一种外型纳迪克酸酐的制备方法
阅读说明：本技术 一种外型纳迪克酸酐的制备方法 (Preparation method of exterior nadic anhydride ) 是由 陈再新 邱迅 肖旭华 赵士魁 胡志远 于 2021-08-16 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种外型纳迪克酸酐的制备方法,该制备方法的步骤如下：(1)在反应容器中加入溶剂、顺丁烯二酸酐、手性催化剂D,氮气置换反应容器内的空气；(2)在-5～5℃下滴加环戊二烯,滴毕,在一定温度下进行反应；(3)反应结束后加水淬灭,分液、浓缩、乙醇中析晶、过滤即得到外型纳迪克酸酐。该制备方法具有反应立体选择性高、收率高、产品质量好、工艺操作简便且稳定性和安全性高的特点,适合工业化大生产。(The invention discloses a preparation method of exo-Nadic anhydride, which comprises the following steps: (1) adding a solvent, maleic anhydride and a chiral catalyst D into a reaction container, and replacing air in the reaction container with nitrogen; (2) dripping cyclopentadiene at the temperature of-5 ℃, and reacting at a certain temperature after dripping; (3) after the reaction is finished, adding water for quenching, separating liquid, concentrating, crystallizing in ethanol, and filtering to obtain the exo-Nadic anhydride. The preparation method has the characteristics of high reaction stereoselectivity, high yield, good product quality, simple and convenient process operation, high stability and safety, and is suitable for industrial mass production.)
技术领域
本发明涉及有机化合物外型纳迪克酸酐的合成方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
纳迪克酸酐又叫做顺-5-降冰片烯-2,3-二酸酐，有内型(endo)和外型(exo)两种空间异构体(式I)。外型纳迪克酸酐与内型纳迪克酸酐相比，在树脂、农药、医药等合成研究领域具有更广泛的应用。例如，外型纳迪克酸酐是合成坦度螺酮的关键中间体。
坦度螺酮(Tandospirone)是由日本住友制药株式会社研制的氮杂螺酮类抗焦虑药，枸橼酸坦度螺酮于1996年在日本获批上市，2003年获批进入中国。其化学名为(3aα,4β,7β,7aα)-六氢-2-[4(4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基)丁基]-4,7-亚甲基-1氢-异吲哚-1,3(2氢)-二酮二氢枸橼酸盐，化学结构式如下所示：
已经报道的坦度螺酮的合成方法有很多种，文献[Chem Pharm Bull,1991,39,9,2288-2300]报道以exo构型纳迪克酸酐为起始物料，经过Pd/C加氢还原、190℃氨水氨化得到顺-5-外型-2,3-二甲酰亚胺，然后再和1,4-二溴丁烷缩合，再和嘧啶基哌嗪发生缩合反应，得到坦度螺酮。路线如下：
在上面的合成路线中，外型纳迪克酸酐是合成坦度螺酮的关键侧链。关于外型纳迪克酸酐的合成通常以环戊二烯和马来酸酐为起始物料，通过Diels-Alder反应得到动力学稳定产物endo构型纳迪克酸酐，再将endo构型产物高温下转型得到exo构型纳迪克酸酐粗品，然后使用溶剂重复多次结晶得到纯净的exo构型产物。再高温转型异构化过程中，体系容易变粘稠、易碳化、收率低，且多次重结晶使用大量溶剂，产生有机废液量大，污染环境，增加三废处理成本。
中国专利CN101880274A公开了利用钠光光照代替高温使endo构型纳迪克酸酐转型为exo构型纳迪克酸酐的方法，但是该方法对反应设备有特殊要求，工业化生产中无法保证钠光光源的稳定性和强度，难以实现大批量生产。专利CN103848801A公开了一种以双环戊二烯、马来酸酐为原料经高温一步合成exo构型纳迪克酸酐的合成方法。该方法省却了双环戊二烯的裂解，直接使用双环戊二烯，提高了反应效率。但是该方法得到的产物纯度仅70％左右，反应体系仍旧粘稠难搅拌、易碳化、后处理难分离，且产物中存在大量endo构型产物。为了解决双环戊二烯制备外型产物纯度低的问题，很多文献报道了新的后处理纯化方法，文献[Polym.Chem.,2017,8,4707-4715.]报道将双环戊二烯与马来酸酐反应后的粗品经过氯苯多次重结晶后得到纯净的exo构型纳迪克酸酐，但是收率仅20％。
以上合成exo型纳迪克酸酐的方法所使用的策略均是使endo构型异构化，都存在收率低、能耗高、资源浪费大、环境污染等诸多问题。因此对Diels-Alder反应选择性合成exo构型产物的研究具有更大的意义。
双烯和亲双烯体在构建六元环的Diels-Alder反应通常以endo构型的产物为主，随着不对称合成的发展，很多路易斯酸作为手性催化剂在Diels-Alder反应中表现出很好的立体选择性。已经报道的路易斯酸催化剂包括Al(III)、B(III)、Fe(II)、Zn(II)、Ti(IV)的卤化物，或者由具有手性的二醇、联萘二酚、磺酰胺等与金属形成的络合物路易斯酸。
文献[延边医学院学报,1996,9,151-153]报道氯化锌催化作用下，2-亚甲基-1-苯基-1,3-丁二酮和环戊二烯在-78℃下反应得到exo构型产物，其中exo:endo为94:6。但是该反应中氯化锌易吸水失效，后处理较为复杂，且需要柱层析。文献[J.Am.Chem.Soc.1994,116,12115-12116]报道了一种由铝和2,6-二苯基苯酚制备的大空间位阻路易斯酸ATPH，该催化剂可选择性使环戊二烯和α,β-不饱和羰基底物反应生成exo构型产物，最大比例exo:endo为97:3。但是使用该催化剂在后处理中存在稳定性问题，而且铝在后处理中对pH较敏感，容易出现粘稠、副产物等。文献[Angew.Chem.Int.Ed.1994,33,1856–1858]介绍了一种手性铁催化剂，用该路易斯酸催化2-取代不饱和醛和环戊二烯的环加成反应，得到exo构型的主产物，exo:endo>95:5。该催化剂对亲双烯体底物要求比较严格，马来酸酐不适应该反应体系。
Diels-Alder的不对称催化反应报道的很多，但是很少有手性催化合成外型纳迪克酸酐的报道，文献[Chem.Commun.,1996,2315-2316]报道了一种在水作溶剂，三氯化铟作催化剂，马来酸酐和环戊二烯在室温下制备外型纳迪克酸酐，其产物exo:endo高达91:9，收率91％。但是后处理困难，容易变粘，且需要柱层析，不适合放大。
发明内容
本发明的目的在于针对现有的不足，提供一种手性催化剂催化的Diels-Alder反应，简单、高效、安全的外型纳迪克酸酐的合成方法。
本发明提供一种外型纳迪克酸酐的制备方法，其化学反应式如下所示：
为实现本发明的目的，本发明研究了多种手性催化剂，来催化顺丁烯二酸酐和环戊二烯的Diels-Alder反应，以制备外型纳迪克酸酐。通过研究，本发明意外地发现手性路易斯酸催化剂D催化顺丁烯二酸酐和环戊二烯的Diels-Alder反应，可以高立体选择性地得到外型纳迪克酸酐。手性路易斯酸催化剂D的结构如下所示：
为实现本发明的目的，本发明手性路易斯酸催化剂D催化顺丁烯二酸酐和环戊二烯的Diels-Alder反应，进行了大量的工艺参数研究。
为实现本发明的目的，本发明技术方案的步骤如下：(1)在反应容器中加入溶剂、顺丁烯二酸酐、手性催化剂D，氮气置换反应容器内的空气；(2)在-5～5℃下滴加环戊二烯，滴毕，在一定温度下进行反应；(3)反应结束后加水淬灭，分液、浓缩、乙醇中析晶、过滤即得到外型纳迪克酸酐。
按上述方案，所选的反应溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种，优选为二氯甲烷，溶剂的体积用量为顺丁烯二酸酐质量的5倍。
按上述方案，所使用的顺丁烯二酸酐与环戊二烯的摩尔比为的1:1～1:5，优选为1:1.3。
按上述方案，所选的反应温度为-25～15℃，优选为-5～5℃。
按上述方案，所述的催化剂摩尔量为顺丁烯二酸酐摩尔量的5％～15％，优选为10％。
按上述方案，所述的析晶溶剂乙醇使用的体积量为顺丁烯二酸酐质量的5倍。
按上述方案，所述的析晶温度为-5～0℃，析晶时间为4～5小时。
本发明采用气相色谱检测外型纳迪克酸酐的产品纯度，采用氢谱核磁共振特定化学位移积分值来计算endo和exo构型的比例。
手性催化剂为化合物D(参考文献：有机化学,1997,17,359-361和J.Org.Chem.1998,63,4541-4544)，其合成路线如下所示：
本发明有益技术效果是：通过本发明的方法，可以高效、高选择性、高收率地合成外型纳迪克酸酐。与现有技术相比，省去了高温转型步骤，具有节约能耗、更加环保、更安全简便的特点。得到的产品纯度提升至98.5％，收率最高可达93％，exo:endo最高为97:3，大大提高了原料的利用率，降低了生产成本。
总之，本发明所提供的外型纳迪克酸酐的合成制备方法，具有反应立体选择性高、收率高、产品质量好、工艺操作简便且稳定性和安全性高的特点，适合工业化大生产。
本发明的另一目的在于提供外型纳迪克酸酐的合成方法在制备坦度螺酮或鲁拉西酮中的应用。
具体实施方式
以下典型实施例用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1手性催化剂D的制备
将L-(-)-苯丙氨醇(46.0g,304.5mmol)加入含有三乙胺(30.8g,304.5mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中，冰水浴下滴加二乙基丙二酰氯(30g,152.2mmol)的二氯甲烷溶液，室温搅拌20h。加入水，搅拌、静置、分液。有机相干燥、浓缩，加入二氯亚砜(90mL)，100℃回流反应4h。减压浓缩出去二氯亚砜，三氯甲烷和正己烷混合溶剂结晶得到固体。然后将固体溶解在甲醇(150mL)中，滴加氢氧化钠水溶液(含有6.0g氢氧化钠，90mL水)，85℃回流反应2h，减压蒸除甲醇，加入水和氯仿，搅拌、静置、分液。硫酸镁干燥有机相，过滤、浓缩，柱层析纯化，得到单侧闭环的有机配体19.5g。
将上述所得的配体加入无水无氧干燥的烧瓶中，加入三氟甲磺酸铜(II)(16.5g,45.7mmol)和二氯甲烷(100mL)，室温下剧烈搅拌4h。垫硅藻土过滤，收集滤液，浓缩，得到34.7g灰绿色固体催化剂D。
实施例2外型纳迪克酸酐的制备
向250mL三口烧瓶中加入顺丁烯二酸酐(25.0g,255mmol)、二氯甲烷(125mL)。搅拌溶解，加入自制的手性催化剂D(19.4g,25.5mmol)。通入氮气置换体系空气三次，氮气保护下随后降温至-5～5℃，然后滴加新解聚的冷的环戊二烯单体(33.7g,510mol)。滴加完毕后体系于5～15℃反应两小时，滴加50mL水，升至室温，搅拌、分液，有机相再用水洗一次、硫酸钠干燥、浓缩得到油状物。向油状物中入无水乙醇(125mL)，置于-5～0℃搅拌析晶4～5小时，抽滤，收集滤饼，干燥，得产品外型纳迪克酸酐37.7g，收率90％，纯度93.8％(GC)，exo:endo为95.5:4.5。
实施例3外型纳迪克酸酐的制备
向250mL三口烧瓶中加入顺丁烯二酸酐(25.0g,255mmol)、二氯甲烷(125mL)。搅拌溶解，加入自制的手性催化剂D(19.4g,25.5mmol)。通入氮气置换体系空气三次，氮气保护下随后降温至-5～5℃，然后滴加新解聚的冷的环戊二烯单体(21.9g,331.4mol)。滴加完毕后体系于-5～5℃反应两小时，滴加50mL水，升至室温，搅拌、分液，有机相再用水洗一次、硫酸钠干燥、浓缩得到油状物。向油状物中入无水乙醇(125mL)，置于-5～0℃搅拌析晶4～5小时，抽滤，收集滤饼，干燥，得产品外型纳迪克酸酐38.9g，收率93％，纯度98.5％(GC)，exo:endo为97:3。
实施例4外型纳迪克酸酐的制备
向250mL三口烧瓶中加入顺丁烯二酸酐(25.0g,255mmol)、二氯甲烷(125mL)。搅拌溶解，加入自制的手性催化剂D(9.7g,12.75mmol)。通入氮气置换体系空气三次，氮气保护下随后降温至-5～5℃，然后滴加刚解聚的冷的环戊二烯单体(21.9g,331.4mol)。滴加完毕后体系于-5～5℃反应两小时，滴加50mL水，升至室温，搅拌、分液，有机相再用水洗一次、硫酸钠干燥、浓缩得到油状物。向油状物中入无水乙醇(125mL)，置于-5～0℃搅拌析晶4～5小时，抽滤，收集滤饼，干燥，得产品外型纳迪克酸酐36.5g，收率87％，纯度97.7％(GC)，exo:endo为88.2:11.8。
实施例5外型纳迪克酸酐的制备
向250mL三口烧瓶中加入顺丁烯二酸酐(25.0g,255mmol)、二氯甲烷(125mL)。搅拌溶解，加入自制的手性催化剂D(29.1g,38.24mmol)。通入氮气置换体系空气三次，氮气保护下随后降温至-5～5℃，然后滴加刚解聚的冷的环戊二烯单体(21.9g,331.4mol)。滴加完毕后体系于-5～5℃反应两小时，滴加50mL水，升至室温，搅拌、分液，有机相再用水洗一次、硫酸钠干燥、浓缩得到油状物。向油状物中入无水乙醇(125mL)，置于-5～0℃搅拌析晶4～5小时，抽滤，收集滤饼，干燥，得产品外型纳迪克酸酐38.2g，收率91.3％，纯度97.8％(GC)，exo:endo为96.7:3.3。
实施例6外型纳迪克酸酐的制备
向250mL三口烧瓶中加入顺丁烯二酸酐(25.0g,255mmol)、甲苯(125mL)。搅拌溶解，加入自制的手性催化剂D(19.4g,25.5mmol)。通入氮气置换体系空气三次，氮气保护下随后降温至-5～5℃，然后滴加刚解聚的冷的环戊二烯单体(21.9g,331.4mol)。滴加完毕后体系于-5～5℃反应两小时，滴加50mL水，升至室温，搅拌、分液，有机相再用水洗一次、硫酸钠干燥、浓缩得到油状物。向油状物中入无水乙醇(125mL)，置于-5～0℃搅拌析晶4～5小时，抽滤，收集滤饼，干燥，得产品外型纳迪克酸酐35.5g，收率84.8％，纯度93.3％(GC)，exo:endo为94.6:5.4。
实施例7外型纳迪克酸酐的制备
向250mL三口烧瓶中加入顺丁烯二酸酐(25.0g,255mmol)、乙酸乙酯(125mL)。搅拌溶解，加入自制的手性催化剂(19.4g,25.5mmol)。通入氮气置换体系空气三次，氮气保护下随后降温至-5～5℃，然后滴加刚解聚的冷的环戊二烯单体(16.9g,255mol)。滴加完毕后体系于-5～5℃反应两小时，滴加50mL水，升至室温，搅拌、分液，有机相再用水洗一次、硫酸钠干燥、浓缩得到油状物。向油状物中入无水乙醇(125mL)，置于-5～0℃搅拌析晶4～5小时，抽滤，收集滤饼，干燥，得产品外型纳迪克酸酐33.8g，收率80.8％，纯度91.1％(GC)，exo:endo为90.9:9.1。
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