一种药物制剂及其应用
阅读说明：本技术 一种药物制剂及其应用 (Pharmaceutical preparation and application thereof ) 是由 兰晓鸥 于 2021-09-01 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种药物制剂及其应用,具体涉及药物制剂领域。所述制剂的有效成分包括紫草素、月见草油和乙氧苯柳胺。所述制剂在制备治疗皮肤病的药物中应用。所述制剂将紫草素、月见草油和乙氧苯柳胺等化学成分制备成一种皮肤外用制剂,可以有效发挥紫草素、月见草油、乙氧苯柳胺的药用功能。本发明的药物制剂对治疗皮炎、湿疹、痤疮、皲裂、银屑病等皮肤病均有良好的效果,动物干预实验可见,本发明的药物制剂对于预防部分皮肤科疾病同样具有一定效果,可为临床预防/治疗皮炎、湿疹、痤疮、皲裂、银屑病等皮肤病提供一种安全、有效的外用药物新选择。(The invention discloses a pharmaceutical preparation and application thereof, and particularly relates to the field of pharmaceutical preparations. The effective components of the preparation comprise alkannin, evening primrose oil and ethoxybenzene willow amine. The preparation is applied to the preparation of medicines for treating skin diseases. The preparation is prepared from chemical components such as alkannin, evening primrose oil, ethoxybenzene willow amine and the like into a skin external preparation, and can effectively exert the medicinal functions of the alkannin, the evening primrose oil and the ethoxybenzene willow amine. The pharmaceutical preparation has good effects on treating skin diseases such as dermatitis, eczema, acne, rhagadia, psoriasis and the like, and animal intervention experiments show that the pharmaceutical preparation has certain effects on preventing partial skin diseases, and can provide a safe and effective new choice of external drugs for clinically preventing/treating the skin diseases such as dermatitis, eczema, acne, rhagadia, psoriasis and the like.)
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种药物制剂及其应用。
背景技术
中药紫草性味甘、咸、寒，归心、肝经，具有凉血活血、清热解毒、抗炎、免疫抑制、并且对于肿瘤细胞具有抑制生长及促进凋亡的作用。中医中常将紫草炮制成紫草素用于解毒透疹，活血凉血，主要治疗火烧伤，麻疹不透，斑疹紫黑，血热毒盛，热结便秘等症状。
月见草油是从月见草的种子提炼出来的油脂，月见草油的主要功效成分是γ-亚麻酸，又被成为维生素F，该物质对于自身免疫性炎症具有明显的抗炎作用，同时月见草油也是一种极佳的保湿剂，可用于干燥皮肤并且具有良好的抗皮肤老化作用。
乙氧苯柳胺(分子式:C8H11NO)为一种非甾体抗炎、抗过敏药物，通过对肥大细胞释放过敏介质(如组胺、5-羟色胺、前列腺素E1等)的抑制，可以有效降低毛细血管的通透性；抑制炎性肿胀和炎性增殖过程中的肉芽组织增生；从而实现抗炎、抗过敏、止痒的作用。
发明人在研究过程中发现，紫草素可以有效抑制角质形成细胞过度增殖的现象(相关论文发表于International Immunopharmacology,2019,72.If值：3.9；及MolecularMedicine Reports,2020,22.If值：2.1)；而乙氧苯柳胺则对于无菌性炎症反应具有良好的治疗作用。既往研究发现，单用乙氧苯柳胺起效较为缓慢，对于疾病急性期的治疗常需要联合其他药物。紫草素由于其副作用较少，可以有效抑制角质形成细胞的过度增殖，并且起效较快。目前，已公开的中成药、化学药物、药物组合中，无含有紫草素、月见草油和乙氧苯柳胺的皮肤科药物制剂的专利公开。
目前，临床上治疗慢性湿疹、神经性皮炎、痤疮、银屑病等皮肤疾病时，大多首选糖皮质激素或抗生素类药物。但是此类药物如果长时间应用会产生皮肤萎缩、色素异常、毛细血管扩张等多种副作用；或者形成耐药，故而新的替代药物更为临床所需；即使不是激素或抗生素类药物，如卡泊三醇、他克莫司等，也会对患处或周围皮肤仍产生一定的刺激，同时也可能会出现一过性血钙升高等副作用；虽然目前有资料表明：单独使用乙氧苯柳胺软膏可用于治疗痤疮、湿疹等皮肤病，但目前尚未见到有应用乙氧苯柳胺治疗银屑病的报道。
发明内容
为此，本发明提供一种药物制剂及其应用，以解决现有治疗银屑病等皮肤疾病的药物治疗效果不佳，副作用大等问题。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
根据本发明的一方面提供的一种药物制剂，所述制剂的有效成分包括紫草素、月见草油和乙氧苯柳胺。
进一步的，所述制剂还包括药物制剂常用辅料；所述药物制剂常用辅料为表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、矫味剂、着色剂、合成高分子化合物或天然高分子化合物一种或几种。
进一步的，所述药物制剂常用辅料为鲸蜡硬脂基葡糖苷、甘油硬脂酸酯、十八醇、液体石蜡、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、EDTA二钠、甘油、蒸馏水、焦性亚硫酸钠、凡士林或6-二叔丁基-4-甲基苯酚中的一种或几种。
进一步的，所述制剂各组分的质量百分含量为：紫草素0.0001-5％；月见草油0.01-30％；乙氧苯柳胺0.01-30％和药物制剂常用辅料35-99％。
进一步的，所述制剂的剂型包括油剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂、硬膏剂、糊剂或涂膜剂等外用制剂。
进一步的，所述乳膏剂的制备方法包括：
步骤一，油相的配制
将紫草素、月见草油、鲸蜡硬脂基葡糖苷、甘油硬脂酸酯、十八醇、液体石蜡放置于容器中，加热至80℃融化，一边搅拌一边加入6-二叔丁基-4-甲基苯酚；
步骤二，水相的配制
将乙氧苯柳胺、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、EDTA二钠、甘油、蒸馏水置于容器中，加热至80℃；
步骤三，将步骤二中的水相加入到步骤一的油相中搅拌、乳化反应3-5分钟，当温度降至70℃时停止乳化，迅速降温至45℃时，加入焦性亚硫酸钠，缓慢搅拌均匀，冷却至30℃即得所述乳膏剂。
进一步的，所述制剂各组分的质量百分含量为：紫草素0.0001-5％、月见草油0.01-30％、鲸蜡硬脂基葡糖苷3％、甘油硬脂酸酯2％、十八醇3％、液体石蜡6％、6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.01％、乙氧苯柳胺0.01-30％、尼泊金甲酯0.1％、尼泊金乙酯0.1％、EDTA二钠0.05％、甘油10％、焦性亚硫酸钠0.05％和蒸馏水50-75.6699％。
进一步的，所述软膏剂的制备方法包括：
先将乙氧苯柳胺、紫草素与月见草油充分混合作为备用原料；再将凡士林加热至80℃，加入6-二叔丁基-4-甲基苯酚溶解后加入备用原料中搅拌、研细、冷凝即得所述软膏剂。
进一步的，所述制剂各组分的质量百分含量为：紫草素0.0001-5％、月见草油0.01-30％、乙氧苯柳胺0.01-30％、凡士林50-99.9699％和6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.01％。根据本发明的另一方面提供的上述制剂在制备治疗皮肤病的药物中的应用。
进一步的，所述皮肤病包括皮炎、湿疹、痤疮、皲裂或银屑病。
本发明具有如下优点：
本发明的乙氧苯柳胺不含甾体成分，故而不会出现糖皮质激素的不良反应，并且抗炎效果甚佳；紫草素具有凉血活血、清热解毒、抗炎、免疫抑制、并且对于肿瘤细胞具有抑制生长及促进凋亡的作用；月见草油对于自身免疫性炎症具有明显的抗炎作用，同时月见草油也是一种极佳的保湿剂，可用于干燥皮肤并且具有良好的抗皮肤老化作用；将紫草素、月见草油、乙氧苯柳胺和药物制剂常用辅料按照一定比例制备的外用制剂，对银屑病小鼠模型的预防/治疗均有良好的作用；且该三种主要成分，两种是纯植物的提取物，一种是不含甾体成分抗炎药物，三种主要成分几乎无刺激性，无毒、副作用，可以面部及儿童给药，长期用药也不会出现糖皮质激素或抗生素类药物的副作用，安全可靠。因此，该外用制剂具有较好的临床应用前景。
本发明将紫草素、月见草油和乙氧苯柳胺等化学成分制备成一种皮肤外用制剂，可以更有效的发挥紫草素、月见草油、乙氧苯柳胺的药用功能。经试验，在其有效浓度范围内，其作用效果远大于其中任何一种成分单独使用或任两种组成搭配使用。
本发明的药物制剂对治疗皮炎、湿疹、痤疮、皲裂、银屑病等皮肤病均有良好的效果，动物实验可见，本发明的药物制剂对于预防皮肤类疾病也有一定的效果，可为临床预防/治疗皮炎、湿疹、痤疮、皲裂、银屑病等皮肤病，提供一种安全、有效的外用药物新选择。
由动物实验可见，本发明的药物制剂对治疗/预防银屑病有很好的疗效。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是示例性的，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图引伸获得其它的实施附图。
本说明书所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容能涵盖的范围内。
图1为本发明含有紫草素、月见草油、乙氧苯柳胺的乳膏剂A、B对咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型形成的干预效果的结果，每日各组间PASI评分及变化趋势图；其中，A为小鼠皮损厚度计分，B为小鼠皮肤红斑情况计分，C为小鼠鳞屑情况计分，D为小鼠皮损厚度计分、小鼠皮肤红斑情况计分、小鼠鳞屑情况计分，三者计分相加得到的总分；
图2为本发明含有紫草素、月见草油、乙氧苯柳胺的软膏剂B对咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型治疗效果的结果，每日各组间PASI评分及变化趋势图；其中，其中，A为小鼠皮损厚度计分，B为小鼠皮肤红斑情况计分，C为小鼠鳞屑情况计分，D为小鼠皮损厚度计分、小鼠皮肤红斑情况计分、小鼠鳞屑情况计分，三者计分相加得到的总分；
图3为本发明含有紫草素、月见草油、乙氧苯柳胺的软膏剂B与单一成分(紫草素)的软膏剂E对咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型形成的干预效果的结果，每日各组间PASI评分及变化趋势图；其中，其中，A为小鼠皮损厚度计分，B为小鼠皮肤红斑情况计分，C为小鼠鳞屑情况计分，D为小鼠皮损厚度计分、小鼠皮肤红斑情况计分、小鼠鳞屑情况计分，三者计分相加得到的总分；
图4为本发明实验例1中8天后各组小鼠皮肤对比图；其中，A为第1组小鼠皮肤状况图，B为第2组小鼠皮肤状况图，C为第3组小鼠皮肤状况图，D为第4组小鼠皮肤状况图。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1一种含有紫草素、月见草油、乙氧苯柳胺的药物制剂的制备制备药物制剂的步骤如下：
步骤一，油相的配制
油相：将紫草素0.0125g、月见草油4g、鲸蜡硬脂基葡糖苷3g、甘油硬脂酸酯2g、十八醇3g、液体石蜡6g放置于适当容器中，加热至80℃融化，再加入6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.01g；
步骤二，水相的配制
将乙氧苯柳胺1.5g、尼泊金甲酯0.1g、尼泊金乙酯0.1g、EDTA二钠0.05g、甘油10g、蒸馏水70.2g置于适当容器中，加热至80℃；
步骤三，将水相注入油相中，搅拌、乳化反应约3-5分钟，当温度降至70℃时停止乳化，迅速降温至45℃，加入焦性亚硫酸钠0.05g，缓慢搅拌均匀，冷却至30℃既得含有紫草素、月见草油、乙氧苯柳胺的乳膏剂A。
实施例2一种含有紫草素、月见草油、乙氧苯柳胺的药物制剂的制备制备药物制剂的步骤如下：
步骤一，油相的配制
油相：将紫草素0.025g、月见草油8g、鲸蜡硬脂基葡糖苷3g、甘油硬脂酸酯2g、十八醇3g、液体石蜡6g放置于适当容器中，加热至80℃融化，再加入6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.01g；
步骤二，水相的配制
将乙氧苯柳胺3g、尼泊金甲酯0.1g、尼泊金乙酯0.1g、EDTA二钠0.05g、甘油10g、蒸馏水64.72g置于适当容器中，加热至80℃；
步骤三，将水相注入油相中，搅拌、乳化反应约3-5分钟，当温度降至70℃时停止乳化，迅速降温至45℃，加入焦性亚硫酸钠0.05g，缓慢搅拌均匀，冷却至30℃既得含有紫草素、月见草油、乙氧苯柳胺的乳膏剂B。
实施例3一种含有紫草素、月见草油、乙氧苯柳胺的药物制剂的制备
先将乙氧苯柳胺1g、紫草素0.02g、月见草油4g混合研细为备用原料；再将凡士林油94.96g加热至80℃，加入6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.02g溶解后加入备用原料中搅拌、研细、冷凝既得含有紫草素、月见草油、乙氧苯柳胺的软膏剂A。
实施例4一种含有紫草素、月见草油、乙氧苯柳胺的药物制剂的制备
先将乙氧苯柳胺4g、紫草素0.04g、月见草油8g混合研细为备用原料；再将凡士林油87.94g加热至80℃，加入6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.02g溶解后加入备用原料中搅拌、研细、冷凝既得含有紫草素、月见草油、乙氧苯柳胺的软膏剂B。
实施例5一种含有紫草素、月见草油、乙氧苯柳胺的药物制剂的制备
先将乙氧苯柳胺5g、紫草素0.1g、月见草油10g混合研细为备用原料；再将凡士林油84.88g加热至80℃，加入6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.02g溶解后加入备用原料中搅拌、研细、冷凝既得含有紫草素、月见草油、乙氧苯柳胺的软膏剂C。
实施例6一种含有紫草素、月见草油、乙氧苯柳胺的药物制剂的制备
先将乙氧苯柳胺10g、紫草素0.5g、月见草油30g混合研细为备用原料；再将凡士林油59.38g加热至80℃，加入6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.02g溶解后加入备用原料中搅拌、研细、冷凝既得含有紫草素、月见草油、乙氧苯柳胺的软膏剂D。
对比例1只含有紫草素的乳膏剂的制备
将紫草素1g加入到凡士林油98.98g中加热至80℃，加入6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.02g溶解后加入备用原料中搅拌、研细、冷凝既得到只含有紫草素的软膏剂E。
实验例1乳膏剂中紫草素、月见草油和乙氧苯柳胺含量不同对咪喹莫特诱导的银屑病小鼠干预实验
一、小鼠银屑病模型的建立
Balb/c小鼠20只，刮除背部毛发，暴露约2cm×3cm的区域建模。全部小鼠随机分为1、2、3、4组，每组5只。第4组作为空白对照组不予处理。第1组、第2组、第3组所有小鼠每天上午十点在建模区域外涂5％的咪喹莫特乳膏50mg，用药6小时后，第1组小鼠建模区给予外涂50mg的乳膏剂A；第2组小鼠的建模区给予外涂50mg乳膏剂B，第3组小鼠不给予药物干预，各组小鼠连续给药8天后脱颈处死。
记录各组小鼠银屑病皮损面积和疾病严重程度(psoriasis area and severityindex PASI)评分：每日定时拍照记录各组小鼠皮损情况，依据PASI评分标准对于小鼠皮损处红斑、鳞屑及浸润增厚程度计分，将三者计分相加得到总分。
各组小鼠PASI评分标准如下：0：无；1：轻度；2：中度；3：重度；4：极重度。
根据各组小鼠得分计算平均值绘制得分趋势曲线，评估各组小鼠银屑病样皮损形成情况，PASI评分越高说明皮损越严重。
统计学方法：SPSS 16.0软件进行统计学分析，计量资料以表示，同组间观察指标的变化采用单因素方差分析，两两多重比较采用LSD-t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。实验结果如图1所示，各组小鼠皮肤表面受损程度如图4所示。
第4组小鼠为空白对照组，该组小鼠背部皮肤光滑。第3组小鼠为动物模型组，未给予其他药物干预，该组小鼠表皮局部外用咪喹莫特乳膏后逐渐出现红斑及少量鳞屑。随着时间的推移红斑、浸润程度增加、表面鳞屑增多，刮除鳞屑可见点状出血现象；第8天时红斑、鳞屑及浸润增厚最为明显。而用乳膏剂A干预的第1组建模小鼠和用乳膏剂B干预的第2组建模小鼠建模后皮肤表面出现红斑、鳞屑的程度均不及第3组。各组间PASI评分差异有统计学意义(F＝229.182，P＜0.01，n＝5)，且各组间两两比较差异均有统计学意义(P＜0.01)。外用高浓度的乳膏剂B干预的第2组小鼠比应用低浓度乳膏剂A干预的第1组小鼠表皮的红斑更轻、鳞屑更少。因此含有紫草素、月见草油、乙氧苯柳胺的乳膏剂可有效防止咪喹莫特诱导银屑病小鼠模型的形成。由图4可见，使用本发明的第1组和第2组小鼠，体表颜色较暗无明显肿胀，说明本发明无刺激性。且由本发明原料药自身决定，本发明的外用制剂长期使用无毒副作用。
实验例2含有紫草素、月见草油、乙氧苯柳胺的软膏剂B对银屑病小鼠的治疗作用研究
一、小鼠银屑病模型的建立
Balb/c小鼠20只，刮除背部毛发，暴露约2cm×3cm的区域建模。全部小鼠随机分为1、2、3、4组，每组5只。第4组作为空白对照组不予处理。第1组、第2组、第3组所有小鼠每日十一点在建模区域外用5％咪喹莫特乳膏50mg，以建立银屑病小鼠模型。
第4组作为空白对照组不予处理。第1组、第2组、第3组全部小鼠连续给药8天。从第8天开始，第1组小鼠不给予治疗；第2组小鼠建模区外涂50mg的实施例3所得的软膏剂B；第3组小鼠建模区外涂50mg卡泊三醇乳膏。治疗共计3天，每日18点拍照记录各组小鼠皮损情况，评估各组小鼠银屑病样皮损好转情况。依据PASI评分标准对于小鼠皮损处红斑、鳞屑及浸润增厚程度计分，将三者计分相加得到总分。实验结果如图2所示。
第4组小鼠为空白对照组，该组小鼠背部皮肤光滑。第1组、第2组、第3组小鼠外涂咪喹莫特乳膏8天后均诱导出红斑和大量厚层鳞屑；刮除鳞屑可见点状出血现象；即为典型的银屑病样皮损。治疗3天后，第2组、第3组小鼠红斑及皮损浸润程度明显减轻、鳞屑明显减少、皮损明显好转，两组间PASI评分差异无统计学意义(P＝0.069，P＞0.05，n＝5)，而其余各组组间两辆比较PASI评分差异均有统计学意义(F＝27.281，P＜0.01，n＝5)。未经治疗的第1组小鼠皮损好转程度远不及第2组、第3组小鼠。这说明含有紫草素、月见草油、乙氧苯柳胺的软膏剂B对于银屑病样皮损具有治疗作用，其作用效果不亚于治疗银屑病的经典药物卡泊三醇乳膏，但因其原料药的特性，其副作用低于卡泊三醇乳膏。
实验例3含有紫草素、月见草油、乙氧苯柳胺的软膏剂B与对比例1中单一成分(紫草素)的软膏剂E对咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型形成的干预效果的对比实验
Balb/c小鼠20只，刮除背部毛发，暴露约2cm×3cm的区域建模。全部小鼠随机分为1、2、3、4组，每组5只。第4组作为空白对照组不给予处理。第1组、第2组、第3组所有小鼠每天上午十二点在建模区域外涂5％的咪喹莫特乳膏50mg，用药6小时后，第1组小鼠建模区给予外涂50mg的实施例3所得软膏剂B；第2组小鼠的建模区给予外涂50mg的软膏剂E，第3组小鼠不给予药物干预，各组小鼠连续给药8天后脱颈处死。记录各组小鼠银屑病皮损面积和疾病严重程度(psoriasis area and severity index PASI)评分：每日定时拍照记录各组小鼠皮损情况，依据PASI评分标准对于小鼠皮损处红斑、鳞屑及浸润增厚程度计分，将三者计分相加得到总分。实验结果如图3所示。
第4组小鼠为空白对照组，该组小鼠背部皮肤光滑。第3组小鼠为动物模型组，未给予其他药物干预，该组小鼠表皮局部外用咪喹莫特乳膏后逐渐出现红斑及少量鳞屑。随着时间的推移红斑、浸润程度增加、表面鳞屑增多，刮除鳞屑可见点状出血现象；第8天时红斑、鳞屑及浸润增厚最为明显。关于皮损厚度情况的干预作用：第1组和第2组小鼠在1-3天时皮损变化无明显差异，从第4天开始，第2组软膏剂E对皮损厚度的干预作用不如第1组的软膏剂B。关于皮损红斑情况的干预作用：第2组软膏剂E对皮损红斑的干预作用不如第1组的软膏剂B。关于皮损鳞屑情况的干预作用：第1组和第2组小鼠在1-2天时皮损鳞屑干预无明显差异，从第3天开始，第2组软膏剂E对皮损鳞屑的干预作用不如第1组的软膏剂B。各组间PASI评分差异有统计学意义(F＝229.182，P＜0.01，n＝5)，且各组间两两比较差异均有统计学意义(P＜0.01)。虽然软膏剂E的成分中紫草素的成分含量是软膏剂B的25倍，但是应用软膏剂B干预的第1组小鼠比软膏剂E干预的第2组小鼠表皮的红斑更轻、鳞屑更少、对银屑病样皮损的干预效果更好。因此说明含有紫草素、月见草油、乙氧苯柳胺的软膏剂B有更好的抗炎、抗增殖作用以及对银屑病样皮损的形成有更好的干预作用，对于临床银屑病的预防有一定的潜力。
由实验例1和3结果可见，含有紫草素、月见草油、乙氧苯柳胺的皮肤外用制剂，对银屑病小鼠模型的形成过程有一定的干预作用，这说明，该外用制剂有用于临床预防银屑病发病的潜力；由实验例2结果可见含有紫草素、月见草油、乙氧苯柳胺的外用制剂对于银屑病样皮损具有治疗作用，其作用效果不亚于治疗银屑病的经典药物卡泊三醇乳膏，却比卡泊三醇乳膏副作用更低。由实验例3结果可见联合应用紫草素、月见草油、乙氧苯柳胺的药物制剂比单一应用紫草素的药物制剂的效果更好。并且，在上述所有实验中，各组小鼠的体重在实验前后无明显差异(P＞0.5)，说明本发明产品对小鼠的生长发育及进食无不良刺激作用。综上，本发明可为临床治疗皮炎、湿疹、痤疮、皲裂、银屑病等皮肤病提供一种安全、有效的外用药物新选择。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。