，胶囊为一次性部件。

尖端706在装载期间接收化合物容器720，然后在使用之前联接到致动器主体702。当推进剂罐704被致动时，膨胀的推进剂气体经由尖端706的入口接口714周围的凹槽728被引入到化合物容器720中。所得的推进剂气体射流搅动并夹带在化合物容器720内的粉末制剂，其然后通过出口通道712和尖端706的出口孔口716离开。在一个实例中，尖端706为一次性部件。图7K示意了以英寸为单位的尖端706的实例量度。在图7N的实施方案中，入口接口714可包括沿着底部边缘222的半径以帮助将化合物容器720放置到尖端706上。曲率半径的范围可在大约0.007英寸至0.027英寸之间，包括端点在内。

图7T和7U示意了尖端的第二个实施方案734的透视图。类似于尖端706，尖端734可联接到致动器主体702和从致动器主体702脱离，这使得使用者能够将化合物容器736装载到尖端734和从尖端734卸载以使用装置700向使用者的上鼻腔递送。如图7T和7U中所示，化合物容器736为胶囊。在一个实例中，化合物容器736可容纳粉末。在图7T和7U的实施方案中，尖端734包括用于联接化合物容器736的入口接口738，其中入口接口738具有穿刺构件740。穿刺构件740设计为刺穿化合物容器736以在化合物容器736中产生开口。穿刺构件740可包括用于刺穿化合物容器736的尖锐的点、尖锐的角、刀片样边缘或其他合适的几何形状。在一个实施方案中，入口接口738包括不止一个穿刺构件740，其中每个穿刺构件740设计为刺穿化合物容器736。穿刺构件740可以对称或随机的图案定位在入口接口738周围。在一个实施例中，在使用中，使用者可从致动器主体702移除尖端734，将化合物容器736装载到推进剂通道724的端口726中，然后将尖端734***回端口726中。随着尖端734联接到致动器主体702，穿刺构件740刺穿胶囊。在此配置中，如图7U中所示，刺穿的胶囊装配在穿刺构件740周围。在替代的实施方案中，穿刺构件742可包括分别刺穿化合物容器736的多个穿刺点744。所述多个穿刺点744可绕穿刺构件742间隔开。

图7V和7W示意了根据一个或多个实施方案可与尖端734一起使用的穿刺构件742的透视图。如图7V中所示，穿刺构件742可以是与被刺穿的化合物容器736联接的套环、环、带、端口或带子。穿刺构件742包括一个或多个穿刺凹槽746，类似于凹槽728，其形成在推进剂通道724与化合物容器736之间的流路。来自推进剂罐704的推进剂经由穿刺构件742的一个或多个穿刺凹槽746进入，沿着穿刺凹槽746流动并进入到刺穿的化合物容器736中。如图7V和7W中所示，穿刺构件742包括多个穿刺开口748。在图7V、7W、7X的实施方案中，穿刺开口748与出口通道712流体连通。来自推进剂罐704的推进剂流入穿刺凹槽746中，在刺穿的化合物容器736中与粉末混合，并流入到去往出口通道712的穿刺开口744中。图7X的箭头示意了推进剂的流路。出口通道712为推进剂和粉末提供了去往喷嘴718和出口孔口716的路径。推进剂和粉末的混合物经由出口孔口716离开装置700。离开装置700的羽流为窄的喷射羽流。在此实施方案中，穿刺构件742可一体地模制为单个件或者可由两个或更多个件组成。在一个实例中，穿刺构件742可以是与入口接口738(胶囊附接之处)相关联地作用的单独模制件。在一些实施方案中，入口接口可包括不止一个穿刺构件742。

如图7V和7W中所示，作为在放置在尖端734上之前手动分离的胶囊的替代方案，尖端734可包括一体的穿刺构件742和穿刺凹槽746。为了产生化合物容器736的可重复穿刺，穿刺构件742形成单个点，即穿刺点744。在一个实例中，穿刺点744包括在穿刺点744周围径向间隔开的穿刺开口746。穿刺开口746与出口通道712流体连通以便从化合物容器736抽空粉末。

如图7X中所示，通过允许由内联穿刺运动产生推进剂流路，对于使用者来说，将化合物容器736装载到尖端734上将得以简化，因为化合物容器736不需要手动操作和分离。在一个实例中，穿刺构件742与尖端734一体地形成。在一个实例中，可在装置700的制造期间将填充的化合物容器736填充并安装到致动器主体702或尖端734中。在使用时，使用者可施加线性运动以将穿刺构件742驱动到预填充的化合物容器736中，从而在推进剂致动之前产生用于计量的完整气体流路。

本发明将在以下实施例中进一步描述，这些实施例无意于限制本发明的范围。

粉末胶囊

在一个实施方案中，构造并测试了一种装置。对致动之后化合物容器中的残留粉末进行测试。当在入口接口上使用2个或更多个但少于6个凹槽时，装置具有相当的粉末递送性能，如由致动后的残留物所测得。在此实例中，凹槽与63mg HFA推进剂和喷嘴的.040”出口孔口相组合。发现四个凹槽(每90度)可提供均匀的气体递送。

剂量质量

进行剂量质量再现性测试。剂量递送的标准偏差表明装置能够递送一致的剂量质量。留在装置中的平均剂量残留量<5％，表明在装置中损失的剂量非常少。

具有多个滤芯的鼻内装置

图9A示意了在研究2037-003、2037-004、2037-006、2037-007中使用的非人灵长类动物精密鼻递送装置800的另一个实例，图9B示意了图9A的鼻内装置900的致动器主体910的侧视图和横截面视图。装置900可递送为液体、粉末或其某种组合的化合物。装置900包括推进剂罐905、致动器主体910、延伸管915和尖端920。类似于装置1，推进剂罐905与致动器主体910流体连通，使得从推进剂罐905释放的推进剂行进通过致动器主体910、通过延伸管915、通过尖端920，并从尖端920的出口开口925出来。化合物可被装载到尖端920中，使得随着推进剂行进通过尖端920，推进剂与化合物接触并将化合物推进到出口开口925，在这里，推进剂和化合物以羽流离开。

图9C示意了图9A的鼻内装置900的延伸管915的侧视图。延伸管915为包括内部通道的管，该内部通道在致动器主体910与尖端920之间产生流体连通。在图9A至9D的实施方案中，延伸管915的第一端930联接到致动器主体910，而延伸管915的第二端935联接到尖端920，其各经由相应的连接接口940a、940b(统称为“940”)联接。连接接口940包括鲁尔锁(luer lock)，在鲁尔锁的每一侧上具有公端或母端。在图9A至9D的实施方案中，每个连接接口940包括具有两个公端的鲁尔锁。因此，连接接口940a的公端分别***到致动器主体910和第一端930中，而连接接口940b的公端分别***到尖端920和第二端935中。如图9C中所示意，第二端935可包括定位在鲁尔锁的内部通道内的多个滤芯945。滤芯945可配置为随着推进剂通过滤芯945而将液体推进剂转化为气体。或者，图9B中的延伸管915可配置为将液体推进剂转化为气体。滤芯945可由多孔材料组成。滤芯945的数量可在不同的实施方案中相异。随着滤芯的数量增加，羽流的强度可能降低，例如就其冲击力、速度、羽流宽度、其他类似指标或它们的某种组合而言。类似地，可调节延伸管915的长度使得推进剂行进通过更长或更短的距离。校准羽流的强度可使装置900能够精确地递送化合物到鼻腔。图9D示意了在图9C的延伸管915的第二端935处的连接接口940b的放大视图——第一个实例实施方案950包括单个滤芯945，第二个实例实施方案955包括连续堆叠的三个滤芯945。可基于化合物的类型来选择滤芯945的数量。例如，可对粉末化合物使用单个滤芯945，而可对液体化合物使用三个滤芯945，反之亦然。

图9E示意了图9A的鼻内装置的尖端920的侧视图和横截面视图。尖端920设计为***到鼻孔中。尖端920包括内部通道960和用于向鼻腔递送化合物的出口开口925。在图9E的实施方案中，尖端920包括安置在内部通道960内的滤芯945。滤芯945可配置为随着推进剂通过滤芯945而将液体推进剂转化为气体。滤芯945可由多孔材料组成。在图9E的实施方案中，尖端920还在尖端920的靠近出口开口925的远端处包括喷嘴965。喷嘴965可增强化合物在鼻腔内的沉积，如向使用者的上嗅觉区域的沉积。在一些实施方案中，喷嘴965可包括单个孔口，而在替代的实施方案中，喷嘴965可包括多个孔口(例如，在2至11个孔口之间)。在一些实施方案中，尖端920可不包括喷嘴。可基于待递送到使用者的鼻腔的化合物的不同类型来使用尖端的不同实施方案。例如，用于递送粉末化合物的尖端可不包括喷嘴，而用于递送液体化合物的尖端可包括喷嘴，反之亦然。另外，喷嘴中的孔口的数量可基于化合物的类型类似地变化。化合物可被装载到尖端920中，使得化合物被容纳在内部通道960内。在图9E的实施方案中，在将滤芯945安置在内部通道960内之前通过尖端920的近端处的开口990将化合物装载到尖端920中。然后***滤芯945以将化合物容纳在尖端920内部。在一个替代的实施方案中，例如其中尖端920不包括喷嘴965的实施方案中，可通过出口开口925将化合物装载到尖端中。在图9E的配置中，推进剂从推进剂罐905行进通过致动器主体910和延伸管915、通过尖端920并接触滤芯945，然后接触内部通道960内的化合物，从而推动化合物通过出口开口925，在这里，推进剂和化合物以羽流离开，该羽流在使用者的鼻腔内递送。

干燥药物组合物

在另一个方面，提供了适合于鼻内施用的干燥药物组合物。所述组合物包含左旋多巴和至少一种赋形剂。

在典型的实施方案中，干燥药物组合物为粉末。

在一些实施方案中，粉末中左旋多巴粒度分布(D50)的中值直径为5μm-500μm、5μm-250μm、5μm-100μm或5μm-75μm。在一些实施方案中，粉末中左旋多巴粒度分布的中值直径(D50)为5μm-50μm、10μm-50μm或20μm-40μm。

在各种实施方案中，组合物包含呈结晶或无定形形式的左旋多巴。在一些实施方案中，组合物包含呈无定形形式的左旋多巴。在一些实施方案中，组合物包含呈部分结晶且部分无定形形式的左旋多巴。在某些实施方案中，无定形左旋多巴通过喷雾干燥获得。在一些实施方案中，组合物包含呈结晶形式和无定形形式的左旋多巴。

在各种实施方案中，干燥药物组合物包含不超过85重量％的左旋多巴或不超过80重量％的左旋多巴。在某些实施方案中，组合物包含50-80重量％的左旋多巴、50-70重量％的左旋多巴或65-70重量％的左旋多巴。

在典型的实施方案中，干燥药物组合物还包含非离子表面活性剂。在一些实施方案中，非离子表面活性剂为烷基麦芽糖苷，并且在当前优选的实施方案中，烷基麦芽糖苷为正十二烷基β-D-麦芽糖苷。

在一些实施方案中，非离子表面活性剂以0.1-10重量％、更优选地1-5重量％存在。在特别的实施方案中，非离子表面活性剂以1重量％存在。

在各种实施方案中，干燥药物组合物还包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)。

在各种实施方案中，干燥药物组合物还包含一价无机阳离子的盐。在典型的实施方案中，盐为NaCl。在某些实施方案中，组合物包含1-5重量％的NaCl、或更优选地2-4重量％的NaCl。

在当前优选的实施方案中，干燥药物组合物包含68重量％的左旋多巴、2重量％的NaCl、29重量％的HPMC和1重量％的正十二烷基β-D-麦芽糖苷。在特别优选的实施方案中，组合物为喷雾干燥组合物，其包含呈无定形形式的左旋多巴。

单位剂型

在另一个方面，提供了单位剂型。单位剂型含如上文第5.4节中所述的干燥药物组合物。

在典型的实施方案中，单位剂型含25-150mg左旋多巴。在某些实施方案中，单位剂型含35-140mg左旋多巴。在特别的实施方案中，含35mg左旋多巴或70mg左旋多巴。

在一些实施方案中，单位剂型为包封干燥药物组合物的胶囊。在某些实施方案中，胶囊为硬胶囊。在特别的实施方案中，硬胶囊为HPMC硬胶囊。

在一些实施方案中，单位剂型为剂量容器，其配置为可移除地联接到鼻内递送装置。在特别的实施方案中，剂量容器为尖端，其配置为可移除地联接到鼻内递送装置。

实验实施例

通过结合以下实验实施例进一步描述本发明。提供这些实施例仅出于示意的目的，而非意在限制。

实施例1：非人灵长类动物PK研究

开发和制造了一系列L-DOPA(左旋多巴)粉末制剂以评估左旋多巴在非人灵长类动物(“NHP”)中鼻内施用的药代动力学。粉末制剂开发的目标在于获得一种在使用非人灵长类动物精密鼻递送(“nhpPOD”)装置鼻内递送后将导致血浆浓度迅速增加至>200ng/mL、优选>400ng/mL的制剂，以使得该制剂有望积极地影响帕金森氏病中的“OFF”事件。

在食蟹猴中进行了四项单剂量PK研究以检查施用使用nhpPOD装置通过鼻内途径递送的多粉末L-DOPA制剂后的PK。检查的制剂包括未经改造的结晶粉末(中值粒度约50μm)、含20-40μm的确定粒度范围的结晶L-DOPA颗粒的过筛制剂以及仅含L-DOPA或者在有和无HPMC、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)或麦芽糖苷的情况下含有NaCl的喷雾干燥制剂。也通过nhpPOD装置鼻内递送的安慰剂对照为甘露醇或微晶纤维素(“MCC”)。在存在或不存在口服苄丝肼这一多巴胺脱羧酶抑制剂的情况下递送制剂。

具体而言，在第一项单剂量PK研究(“2037-003”)中，在不用苄丝肼对动物进行口服预处理的情况下施用微粉化的结晶左旋多巴粉末(中值粒度约50μm)。在第二项单剂量PK研究(“2037-004”)中，在口服苄丝肼的存在下施用L-DOPA的喷雾干燥制剂。在第三项单剂量PK研究(“2037-006”)中，在口服苄丝肼的存在下施用包含LDOPA、NaCl、HPMC、麦芽糖苷和/或DSPC的喷雾干燥L-DOPA制剂。在第四项单剂量PK研究(“2037-007”)中，在口服苄丝肼的存在下施用来自第二合同研究组织的以不同的浓度(0.1、0.5、1％)包含麦芽糖苷的喷雾干燥左旋多巴制剂。在每项研究中，测量了C_max和T_max并与其他研究中测得的值进行比较。表1汇总了每项研究的具体实验条件。

注：

^aDDI是指外周作用的多巴脱羧酶抑制剂。

^b使用正十二烷基β-D-麦芽糖苷("DDN")作为麦芽糖苷。

食蟹猴中单剂量鼻内药代动力学研究(非GLP，研究编号2037-003)

在食蟹猴中进行单剂量PK研究。使用nhpPOD装置(非人灵长类动物精密鼻递送装置)鼻内施用由Teva制造的结晶左旋多巴(L-DOPA)干粉。根据表2中概述的设计将两只雄性和两只雌性猴子各自分配到5个组。对照组动物给予甘露醇(粒度<210μm)干粉，第2-4组给予未经改造的结晶L-DOPA(粒度分布的中值直径(D50)为约50μm)，第5组给予粒度经筛分的结晶L-DOPA以使得粒度范围为20-40μm。在所有组中于给药前及给药后3、7、15、30、45、60、90、120、180、240和360分钟时从禁食动物采集血样(每个时间点1.6mL，加偏亚硫酸氢钠稳定剂)。从全血分离血浆并在分析之前将样品冷冻。使用Phoenix WinNonlin(v6.3)在个体动物的基础上进行PK非房室分析。

表2中汇总了研究设计。

表3中显示了每个组中实现的总剂量以及每cm²经计算鼻表面积的剂量。

注：

a鼻表面积(NSA)使用公式NSA＝15.1+5.1(体重kg)(Harris,J Aerosol Med.2003Summer；16(2):99-105)(“Harris 2003”)和组平均体重计算。

b n＝5；将第4组的雄性加到第3组进行剂量和PK分析，因为其每只鼻孔仅接受了一剂，这是由于第二次喷射后可见鼻出血。

c n＝3，将一只雄性从第4组移出并加到第3组进行剂量和PK分析，因为它只接受了预期剂量的一半。

在一些动物中，剂量施用过程中的挣扎导致预期剂量的部分递送。这些动物包括第2组中一只雌性及第3组中一只雄性和一只雌性。第4组中一只雄性因从鼻/鼻口部排出红色物而未在任一鼻孔中施用第2剂(第3和4次喷射)。由于该动物的两只鼻孔仅接受了1剂，故随后将其分配到第3组进行剂量和PK分析。

经计算的平均PK参数列于表4中，平均血浆浓度-时间曲线示于图1中。在通过nhpPOD装置施用后，鼻内递送的未经改造L-DOPA具有剂量依赖性的药代动力学。此外，观察到小粒度可对鼻吸收的速率和程度有积极影响，如第5组(10mg，20-40μm过筛)的AUC和C_max相对于第2组(10mg，D₅₀ 50μm)的略微增加(表4和图1)所示。

注：

所有对照样品和给药前的样品均低于10ng/mL的定量水平("LOQ")。

在鼻内施用未经改造的结晶L-DOPA后，观察到剂量依赖性的PK。测得药物的最早时间点为3分钟，并且中值T_max延迟大约60-90分钟或更长。针对其中施用较小粒度L-DOPA(20-40μm)的第5组示出的结果表明较小的粒度可增加鼻吸收的速率和程度以及随后的全身暴露，因为与未经改造的本体(buk)结晶左旋多巴(D₅₀＝50μm)10mg组相比，AUC和C_max略高。

给药40mg后实现的最大C_max为150ng/mL。多种因素可能导致这低于预期的C_max且比预期的T_max长，包括例如左旋多巴粉末的化学和物理性质，如结晶多态和粒度，以及DOPA脱羧酶抑制剂(DDC抑制剂；DDI)预处理的缺乏。最后，如由血浆浓度-时间曲线中的第二个峰所表明，本研究中一些猴子可能吞咽了递送到鼻腔的剂量中的一部分，这可能部分是由于nhpPOD装置中使用的推进剂的冲击力造成的。

食蟹猴中单剂量鼻内药代动力学研究(非GLP，研究2037-004)

在食蟹猴中进行单剂量PK研究，其中使用经优化的nhpPOD装置鼻内施用L-DOPA干粉(筛分或喷雾干燥制剂)以与研究2037-003中使用的药物递送装置相比减少推进剂的冲击。

根据表5中概述的设计将两只雄性和两只雌性猴子各自分配到四个L-DOPA给药组，并将一只雄性和雌性分配到对照组。每只动物采用DOPA脱羧酶抑制剂苄丝肼经口预处理(3号胶囊)：在鼻内给予对照材料或LDOPA之前24、16、8和0.75小时时接受5mg口服剂量。对照动物给予MCC粉末，第2组给予粒度筛分的结晶L-DOPA(粒度范围20-40μm)，第3至5组给予L-DOPA的各种赋形剂/喷雾干燥制剂。于给药前及给药后3、7、15、30、45、60、90、120、240、360和600分钟时从禁食动物采集血样(1.6mL，加偏亚硫酸氢钠稳定剂)。从全血收集血浆并在由AIT Bioscience(美国印第安纳州)分析之前将样品冷冻。使用Phoenix WinNonlin(v6.3)在个体动物的基础上进行非房室PK分析。

注：

a粒度过筛，20-40μm，Teva制造

b L-DOPA:NaCl，比率98:2，Bend Research(美国俄勒冈州)制造

c L-DOPA:HPMC:NaCl，比率70:28:2，Bend Research(美国俄勒冈州)制造

d喷雾干燥L-DOPA，Bend Research(美国俄勒冈州)制造

缩写：

HPMC，羟丙基甲基纤维素

NaCl，氯化钠

表6中详述了实现的总剂量和每cm²经计算鼻表面积的剂量，平均血浆浓度-时间曲线示于图2中。

注：

a鼻表面积(NSA)使用公式NSA＝15.1+5.1(BWkg)(Harris 2003)和组平均体重计算。

动物耐受用安慰剂和L-DOPA鼻内给药。在鼻内剂量致动后，两只L-DOPA雄性猛然动了动其头，但递送了完整的剂量。施用后一小撮粉末直接从第3组中一只雄性的鼻孔离开。

表7中示出了所有动物径计算的平均PK参数，平均血浆浓度-时间曲线示于图2中。在含结晶粒度筛分L-DOPA(20-40μm)(第2组)、喷雾干燥L-DOPA:NaCl(第3组)和喷雾干燥L-DOPA(第5组)的制剂中观察到了类似的药代动力学，其显示出>900ng/mL的C_max浓度，该浓度远高于有效治疗”OFF”事件所需的阈值。

与在不口服施用DOPA脱羧酶抑制剂苄丝肼的情况下测得的C_max水平相比，这些C_max水平显著更高，约为10倍(比较表4)。用这些制剂观察到的中值T_max为45-60分钟，比在不口服施用DOPA脱羧酶抑制剂的情况下观察到的T_max有所改善。喷雾干燥的L-DOPA:HPMC:NaCl制剂产生比其他制剂略低的C_max(785ng/mL)和更长的T_max。HPMC是一种常用的赋形剂，会增加在鼻上皮细胞上的停留时间，但这些结果表明HPMC可能减慢L-DOPA跨上皮细胞的吸收速率。

缩写：

HPMC，羟丙基甲基纤维素；NaCl，氯化钠

总体而言，在递送20mg结晶的粒度筛分L-DOPA(Teva)后达到的最大平均血浆水平为1,030ng/mL，但两种喷雾干燥的制剂L-DOPA:NaCl和L-DOPA(Bend)实现了相似的C_max水平(>900ng/mL)。与在无口服DOPA脱羧酶抑制剂苄丝肼的情况下施用的L-DOPA(≥90分钟；研究2037-003)相比，本研究中对所有受试的L-DOPA制剂均观察到了改善(更快)的T_max值(45-60分钟)。

在采用口服苄丝肼预处理(24小时内5mg x 4剂)的情况下通过经优化的nhpPOD装置施用L-DOPA时，暴露水平(AUC)增加3至4倍，并且总体而言，所有组的大AUC和长半衰期都表明了LDOPA跨鼻上皮细胞的合理吸收，无论本研究中测试的是何种制剂。

在任何时间点采集的血浆样品中，对照组雄性均无可测量的L-DOPA(<10ng/mL的LOQ)。然而，对照组雌性在3至120分钟采集的血浆样品中确实存在低的L-DOPA水平(12.7-20.3ng/mL)。认为这很可能是由于低的L-DOPA内源性水平。

食蟹猴中单剂量鼻内药代动力学研究(非GLP，研究2037-006)

在食蟹猴中进行第三项单剂量PK研究，其中使用nhpPOD装置鼻内施用L-DOPA干粉(喷雾干燥制剂)。将两只雄性和两只雌性猴子各自分配到五个组，这里仅描述其中的四个。根据表8中概述的设计，每组施用不同的喷雾干燥L-DOPA制剂。每只动物采用口服苄丝肼(3号胶囊)预处理，使得第1-4组中的每只动物在鼻内给予L-DOPA之前的24、16、8和0.75小时时接受5mg剂量。第2和3组测试产品的制造过程略有不同(不同的L-DOPA起始材料粒度)，但除此之外，受试制剂相同。

在所有组中于给药前及给药后3、7、15、30、45、60、90、120、240、360和600分钟时从禁食动物采集血样(1.6mL，用偏亚硫酸氢钠稳定)。从全血分离血浆并在由AIT Bioscience(美国印第安纳州)分析之前将样品冷冻。使用Phoenix WinNonlin(v6.3)在个体动物的基础上进行非房室PK分析。

缩写：

DSPC，1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；F，雌性；HPMC，羟丙基甲基纤维素；M，雄性；NaCl，氯化钠；麦芽糖苷，正十二烷基-β-D-麦芽吡喃糖苷

结果显示在表9和图3A-3B中，与第二项PK研究(研究2037-004，如上所述)中受试的喷雾干燥制剂相比，所有受试制剂实现了相似或高达1.7倍高的总暴露(AUC)及高达2.3倍的升高的C_max。与先前研究中测试的制剂相比，含L-DOPA和HPMC/DSPC的组测得的T_max值均具有相似或更大的值。然而，令人惊奇的是，麦芽糖苷制剂的T_max显著较短，在30分钟时观察到了中值T_max，并且该组中的所有4只猴子在通过nhpPOD装置施用L-DOPA后7分钟内获得了>400ng/mL的血浆L-DOPA浓度。由于该药物装置组合产品的目标是实现有效到非常快速地将患者从“OFF”切换到“ON”的血浆L-DOPA浓度，故选择了含麦芽糖苷的制剂用于在人类临床试验中的测试，该试验在下面的实施例2中描述。

缩写：

DSPC，1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；HPMC，羟丙基甲基纤维素；NaCl，氯化钠；麦芽糖苷，正十二烷基-β-D-麦芽吡喃糖苷

食蟹猴中单剂量鼻内药代动力学研究(非GLP，研究编号2037-007)

在食蟹猴中进行第四项单剂量PK研究。使用nhpPOD装置鼻内施用LDOPA干粉(喷雾干燥)制剂。将十只雄性和十只雌性猴子分配到五个组。根据表10中概述的设计，每组施用不同的喷雾干燥L-DOPA制剂。每只动物采用口服苄丝肼(3号胶囊)预处理，使得第1-5组中的每只动物在鼻内给予L-DOPA之前的24、16、8和0.75小时时接受5mg口服剂量。

在所有组中于给药前及给药后3、7、15、30、45、60、90、120、240、360和600分钟时从禁食动物采集血样(1.6mL，用偏亚硫酸氢钠稳定)。从全血分离血浆并在由AIT Bioscience(美国印第安纳州)分析之前将样品冷冻。在个体动物的基础上进行非房室PK分析。

缩写：

F，雌性；HPMC，羟丙基甲基纤维素；M，雄性；NaCl，氯化钠；麦芽糖苷，正十二烷基-β-D-麦芽吡喃糖苷(DDM)

结果显示在表11和图4A-C及图5A-E中。所有受试制剂均实现了与第三项PK研究(研究2037-006，上述)中测试的喷雾干燥制剂相似的总暴露(AUC)、C_max和T_max值，如图4A-C中所提供。与第二项PK研究(研究2037-004，上述)中受试的喷雾干燥制剂相比，这些制剂具有相似或高达1.7倍高的总暴露(AUC)及高达2.3倍的升高的C_max。尽管第三项PK研究表明，包含7％麦芽糖苷的制剂的T_max显著短于包含DSPC而不是麦芽糖苷的制剂的T_max，但包含不同浓度(0.1、0.5、1％)麦芽糖苷的制剂的T_max值彼此之间没有显著差异。

缩写：

F，雌性；HPMC，羟丙基甲基纤维素；M，雄性；NaCl，氯化钠；麦芽糖苷，正十二烷基-β-D-麦芽吡喃糖苷

材料和方法

这里描述了用于上述研究的材料和方法。

概要

nhpPOD装置

使用第5.3.4.4节和图9A-E中描述的nhpPOD装置来进行上面表12中的研究。

方法

左旋多巴NHP血浆样品生物分析

AIT Bioscience(美国印第安纳州印第安纳波利斯)开发了一种用于分析NHP血浆中的左旋多巴的非GLP生物分析方法。该方法基于AIT Bioscience先前为Impel开发和验证的用于大鼠血浆中左旋多巴的定量的经验证方法。

用于左旋多巴分析的血浆样品制备

在每次血液采集后的几分钟内加入偏亚硫酸氢钠(4体积％的100mg/mL无菌水溶液)作为稳定剂(例如，向250μL血液中加入10.4μL 100mg/mL的偏亚硫酸氢钠溶液)，之后通过倒置进行彻底、温和的混合，然后置于湿冰上。将管避光保存(即在关闭的冷却器中和/或用铝箔覆盖)并通常在采集后15分钟内离心。将样品在冷藏(设置为+4℃和1500g RCF)下离心10分钟。回收血浆，使用微量移液器转移到单独的管中并置于干冰上，在装运之前贮存在设定为保持-70℃的冰箱中。

校准标准品和质控样品的制备

在0.1N高氯酸中制备2.00mg/mL的左旋多巴储备溶液并在2-8℃下贮存于琥珀色玻璃中。

通过以4:96的比率混合100mg/mL的偏亚硫酸氢钠水溶液与NHP血浆来制备K₂EDTA强化NHP血浆。

通过用100mg/mL的偏亚硫酸氢钠溶液稀释储备溶液来制备校准标准品(CS)加标溶液(100,000ng/mL至200ng/mL)。然后通过用5:95比率的K2EDTA强化NHP血浆稀释这些加标溶液来制备CS以实现8种水平的5,000至10.0ng/mL的标称浓度。

类似地，通过用100mg/mL的偏亚硫酸氢钠溶液稀释单独的储备溶液来制备QC加标溶液。然后通过用5:95比率的K2EDTA强化NHP血浆稀释这些加标溶液来制备QC以获得3,750、300、30和10.0ng/mL的标称浓度。

制备CS和QC池并将其细分为一次性使用等分试样，贮存在-80℃的聚丙烯小瓶中。将CS和QC池的等分试样解冻以便在湿冰上一次性使用。

向1.2mL的96孔板中加入50.0μL样品体积的等分试样并与25.0μL的内标溶液(2000ng/mL的L-DOPA-2,5,6-D3/2N高氯酸)混合。然后，向每个孔中加入125μL水。盖上板，剧烈摇动混合物，涡旋以混合，并离心。使用Tomtec Quadra96液体处理机，将上清液的100μL等分试样转移到洁净的96孔板以便注入到LC-MS/MS。

在与具有ESI电离的Thermo Scientific TSQ Vantage三重四极杆质谱仪配套使用的Waters Acquity液相色谱仪上分析样品。将每个提取的样品注入(10.0μL)到在30℃下平衡的Acquity HSS C18柱(2.1×50.0mm；1.8μm)上。流动相A为100-0.1的水-甲酸。流动相B为100-0.1的乙腈-甲酸。

LC梯度列在下表13中。

每种化合物的保留时间、质量转变和前体电荷状态为如下：

针对左旋多巴使用(1/浓度²)线性拟合来从校准标准品响应回归峰面积比。回归模型是基于方法开发过程中所用浓度范围内分析物的行为选择的。

药代动力学参数计算和数据分析

使用左旋多巴的血浆浓度-时间数据来确定药代动力学(PK)参数。使用软件Phoenix WinNonlin(v6.3)对个体受试者血浆浓度数据进行非房室分析(NCA)。

测得以下药代动力学参数：C_max、T_max、T_最后、AUC_最后和t_1/2(如果可能)。PhoenixWinNonlin软件自动生成了各种其他药代动力学参数，但本报告中未呈现。使用以下配置进行分析：

模型类型选择(血浆200-202)是基于生物基质(血浆)并且剂量类型是基于施用途径(血管外)。使用观察到的参数进行分析。K_el测定的接受标准是表观末端消除阶段至少三个时间点的回归，不包括C_max，否则未确定或报告t_1/2。使用标称血液采样时间和标称剂量水平。将报告为低于定量下限的浓度视为零(0)。

实施例2：在苄丝肼的存在下向左旋多巴反应性帕金森氏病患者施用INP103(PODL-DOPA)的IIa期、随机、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量、安全和药代动力学/药效学研究

研究设计

在一项随机、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量研究中测试了L-DOPA(左旋多巴)的粉末制剂以证实通过I231精密鼻递送

装置递送到人类受试者的L-DOPA的安全性、耐受性和PK/药效学。I231 POD装置是一种手持式、手动致动、推进剂驱动、计量剂量的施用装置，旨在将粉末药物制剂递送到鼻腔。

以向鼻孔中一次(35mg)、两次(70mg)或四次(140mg)施用(抽吸)L-DOPA的单次递增剂量进行鼻内施用。在口服25mg盐酸苄丝肼后60分钟施用L-DOPA。施用无L-DOPA的惰性、外观相似产品(微晶纤维素)作为安慰剂。

这项研究中招募了L-DOPA反应性帕金森氏病患者。受试者为年龄在40至80岁之间的男性或女性，诊断出患有特发性帕金森氏病，并且在其平常的用药用尽后容易发生并能够识别出OFF事件。对于招募，他们必须已显示出对L-DOPA药物有反应，显示出MDS-UPDRS第III部分运动检查得分提高超过30％。

所有受试者在到达研究地点时(在给予L-DOPA或安慰剂前60±5分钟)接受25mg口服盐酸苄丝肼(苄丝肼)并记录时间。将受试者分为三个队列，每个队列如下处理。队列1：该队列中的每名受试者均接受一剂35mg的L-DOPA或安慰剂，其通过POD装置的一次致动递送。队列2：该队列中的每名受试者均接受两次35mg剂量的L-DOPA或安慰剂，其通过POD装置的两次致动递送，总共是70mg LDOPA或安慰剂。队列3：该队列中的每名受试者均接受四次35mg剂量的L-DOPA或安慰剂，其通过POD装置的四次致动递送，总共是140mg L-DOPA或安慰剂。

如下所述在受试者中评估鼻内递送的L-DOPA的安全性和耐受性、药代动力学和药效学。

安全性和耐受性评估：评价治疗安全性的具体评估包括以下内容：整体运动障碍评估、鼻腔检查(作为身体检查的一部分)、不良事件(AE)的频率和类型、伴随用药(包括任何短效抗OFF用药，仅在给药日给予后120分钟时/后与受试者的延迟常规抗PD早晨剂量一道是允许的)、临床实验室测试、12导联心电图和生命体征(包括仰卧和站立血压、仅仰卧的所有其他生命体征)。在给药后240分钟观察所有接受治疗的受试者并在第7天接受随访评价(由经过适当培训的/合格人员进行)。

药代动力学评估：在(用L-DOPA)给药前15分钟内和给药后30、60、90和120分钟时采集PK血样(建议从安放的留置套管采集以免干扰手臂运动)。

药效学评估：所有访视开始时均进行MDS-UPDRS总分的测量。以治疗组(L-DOPA35mg、70mg或140mg或安慰剂)、时间点(15、30、45、60、90或120分钟)及治疗组和时间点之间的相互作用作为固定因素，使用重复测量混合模型(MMRM)估计MDS-UPDRS第III部分得分与基线相比的变化。

运动障碍评估、鼻腔检查、实验室评价、生命体征评估(包括仰卧和站立血压、仅仰卧的所有其他生命体征)和ECG参数显示，采用L-DOPA和安慰剂治疗的受试者之间无显著差异。结果证实，通过POD递送的L-DOPA是安全且可耐受的。

按治疗组和时间点用描述统计学(算术和几何平均、SD、中值、最小值和最大值)总结了PK血样中的L-DOPA浓度。另外，按治疗组用描述统计学总结了PK参数(AUC_0-2h、C_max、T_max)。

研究制剂

研究药物为以68:2:29:1的重量比含L-DOPA:NaCl:HPMC:麦芽糖苷的喷雾干燥制剂(INP103)。

研究结果

对来自队列1和2的数据(排除了部分数据)的中期分析表明INP103具有良好的耐受性。队列1(35mg)和队列2(70mg)的中期药代动力学数据示于图10中并显示，70mg剂量的INP103的PK达到已知将有效治疗帕金森OFF事件的范围内的血药浓度，达到C_max的平均时间(T_max)为30-60分钟。

通过引用并入

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等同物

尽管已参考特定实施方案公开了本发明，但很显然，本领域其他技术人员可设计本发明的其他实施方案和变型而不脱离本发明的真实精神和范围。附随的权利要求旨在理解为包括所有这样的实施方案和等同物变型。