阅读说明：本技术 新型阿片样化合物及其用途 (Novel opioid compounds and uses thereof ) 是由 张平武 雷蒙德·格洛瓦基 迈克尔·大卫·罗格斯 于 2019-02-22 设计创作，主要内容包括：本发明涉及新型的式I的阿片样物质衍生物：<Image he="371" wi="510" file="DDA0002641887010000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中R<Sup>1</Sup>、R<Sup>3</Sup>、R<Sup>4</Sup>和Z如本文在本公开中所定义。本发明还涉及此类化合物用于治疗或预防例如疼痛的用途。(The present invention relates to novel opioid derivatives of formula I: or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R 1 、R 3 、R 4 And Z is as defined herein in the present disclosure. The invention also relates to the use of such compounds for the treatment or prevention of, for example, pain.)

新型阿片样化合物及其用途

发明背景

发明领域

本发明属于药物化学领域。具体地说，本发明涉及新型阿片样化合物。

相关领域

疼痛控制的主要位置在中枢神经系统(CNS)中。阿片样受体的三种主要类别μ(mu)、κ(kappa)和δ(delta)遍布于CNS和末梢区域中(Foss，J.F.，The American Journalof Surgery 182(2001年11月增刊)：19S-26S(2001))。疼痛管理所牵涉的主要受体为μ阿片样受体(Foss，J.F.，同上)。

阿片样物质(也称为阿片样激动剂)为一组与上文所提到的阿片样受体结合且展现类似阿片或***特性的化合物。阿片样物质针对多种医学适应症广泛施用，但它们主要用作中等至强效镇痛剂。阿片样化合物的实例包括但不限于***、羟可酮、氢***酮、羟***酮、氢可酮、左啡诺(levophanol)、***、哌替啶、芬太尼、可待因、丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、喷他佐辛和纳布啡。

已经报道了阿片样化合物的使用具有多种潜在副作用，包括滥用和转移。

已经尝试降低阿片样物质的滥用潜力。例如，已经开发各种阿片样受体拮抗剂来阻断阿片样激动剂在过量用药时的作用。另外，在配制抗滥用片剂的尝试中，已经开发各种含有与阿片样拮抗剂组合的阿片样受体激动剂的制剂，其中所述拮抗剂在破碎或篡改片剂时变得基本上为生物可利用的。

降低阿片样物质的滥用潜力的其他替代方案包括使用阿片样前药。阿片样前药可展现不同于阿片样物质的药理学特性，如与吸收、分布以及消除有关的那些特性。例如，美国专利号7,230,005描述了使阿片剂镇痛剂转化为其不良吸收的酯前药或其他前药衍生物；美国专利申请公布号2008/0318905描述了使前药部分共价连接于易滥用母体药物的胺官能团；美国专利申请公布号2009/0192095描述了包含通过氨基甲酸酯键联共价键合于1-5个氨基酸长的肽的阿片样镇痛剂的阿片样前药；WO 2011/002991 A1描述了作为前药的氢可酮烯醇-酯缀合物；美国专利申请公布号2017/095734描述了氢可酮和氢***酮前药；美国专利申请公布号2017/015266描述了羟考酮前药；并且美国专利申请公布号2017/0151228描述了羟***酮前药。

仍需要提供阿片样前药，所述阿片样前药当施用于确定有需要的患者时，提供有效镇痛，同时降低滥用或不良副作用的潜力。

发明内容

在一方面，本公开提供由以下式I、II、III、IV、V和VI表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物，它们在本文中统称为“公开的化合物”(下文将它们各自单独称为“本公开的化合物”)。

在另一方面，本公开提供本公开的化合物作为一种或多种阿片样受体的调节剂的用途。具体地，本公开提供本公开的化合物作为μ、δ、κ和/或ORL-1阿片样受体的调节剂，且尤其是作为μ阿片样受体的调节剂的用途。

在另一方面，本公开提供一种治疗、改善或预防患者的对一种或多种阿片样受体的调节有反应的病症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的本公开的化合物。

在另一方面，本公开提供本公开的化合物作为镇痛剂用于治疗、改善或预防疼痛的用途。

本发明进一步提供一种治疗、改善或预防疼痛的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本公开的化合物。在某些实施方案中，所述疼痛是急性疼痛、慢性疼痛(包括但不限于神经性疼痛、手术后疼痛和炎性疼痛)和手术疼痛。在某些实施方案中，本公开的化合物可用于治疗或预防慢性疼痛。在一个特定实施方案中，所述施用是通过口服途径。在一个实施方案中，所述化合物被配制在固体口服剂型中。在另一个实施方案中，所述化合物被配制在液体口服剂型中。在一个实施方案中，所述剂型被设计用于立即释放。在另一个实施方案中，所述剂型被设计用于控制释放。

在另一方面，本公开提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本公开的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。此类组合物可用于治疗、改善或预防患者的疼痛。在一个特定实施方案中，所述药物组合物是口服剂型。在一个实施方案中，所述药物组合物是固体口服剂型。在另一个实施方案中，所述药物组合物是液体口服剂型。在一个实施方案中，所述剂型被设计用于立即释放。在另一个实施方案中，所述剂型被设计用于控制释放。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗、改善或预防疼痛的方法，所述方法包括向需要所述治疗、改善或预防的患者施用本发明的药物组合物。在一个特定实施方案中，所述施用是通过口服途径。在一个实施方案中，所述化合物在固体口服剂型中。在另一个实施方案中，所述化合物在液体口服剂型中。在一个实施方案中，所述剂型被设计用于立即释放。在另一个实施方案中，所述剂型被设计用于控制释放。

在另一方面，本公开提供本公开的化合物，所述化合物用于治疗、改善或预防对一种或多种阿片样受体的调节有反应的病症。优选地，所述病症对所述μ阿片样受体的调节有反应。

在另一方面，本公开提供一种在需要调节一种或多种阿片样受体的患者中进行所述调节的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的本公开的化合物。

在另一方面，本公开提供本公开的化合物，所述化合物用于治疗、改善或预防需要所述治疗、改善或预防的患者的疼痛。

在另一方面，本公开提供本公开的化合物，所述化合物用于治疗、改善或预防患者的疼痛，如急性疼痛、慢性疼痛(包括但不限于神经性疼痛、手术后疼痛和炎性疼痛)或手术疼痛。

在另一方面，本公开提供本公开的化合物在制造用于治疗、改善或预防对一种或多种阿片样受体的调节有反应的病症的药剂中的用途。

在另一方面，本公开提供本公开的化合物在制造用于调节患者中的一种或多种阿片样受体的药剂中的用途。优选地，调节μ或κ阿片样受体。

在另一方面，本公开提供本公开的化合物，所述化合物用作药剂。

在另一方面，本公开提供本公开的化合物在制造用于治疗、改善或预防患者的疼痛如急性疼痛、慢性疼痛或手术疼痛的药剂中的用途。

在另一方面，本公开提供一种药物组合物，所述药物组合物包含用于治疗、改善或预防对一种或多种阿片样受体的调节有反应的病症的本公开的化合物。

本公开进一步提供用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将本公开的化合物和药学上可接受的载体混合以形成所述药物组合物。

在另一方面，本发明涉及一种药盒，所述药盒包括含有有效量的本公开的化合物的无菌容器和关于治疗用途的说明书。

在另一方面，本公开进一步提供一种减缓需要阿片样物质疗法的哺乳动物中阿片样物质活性发作的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用治疗有效量的本公开的化合物或本公开的化合物的混合物。在本公开的这一方面的一个实施方案中，本公开的化合物与一种或多种其他治疗剂共同施用。在另一个实施方案中，所述方法提供减缓阿片样物质的镇痛活性的发作。

本公开的另外的实施方案和优点将在下面的描述中部分阐述，并且将来自所述描述，或可通过本公开的实践来学习。本公开的实施方案和优点将借助在所附权利要求中特别指出的要素和组合来实现和达到。

应理解，以上概述和以下详述都仅是示例性和解释性的，而不限制所要求保护的本发明。

附图说明

以下附图仅以举例说明的方式给出，因此无意限制本发明的范围。

图1A、图1B、图1C和图1D分别示出在实施例1中制备的6-乙酰基羟考酮的COSY NMR谱、部分¹H NMR谱、¹H NMR谱和HPLC色谱图。

图2A和图2B分别示出在实施例2中制备的6-PEG羟考酮的¹H NMR谱和HPLC色谱图。

图3A和图3B分别示出在实施例3中制备的6，14-双-月桂酰基羟考酮的¹H NMR谱和HPLC色谱图。

图4A和图4B分别示出在实施例4中制备的6-月桂酰基羟考酮的¹H NMR谱和HPLC色谱图。

图5A和图5B分别示出在实施例5中制备的6，14-双-戊酰基羟考酮的¹H NMR谱和HPLC色谱图。

图6示出实施例6中所阐述的6-乙酰基羟考酮在不同介质中的水解结果。

图7A和图7B分别示出在实施例7中制备的6，14-双-乙酰基羟考酮的¹H NMR谱和HPLC色谱图。

图8示出实施例9中所阐述的6-乙酰基氢可酮在不同介质中的水解结果。

图9示出实施例11中所阐述的6，14-双-PEG-羟考酮在不同介质中的水解结果。

图10示出实施例14中所述的从6，14-双-月桂酰基羟考酮和14-月桂酰基羟考酮的混合物中分离14-月桂酰基羟考酮而获得的RP快速色谱图。

图11示出实施例14中所述的从14-月桂酰基羟考酮和羟考酮的混合物中纯化14-月桂酰基羟考酮而获得的RP快速色谱图。

具体实施方式

本发明的一个方面提供由式I表示的本公开的化合物：

及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中：

R¹是H；任选地被1、2或3个取代基取代的烷基，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基和烷氧基羰基；-PEG-R⁷；或选自由以下组成的组的羟基保护基PG：烷基、芳基烷基、杂环基、(杂环基)烷基、酰基、甲硅烷基和碳酸酯基，所述基团中的任一者任选地被取代；

Z是C-OR²或C(＝O)；

是单键或双键，前提条件是当Z是C(＝O)时，是单键，并且当Z是C-OR²时，

是双键；

R²是-C(＝O)R⁵或-PEG-R⁷，其中

R⁵选自由以下组成的组：未取代的C_1-12烷基、未取代的C_2-12烯基、未取代的C_2-12炔基、-CH₂-O-(CH₂CH₂O)_m-R⁷、-O-(CH₂CH₂O)_n-R⁷、-NH-(CH₂CH₂O)_p-R⁷、苯基、苄基、苯乙基、吡啶基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、6元杂环和(5元或6元杂环)烷基，其中所述苯基、吡啶基、环烷基、环烯基和杂环部分任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：烷基、羟基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基和烷氧基羰基；并且其中所述6元杂环基通过碳原子或通过氮原子连接于R²的羰基碳；

R³是氢、OH、-Y-PEG-R⁷或-OC(＝O)R⁶，其中

Y是共价键或连接基；

R⁶选自由以下组成的组：未取代的C_1-12烷基、未取代的C_2-12烯基、未取代的C_2-12炔基、-CH₂-O-(CH₂CH₂O)_m-R⁷、-O-(CH₂CH₂O)_n-R⁷、-NH(CH₂CH₂O)_p-R⁷、苯基、苄基、苯乙基、吡啶基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、6元杂环和(5元或6元杂环)烷基，其中所述苯基、吡啶基、环烷基、环烯基和杂环部分任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：烷基、羟基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基和烷氧基羰基；并且其中所述6元杂环基通过碳原子或通过氮原子连接于羰基碳；

前提条件是当Z是C(＝O)时，R³是-OC(＝O)R⁶；

R⁷选自由以下组成的组：氢、C_1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，所述基团中的任一者任选地被取代；

R⁴选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基和(环烷基)烷基，所述基团中的任一者任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基和烷氧基羰基；

m是1与9之间的整数(即，选自1、2、3、4、5、6、7、8和9)；并且

n和p各自独立地是1与20之间的整数(即，选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20)；并且

前提条件是R²和R³中的至少一者分别是-C(＝O)R⁵和-OC(＝O)R⁶。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式II的化合物：

及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R¹、R²、R³和R⁴如上文针对式I所定义。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I或式II的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物，前提条件如下：

1)所述化合物不是

2)当R¹是未取代的烷基，R³是氢且R⁴是未取代的C_1-6烷基时，那么R⁵不是任选取代的苯基或任选取代的吡啶基；或者

3)当R¹是未取代的烷基，R⁴是未取代的C_1-6烷基且R³是-OC(＝O)R⁶时，那么R⁵和R⁶均不是任选取代的吡啶基。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物，前提条件如下：

4)所述化合物不是

在另一个实施方案中，本公开的化合物是由式III表示的化合物：

及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R¹、R²、R³和R⁴如针对式I所定义。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是由式IV表示的化合物：

及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R³¹是氢或OH，并且R¹、R⁴和R⁵如针对式I所定义。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式IV的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物，前提条件如下：

1)所述化合物不是

或者

2)当R¹是未取代的烷基，R³¹是氢且R⁴是未取代的C_1-6烷基时，那么R⁵不是任选取代的苯基或任选取代的吡啶基。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I或式II的化合物，其中R²是-C(＝O)R⁵，R³是-OC(＝O)R⁶，并且R⁵和R⁶是相同的，由式V表示：

及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R¹、R⁴和R⁵如针对式I所定义。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式V的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物，前提条件如下：

1)所述化合物不是

或者

2)当R¹是未取代的烷基，R⁴是未取代的C_1-6烷基时，那么R⁵不是任选取代的吡啶基。

在又另一个实施方案中，本公开的化合物是由式VI表示的化合物：

及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R³是-OC(＝O)R⁶，并且R¹、R⁴和R⁶如针对式I所定义。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式VI的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物，前提条件如下：

4)所述化合物不是

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I至VI中任一项的化合物，其中R¹是H或任选地被1、2或3个取代基取代的烷基，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基和烷氧基羰基。在另一个实施方案中，R¹是H、未取代的C_1-10烷基或被1或2个取代基取代的C_1-10烷基，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、卤代(C_1-6)烷基、氨基、(C_1-6烷基)氨基、二(C_1-6)烷基氨基、羧基、C_1-6烷氧基和C_1-6烷氧基羰基。在另一个实施方案中，R¹是H、未取代的C_1-6烷基或被1或2个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、卤代(C_1-4)烷基、氨基、(C_1-4烷基)氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基羰基，并且优选地被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧基、甲氧基、乙氧基、甲氧羰基和乙氧羰基。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I至VI中任一项的化合物，其中R¹是H或未取代的C_1-6烷基。在另一个实施方案中，R¹是H。在另一个实施方案中，R¹是未取代的C_1-4烷基。在另一个实施方案中，R¹是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基。在另一个实施方案中，R¹是未取代的甲基。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I至VI中任一项的化合物，其中R¹是-PEG-R⁷。如本文所用，“PEG”是指一个环氧乙烷单元或具有2个或更多个环氧乙烷亚单元的低聚物。如本文所用，“低聚物”是指具有约2至约50个单体的分子。在某些实施方案中，PEG是-(CH₂CH₂O)_q-，其中q从1至50变化。在另一个实施方案中，q从1至10变化。在另一个实施方案中，q从1至5变化。在另一个实施方案中，q是1、2、3、4或5。在另一个实施方案中，R⁷是氢、甲基、乙基或苄基。在另一个实施方案中，R⁷是甲基。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I至VI中任一项的化合物，其中R¹是选自由以下组成的组的羟基保护基PG：烷基、芳基烷基、杂环基、(杂环基)烷基、酰基、甲硅烷基和碳酸酯基，所述基团中的任一者任选地被取代。

鉴于本公开，对于本领域的普通技术人员将显而易见，PG的定义中包括的某些基团与对R¹的其他定义如甲基、叔丁基等重叠，因此，如本文所述，包括充当羟基保护基的基团的某些具有R¹基团的本公开的化合物可具有药学活性。

在另一个实施方案中，羟基保护基PG是烷基，通常是任选取代的C_1-6烷基，且合适地是未取代的甲基或叔丁基。

在另一个实施方案中，羟基保护基PG是芳基烷基。合适的芳基烷基包括例如未取代的苄基、取代的苄基，如对甲氧基苄基和萘基甲基。

在另一个实施方案中，羟基保护基PG是杂环基，如未取代的四氢吡喃基或任选取代的四氢吡喃基。

在另一个实施方案中，羟基保护基PG是(杂环基)烷基。合适的(杂环基)烷基包括例如4-吗啉基(C_1-4)烷基，如2-(4-吗啉基)乙基。

在另一个实施方案中，羟基保护基PG是甲硅烷基。如本文所用的术语“甲硅烷基”是指具有以下结构的基团：

其中R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地选自由以下组成的组：烷基、环烷基、芳基、(环烷基)烷基或芳基烷基，所述基团中的任一者任选地被取代。在一个实施方案中，甲硅烷基是三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三异丙基甲硅烷基。

在另一个实施方案中，羟基保护基PG是酰基。如本文所用的术语“酰基”是指以下结构：

其中R¹¹是烷基、环烷基、芳基、(环烷基)烷基或芳基烷基，所述基团中的任一者任选地被取代。酰基可以是例如C_1-4烷基羰基(如例如乙酰基)、芳基羰基(如例如苯甲酰基)、乙酰丙酰基或新戊酰基。在另一个实施方案中，酰基是苯甲酰基。

在另一个实施方案中，羟基保护基是碳酸酯基。如本文所用的术语“碳酸酯基”是指以下结构：

其中R¹²是烷基、烯基、环烷基、芳基、(环烷基)烷基或芳基烷基，所述基团中的任一者任选地被取代。通常，R¹²是C_1-10烷基(例如2，4-二甲基戊-3-基)、C_2-6烯基(例如乙烯基或丙-2-烯基，即烯丙基)、C_3-12环烷基(例如金刚烷基)、苯基或苄基。在一个实施方案中，碳酸酯基是苄氧羰基。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I至VI中任一项的化合物，其中R¹是PG，其中所述PG选自由以下组成的组：甲基、叔丁基、任选取代的苄基、任选取代的苯甲酰基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I至III中任一项的化合物，其中R³是氢并且R²是-C(＝O)R⁵，其中R⁵如针对式I所定义。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I至III中任一项的化合物，其中R³是OH并且R²是-C(＝O)R⁵，其中R⁵如针对式I所定义。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I至III中任一项的化合物，其中R³是-Y-PEG-R⁷并且R²是-C(＝O)R⁵，其中Y、PEG、R⁷和R⁵如上文针对式I所定义。

在一个实施方案中，Y是共价键。在另一个实施方案中，Y是连接基。合适的连接基包括醚、酰胺、氨基甲酸酯、胺、硫醚、脲或碳-碳键。在某些实施方案中，连接基Y选自由以下组成的组：-O-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-NH-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-和-OC(＝O)-。在某些实施方案中，Y选自由以下组成的组：-O-、-O-CH₂-、-CH₂-O-和-NH-。在某些实施方案中，Y是-O-。在另一个实施方案中，R⁷是氢、甲基、乙基或苄基。在另一个实施方案中，R⁷是甲基。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I至III和VI中任一项的化合物，其中R³是-OC(＝O)R⁶，其中R⁶选自由以下组成的组：未取代的C_1-12烷基、未取代的C_2-12烯基、未取代的C_2-12炔基、-CH₂-O-(CH₂CH₂O)_m-R⁷、-O-(CH₂CH₂O)_n-R⁷、-NH-(CH₂CH₂O)_p-R⁷、苯基、苄基、苯乙基、吡啶基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、6元杂环和(5元或6元杂环)烷基，其中所述苯基、吡啶基、环烷基、环烯基和杂环部分任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：烷基、羟基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基和烷氧基羰基；其中所述6元杂环通过碳原子或通过氮原子连接于羰基碳；R⁷选自由以下组成的组：氢、C_1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，所述基团中的任一者任选地被取代；m是1与9之间的整数；并且n和p各自独立地是1与20之间的整数。在某些实施方案中，R⁷是氢、甲基、乙基或苄基。在另一个实施方案中，R⁷是甲基。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I至III和VI中任一项的化合物，其中R³是-OC(＝O)R⁶，其中R⁶选自由以下组成的组：未取代的C_1-6烷基、未取代的C_7-12烷基、未取代的C_2-6烯基、未取代的C_2-6炔基、-CH₂-O-(CH₂CH₂O)_m-CH₃、-O-(CH₂CH₂O)_n-CH₃、-NH-(CH₂CH₂O)_p-CH₃、苯基、苄基、苯乙基、吡啶基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、6元杂环和(5元或6元杂环)烷基，其中所述苯基、吡啶基、环烷基、环烯基和杂环部分任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：烷基、羟基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基和烷氧基羰基；m是1、2、3、4或5；n和p各自独立地选自由以下组成的组：1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；并且其中所述6元杂环通过碳原子或通过氮原子连接于羰基碳。在另一个实施方案中，R⁶选自由以下组成的组：未取代的C_1-6烷基、未取代的C_7-12烷基、未取代的C_2-6烯基、未取代的C_2-6炔基、-CH₂-O-(CH₂CH₂O)_m-CH₃、-O-(CH₂CH₂O)_n-CH₃、-NH-(CH₂CH₂O)_p-CH₃、苯基、苄基、苯乙基、吡啶基、C_3-6环烷基、(C_3-6环烷基)(C_1-4)烷基、C_3-6环烯基、(C_3-6环烯基)(C_1-4)烷基、6元杂环和(5元或6元杂环)(C_1-4)烷基，其中所述苯基、吡啶基、C_3-6环烷基、C_3-6环烯基和杂环部分任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：C_1-4烷基、羟基、卤基、卤代(C_1-4)烷基、氨基、(C_1-4)烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基羰基，并且优选地任选地被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：甲基、羟基、卤基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基和乙氧基羰基；m是1、2或3；n和p各自独立地选自由以下组成的组：1、2、3、4、5和6；并且其中所述6元杂环通过碳原子连接于羰基碳。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I至III和VI中任一项的化合物，其中R³是-OC(＝O)R⁶，并且R⁶是未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基或C_2-6炔基。在另一个实施方案中，R⁶是未取代的C_1-4烷基。在另一个实施方案中，R⁶是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基。在另一个实施方案中，R⁶是甲基。在另一个实施方案中，R⁶是乙基、丙基或正丁基。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I至III和VI中任一项的化合物，其中R³是-OC(＝O)R⁶，并且R⁶是未取代的C_7-12烷基。在另一个实施方案中，R⁶是庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基。在另一个实施方案中，R⁶是十一烷基。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I至III和VI中任一项的化合物，其中R³是-OC(＝O)R⁶，并且R⁶是-CH₂-O-CH₂CH₂O-CH₃、-CH₂-O-CH₂CH₂O-CH₂CH₂O-CH₃、-CH₂-O-(CH₂CH₂O)₃-CH₃、-O-CH₂CH₂O-CH₃、-O-CH₂CH₂O-CH₂CH₂O-CH₃或-O-(CH₂CH₂O)₃-CH₃。在另一个实施方案中，R⁶是-CH₂-O-CH₂CH₂O-CH₂CH₂O-CH₃。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I至VI中任一项的化合物，其中R⁴是氢。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I至VI中任一项的化合物，其中R⁴是烷基、烯基、炔基、环烷基和(环烷基)烷基，所述基团中的任一者任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基和烷氧基羰基。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I至VI中任一项的化合物，其中R⁴是C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-6环烷基或C_3-6(环烷基)(C_1-6)烷基，所述基团中的任一者任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、卤代(C_1-6)烷基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6)烷基氨基、羧基、C_1-6烷氧基和C_1-6烷氧基羰基。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I至VI中任一项的化合物，其中R⁴是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基或C_3-6环烷基(C_1-4)烷基，所述基团中的任一者任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、卤代(C_1-4)烷基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基羰基。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I至VI中任一项的化合物，其中R⁴是C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基或C_3-6环烷基(C_1-2)烷基，所述基团中的任一者任选地被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、卤代(C_1-2)烷基、氨基、C_1-2烷基氨基、二(C_1-2)烷基氨基、羧基、C_1-2烷氧基和C_1-2烷氧基羰基，并且优选地任选地被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基和乙氧基羰基。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I至VI中任一项的化合物，其中R⁴是未取代的C_1-6烷基，且有利地是未取代的C_1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基)。在另一个实施方案中，R⁴是甲基或乙基。在另一个实施方案中，R⁴是甲基。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I至VI中任一项的化合物，其中R⁴是C_3-6(环烷基)(C_1-4)烷基，如环丙基(C_1-4)烷基、环丁基(C_1-4)烷基、环戊基(C_1-4)烷基或环己基(C_1-4)烷基，所述基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、卤代(C_1-4)烷基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基羰基，并且优选地任选地被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基和乙氧基羰基。在另一个实施方案中，R⁴是未取代的环丙基(C_1-4)烷基。在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I至VI中任一项的化合物，其中R⁴是未取代的(环丙基)甲基、2-(环丙基)乙基或3-(环丙基)丙基。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I至VI中任一项的化合物，其中R⁴是被1、2或3个取代基取代的C_1-6烷基，且优选地是C_1-4烷基，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：卤基(如氟)和卤代(C_1-4)烷基(如例如三氟(C_1-2)烷基)。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I至VI中任一项的化合物，其中R⁴是未取代的或被1、2或3个取代基取代的C_2-6烯基(例如C_2-4烯基)，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：卤基(如氟)和卤代(C_1-4)烷基(如例如三氟(C_1-2)烷基)。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I至III中任一项的化合物，其中R²是-C(＝O)R⁵，并且R⁵选自由以下组成的组：未取代的C_1-6烷基、未取代的C_7-12烷基、未取代的C_2-6烯基、未取代的C_2-6炔基、-CH₂-O-(CH₂CH₂O)_m-R⁷、-O-(CH₂CH₂O)_n-R⁷、-NH-(CH₂CH₂O)_p-R⁷、苯基、苄基、苯乙基、吡啶基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、6元杂环和(5元或6元杂环)烷基，其中所述苯基、吡啶基、环烷基、环烯基和杂环部分任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：烷基、羟基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基和烷氧基羰基；其中所述6元杂环通过碳原子或通过氮原子连接于羰基碳；R⁷选自由以下组成的组：氢、C_1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，所述基团中的任一者任选地被取代；m是1与9之间的整数；并且n和p各自独立地是1与20之间的整数。在某些实施方案中，R⁷是氢、甲基、乙基或苄基。在另一个实施方案中，R⁷是甲基。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I至III中任一项的化合物，其中R²是-C(＝O)R⁵，并且R⁵选自由以下组成的组：未取代的C_1-6烷基、未取代的C_7-12烷基、未取代的C_2-6烯基、未取代的C_2-6炔基、-CH₂-O-(CH₂CH₂O)_m-CH₃、-O-(CH₂CH₂O)_n-CH₃、-NH-(CH₂CH₂O)_p-CH₃、苯基、苄基、苯乙基、吡啶基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、6元杂环和(5元或6元杂环)烷基，其中所述苯基、吡啶基、环烷基、环烯基和杂环部分任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：烷基、羟基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基和烷氧基羰基；m是1、2、3、4或5；n和p各自独立地选自由以下组成的组：1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；并且其中所述6元杂环通过碳原子或通过氮原子连接于羰基碳。在另一个实施方案中，R⁵选自由以下组成的组：未取代的C_1-6烷基、未取代的C_7-12烷基、未取代的C_2-6烯基、未取代的C_2-6炔基、-CH₂-O-(CH₂CH₂O)_m-CH₃、-O-(CH₂CH₂O)_n-CH₃、-NH-(CH₂CH₂O)_p-CH₃、苯基、苄基、苯乙基、吡啶基、C_3-6环烷基、(C_3-6环烷基)(C_1-4)烷基、C_3-6环烯基、(C_3-6环烯基)(C_1-4)烷基、6元杂环和(5元或6元杂环)(C_1-4)烷基，其中所述苯基、吡啶基、C_3-6环烷基、C_3-6环烯基和杂环部分任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：C_1-4烷基、羟基、卤基、卤代(C_1-4)烷基、氨基、(C_1-4)烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基羰基，并且优选地任选地被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：甲基、羟基、卤基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基和乙氧基羰基；m是1、2或3；n和p各自独立地选自由以下组成的组：1、2、3、5、5和6；并且其中所述6元杂环通过碳原子或通过氮原子连接于羰基碳。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I至III中任一项的化合物，其中R²是-C(＝O)R⁵，并且R⁵是未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基或C_2-6炔基。在另一个实施方案中，R⁵是未取代的C_1-4烷基。在另一个实施方案中，R⁵是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基。在另一个实施方案中，R⁵是未取代的C_1-4烷基。在另一个实施方案中，R⁵是甲基。在另一个实施方案中，R⁵是乙基、丙基或正丁基。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I至III中任一项的化合物，其中R²是-C(＝O)R⁵，并且R⁵是未取代的C_7-12烷基。在另一个实施方案中，R⁵是庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基。在另一个实施方案中，R⁵是十一烷基。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I至III中任一项的化合物，其中R²是-C(＝O)R⁵，并且R⁵是-CH₂-O-CH₂CH₂O-CH₃、-CH₂-O-CH₂CH₂O-CH₂CH₂O-CH₃、-CH₂-O-(CH₂CH₂O)₃-CH₃、-O-CH₂CH₂O-CH₃、-O-CH₂CH₂O-CH₂CH₂O-CH₃或-O-(CH₂CH₂O)₃-CH₃。在另一个实施方案中，R⁵是-CH₂-O-CH₂CH₂O-CH₂CH₂O-CH₃。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式IV的化合物，其中R⁵选自由以下组成的组：未取代的C_1-6烷基、未取代的C_7-12烷基、未取代的C_2-6烯基、未取代的C_2-6炔基、-CH₂-O-(CH₂CH₂O)_m-R⁷、-O-(CH₂CH₂O)_n-R⁷、-NH-(CH₂CH₂O)_p-R⁷、苯基、苄基、苯乙基、吡啶基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、6元杂环和(5元或6元杂环)烷基，其中所述苯基、吡啶基、环烷基、环烯基和杂环部分任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：烷基、羟基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基和烷氧基羰基；其中所述6元杂环通过碳原子或通过氮原子连接于羰基碳；R⁷选自由以下组成的组：氢、C_1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，所述基团中的任一者任选地被取代；m是1与9之间的整数；并且n和p各自独立地是1与20之间的整数。在某些实施方案中，R⁷是氢、甲基、乙基或苄基。在另一个实施方案中，R⁷是甲基。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式IV的化合物，其中R⁵选自由以下组成的组：未取代的C_1-6烷基、未取代的C_7-12烷基、未取代的C_2-6烯基、未取代的C_2-6炔基、-CH₂-O-(CH₂CH₂O)_m-CH₃、-O-(CH₂CH₂O)_n-CH₃、-NH-(CH₂CH₂O)_p-CH₃、苯基、苄基、苯乙基、吡啶基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、6元杂环和(5元或6元杂环)烷基，其中所述苯基、吡啶基、环烷基、环烯基和杂环部分任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：烷基、羟基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基和烷氧基羰基；m是1、2、3、4或5；n和p各自独立地选自由以下组成的组：1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；并且其中所述6元杂环通过碳原子或通过氮原子连接于羰基碳。在另一个实施方案中，R⁵选自由以下组成的组：未取代的C₁-₆烷基、未取代的C_7-12烷基、未取代的C_2-6烯基、未取代的C_2-6炔基、-CH₂-O-(CH₂CH₂O)_m-CH₃、-O-(CH₂CH₂O)_n-CH₃、-NH-(CH₂CH₂O)_p-CH₃、苯基、苄基、苯乙基、吡啶基、C_3-6环烷基、(C_3-6环烷基)(C_1-4)烷基、C_3-6环烯基、(C_3-6环烯基)(C_1-4)烷基、6元杂环和(5元或6元杂环)(C_1-4)烷基，其中所述苯基、吡啶基、C_3-6环烷基、C_3-6环烯基和杂环部分任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：C_1-4烷基、羟基、卤基、卤代(C_1-4)烷基、氨基、(C_1-4)烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基羰基，并且优选地任选地被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：甲基、羟基、卤基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基和乙氧基羰基；m是1、2或3；n和p各自独立地选自由以下组成的组：1、2、3、5、5和6；并且其中所述6元杂环通过碳原子或通过氮原子连接于羰基碳。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式IV的化合物，其中R⁵是未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基或C_2-6炔基。在另一个实施方案中，R⁵是未取代的C_1-4烷基。在另一个实施方案中，R⁵是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基。在另一个实施方案中，R⁵是未取代的C_1-4烷基。在另一个实施方案中，R⁵是甲基。在另一个实施方案中，R⁵是乙基、丙基或正丁基。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式IV的化合物，其中R⁵是未取代的C_7-12烷基。在另一个实施方案中，R⁵是庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基。在另一个实施方案中，R⁵是十一烷基。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式IV的化合物，其中R⁵是-CH₂-O-CH₂CH₂O-CH₃、-CH₂-O-CH₂CH₂O-CH₂CH₂O-CH₃、-CH₂-O-(CH₂CH₂O)₃-CH₃、-O-CH₂CH₂O-CH₃、-O-CH₂CH₂O-CH₂CH₂O-CH₃或-O-(CH₂CH₂O)₃-CH₃。在另一个实施方案中，R⁵是-CH₂-O-CH₂CH₂O-CH₂CH₂O-CH₃。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I至III中任一项的化合物，其中R²是-C(＝O)R⁵，R³是-OC(＝O)R⁶，并且R⁵和R⁶是相同的，即为式V的化合物，其中R⁵如上文所定义，前提条件是所述化合物不是

在另一个实施方案中，在式V的化合物中，每个R⁵是丁基或十一烷基。在另一个实施方案中，每个R⁵是-CH₂-O-CH₂CH₂O-CH₂CH₂O-CH₃。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I至III中任一项的化合物，其中R³是-OC(＝O)R⁶，并且R⁵和R⁶不同。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式II或式III的化合物，其中

R¹是H或未取代的C_1-6烷基；

R²是-C(O)(C_1-6)烷基；

R³是H或OH；并且

R⁴是未取代的C_1-6烷基，

前提条件是所述化合物不是

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式II或式III的化合物，其为羟考酮烯醇酯及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R₁是甲基，R³是OH，R⁴是甲基，并且R²是-C(＝O)R⁵，其中R⁵如上文针对式II所定义。在另一个实施方案中，本公开的化合物是分别具有以下结构的式II或式III的化合物

及其药学上可接受的盐和溶剂合物。或者，这些羟考酮烯醇酯及其药学上可接受的盐和溶剂合物是式IV的化合物，其中R₁是甲基，R³¹是OH，R⁴是甲基，并且R²是-C(＝O)R⁵，其中R⁵如上文针对II所定义。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式II或式III的化合物，其为羟***酮烯醇酯及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R₁是氢，R³是OH，R⁴是甲基，并且R²是-C(＝O)R⁵，其中R⁵如上文针对式II所定义。或者，这些羟***酮烯醇酯及其药学上可接受的盐和溶剂合物是式IV的化合物，其中R₁是氢，R³¹是OH，R⁴是甲基，并且R⁵如上文针对式II所定义。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式II至IV中任一项的化合物，其为氢可酮烯醇酯及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R₁是甲基，R³/R³¹是H，R⁴是甲基，R²是-C(＝O)R⁵，并且R⁵如上文针对式II所定义，前提条件是所述化合物不是

在另一个实施方案中，本公开的化合物是式II至IV中任一项的化合物，其为氢***酮烯醇酯及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R₁是氢，R³/R³¹是H，R⁴是甲基，且R²是-C(＝O)R⁵，并且R⁵如上文针对式II所定义，前提条件是所述化合物不是

在另一个实施方案中，本公开的化合物包括：

及其药学上可接受的盐和溶剂合物。

在另一个实施方案中，本公开的化合物包括：

及其药学上可接受的盐和溶剂合物。

连接于芳基、苯基和杂芳基环的任选取代基各自取代氢原子，该氢原子原本将存在于所述芳基、苯基或杂芳基环上的任何位置。

可用的卤基或卤素基团包括氟、氯、溴和碘。

可用的烷基选自直链和支链C_1-12烷基。典型的C_1-12烷基包括甲基(Me)、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、十二烷基、异丙基、仲丁基、叔丁基、异丁基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，2-二甲基己基、1，3-二甲基己基、3，3-二甲基己基、1，2-二甲基庚基、1，3-二甲基庚基和3，3-二甲基庚基等等。在一个实施方案中，可用的C_1-12烷基是直链C_1-12烷基。在另一个实施方案中，可用的烷基选自直链和支链C_1-10烷基，即直链C_1-10烷基和支链C_3-10烷基。在另一个实施方案中，可用的烷基选自直链和支链C_1-6烷基，即直链C_1-6烷基和支链C_3-6烷基。典型的C_1-6烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、3-戊基、己基等等。在一个实施方案中，可用的烷基选自直链和支链C_1-4烷基，即直链C_1-4烷基和支链C_3-4烷基。典型的C_1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。典型的C_1-2烷基包括甲基和乙基。在本申请中，C_1-6烷基是指直链和支链C_1-6烷基，并且C_1-4烷基是指直链和支链C_1-4烷基，如本段中上文所定义。在另一个实施方案中，可用的烷基选自直链和支链C_7-12烷基。

可用的烯基选自直链和支链C_2-12烯基。如本文所用，术语“C_2-12烯基”本身或作为另一基团的一部分使用时，是指具有2至12个碳原子且包括至少一个碳-碳双键的直链和支链非环状烃。代表性的典型C_2-12烯基包括乙烯基(vinyl)、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基等。在一个实施方案中，可用的C_2-12烯基是C_2-10烯基。在另一个实施方案中，可用的C_2-12烯基是C_2-6烯基。典型C_2-6烯基包括乙烯基(ethenyl)(即乙烯基(vinvl))、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基和3-己烯基。典型的C_2-4烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基和仲丁烯基。

可用的炔基选自直链和支链C_2-12炔基。如本文所用，术语“C_2-12炔基”本身或作为另一基团的一部分使用时，是指具有2至12个碳原子且包括至少一个碳-碳三键的直链和支链非环状烃。代表性的直链和支链C_2-12炔基包括乙炔基(alkynyl)、丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、戊炔-4-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基等。在一个实施方案中，C_2-12炔基是C_2-10炔基。在另一个实施方案中，C_2-12炔基是C_2-6炔基。典型的C_2-6炔基包括乙炔基(acetylenyl)(即乙炔基(alkynyl))、丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、戊炔-4-基和己炔-1-基。在另一个实施方案中，C_2-10炔基是C_2-4炔基。典型的C_2-4炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔-1-基和丁炔-2-基。

可用的卤代烷基包括被一个或多个氟、氯、溴或碘原子取代的上文所提到的C_1-12烷基中的任一者，优选地是上文所提到的C_1-6烷基中的任一者，且优选地是上文所提到的C_1-4烷基中的任一者(例如氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、五氟乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基和三氯甲基)。

可用的环烷基选自含有1、2或3个环的具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子(即，C_3-12环烷基)或指定碳数目的饱和环状烃基。在一个实施方案中，环烷基具有一个或两个环。示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、十氢化萘和金刚烷基。在另一个实施方案中，环烷基是C_3-6环烷基。典型的C_3-6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

可用的环烯基选自含有1、2或3个环的具有4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子(即，C_4-C₁₂环烯基)或指定碳数目的部分不饱和(即，含有一个或两个双键)的环状烃基。在一个实施方案中，环烯基具有一个或两个环。在另一个实施方案中，环烯基是C_3-8环烯基。在另一个实施方案中，环烯基是C_3-7环烯基。在另一个实施方案中，环烯基是C_3-6环烯基。在一个实施方案中，环烯基含有一个双键。含有一个双键的示例性环烯基包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基和环癸烯基。在另一个实施方案中，环烯基含有两个双键。优选地，含有两个双键的环烯基具有5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子(即，C_5-C₁₂环二烯基)。具有两个双键的示例性环烯基包括环戊二烯基、环己二烯基、环庚二烯基、环辛二烯基、环壬二烯基和环癸二烯基。

可用的烷氧基包括被上文所提到的C_1-12烷基中的任一者取代的氧(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基和十二烷氧基)，优选地是被C_1-6烷基中的任一者取代，且更优选地是被C_1-4烷基中的任一者取代。

可用的卤代(C_1-6)烷氧基包括被上文所提到的卤代(C_1-6)烷基中的任一者取代的氧(例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基)。

可用的(环烷基)烷基包括被上文所提到的环烷基中的任一者取代的上文所提到的C_1-12烷基中的任一者，且优选地是上文所提到的C_1-6烷基中的任一者(例如(环丙基)甲基、2-(环丙基)乙基、(环丙基)丙基、(环丁基)甲基、(环戊基)甲基和(环己基)甲基)。

可用的(环烯基)烷基包括被上文所提到的环烯基中的任一者取代的上文所提到的C_1-12烷基中的任一者，且优选地是上文所提到的C_1-6烷基中的任一者(例如(环丁烯基)甲基、2-(环丁烯基)乙基、(环丁烯基)丙基、(环戊烯基)甲基、(环己烯基)甲基和(环戊二烯基)甲基)。

可用的芳基是C_6-14芳基，尤其是C_6-10芳基。典型的C_6-14芳基包括苯基(Ph)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯基、亚联苯基和芴基，更优选地是苯基、萘基和联苯基。

可用的芳基烷基包括被上文所提到的芳基中的任一者取代的上文所提到的C_1-12烷基中的任一者，且优选地是上文所提到的C_1-6烷基中的任一者(例如苄基和苯乙基)。

可用的芳基烯基包括被上文所提到的芳基中的任一者取代的上文所提到的C_2-6烯基中的任一者(例如苯乙烯基)。

可用的芳基炔基包括被上文所提到的芳基中的任一者取代的上文所提到的C_2-6炔基中的任一者(例如苯乙炔基)。

可用的芳氧基包括被上文所提到的芳基中的任一者取代的氧(例如苯氧基)。

可用的芳烷氧基或芳基烷氧基包括被上文所提到的芳基烷基中的任一者取代的氧(例如苄氧基)。

可用的(芳基烷氧基)羰基包括被上文所提到的芳基烷氧基中的任一者取代的羰基(例如(苄氧基)羰基)。

术语“杂环”和“杂环基”在本文中用于意指饱和或部分不饱和的3-7元单环或7-10元双环体系，所述环体系由碳原子和一至四个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子组成，其中氮和硫杂原子可任选地被氧化，氮可任选地被季铵化，并且包括其中任何上文所定义的杂环稠合到苯环上的任何双环基，并且其中如果所得化合物稳定，则杂环可在碳原子或氮原子上被取代。在一个实施方案中，3至7元单环杂环是饱和或不饱和非芳族环。3元杂环含有1个杂原子，4元杂环可含有最多2个杂原子，5元杂环可含有最多4个杂原子，6元杂环可含有最多4个杂原子，并且7元杂环可含有最多5个杂原子。每个杂原子独立地选自：氮，其可以被季铵化；氧；和硫，包括亚砜和砜。3至7元杂环可通过氮或碳原子连接。7至10元双环杂环含有1至4个独立地选自以下的杂原子：氮，其可以被季铵化；氧；和硫，包括亚砜和砜。7至10元双环杂环可通过氮或碳原子连接。杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢呋喃基、噁唑烷基、2-氧杂噁唑烷基、四氢噻吩基、咪唑啉基、六氢嘧啶基和苯并二氮杂在一个实施方案中，杂环是5或6元杂环。典型的5元杂环基包括吡咯烷基、咪唑啉基、四氢呋喃基、噁唑烷基、2-氧杂噁唑烷基、四氢噻吩基和咪唑烷基。典型的6元杂环基包括哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑烷基和六氢嘧啶基。

可用的(杂环基)烷基或(杂环)烷基包括被上文所提到的杂环基或杂环基团中的任一者取代的上文所提到的C_1-10烷基中的任一者，且优选地是上文所提到的C_1-6烷基中的任一者(例如(吡咯烷-2-基)甲基、(吡咯烷-1-基)甲基、(哌啶-1-基)甲基、(吗啉-4-基)甲基、(2-氧代噁唑烷-4-基)甲基、2-(2-氧代噁唑烷-4-基)乙基、(2-氧代咪唑啉-1-基)甲基、(2-氧代咪唑啉-1-基)乙基和(2-氧代咪唑啉-1-基)丙基)。

如本文所用，术语“杂芳基”是指具有5至14个环原子，以环状阵列共享6、10或14个π电子且含有碳原子和1、2或3个氧、氮或硫杂原子或4个氮原子的基团。在一个实施方案中，杂芳基是5至10元杂芳基。在一个实施方案中，杂芳基是具有1、2或3个独立地选自O、N和S的杂原子的5或6元杂芳基。杂芳基的实例包括噻吩基、呋喃基、吡喃基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、嘧啶基、噻唑基、异噻唑基和异噁唑基。5元杂芳基可含有最多4个杂原子。6元杂芳基可含有最多3个杂原子。

如本文所用，术语“氨基”或“氨基基团”是指-NH₂。

可用的氨基烷基包括被一个或多个氨基取代的上文所提到的C_1-112烷基中的任一者，且优选地是上文所提到的C_1-6烷基中的任一者，且更优选地是上文所提到的C_1-4烷基中的任一者。

可用的烷基氨基和二烷基氨基分别是-NHR¹³和-NR¹³R¹⁴，其中R¹³和R¹⁴各自独立地选自C_1-10烷基，优选地是C_1-6烷基，且更优选地是C_1-4烷基。

如本文所用，术语“氨基羰基”是指-C(＝O)NH₂。

可用的烷基羰基包括被上文所提到的C_1-10烷基中的任一者取代的羰基，即-C(＝O)-。

可用的芳基羰基包括被上文所提到的芳基中的任一者取代的羰基(例如苯甲酰基)。

可用的烷基羰基氧基或酰氧基包括被上文所提到的烷基羰基中的任一者取代的氧。

可用的烷基羰基氨基或酰氨基包括连接于氨基氮的上文所提到的烷基羰基中的任一者，如甲基羰基氨基。

如本文所用，术语“羧酰胺基”是指式-C(＝O)NR¹⁵R¹⁶的基团，其中R¹⁵和R¹⁶各自独立地是氢、任选取代的C_1-10烷基或任选取代的芳基。示例性羧酰胺基包括-CONH₂、-CON(H)CH₃、-CON(CH₃)₂和-CON(H)Ph。

如本文所用，术语“磺酰胺基”是指式-SO₂NR¹⁷R¹⁸的基团，其中R¹⁷和R¹⁸各自独立地是氢、任选取代的C_1-10烷基或任选取代的芳基。示例性磺酰胺基包括-SO₂NH₂、-SO₂N(H)CH₃和-SO₂N(H)Ph。

如本文所用，术语“硫醇”是指-SH。

可用的巯基烷基包括被-SH基团取代的上文所提到的C_1-12烷基中的任一者，且优选地是上文所提到的C_1-6烷基中的任一者。

如本文所用，术语“羧基”是指-COOH。

可用的羧基烷基包括被-COOH取代的上文所提到的C_1-12烷基中的任一者，且优选地是上文所提到的C_1-6烷基中的任一者。

如本文所用，术语“羟基(hydroxyl或hydroxy)”是指-OH。

可用的羟烷基包括被一个或多个羟基取代的上文所提到的C_1-12烷基中的任一者，优选地是上文所提到的C_1-6烷基中的任一者，且优选地是上文所提到的C_1-4烷基中的任一者。代表性的羟基(C_1-6)烷基包括羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1，2--二羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、3-羟丁基、4-羟丁基、2-羟-1-甲基丙基和1，3-二羟丙-2-基。

如本文所用，术语“氰基”是指-CN。

如本文所用，术语“硝基”是指-NO₂。

如本文所用，术语“脲基”是指-NH-C(＝O)-NH₂。

如本文所用，术语“叠氮基”是指-N₃。

如本文所用，术语“环境温度”意指周围的温度。室内的环境温度与室温相同，为约20℃至约25℃。

如本文所用，术语“约”与测量量结合使用是指如进行测量并行使与测量目标和测量设备精度相称的护理水平的本领域技术人员所预期的，该测量量的正常变化。通常，术语“约”包括所引用的数值±10％。因此，“约10”意指9至11。如本文所用，术语“任选取代的”是指可以是未取代的或被取代的基团。

当未另外指明时，任选取代的基团上的任选取代基包括一个或多个基团，通常是1、2或3个基团，所述基团独立地选自由以下组成的组：上文所提到的卤基、卤代(C_1-6)烷基、芳基、杂环、环烷基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基(C_1-6)烷基、芳基(C_2-6)烯基、芳基(C_2-6)炔基、环烷基(C_1-6)烷基、杂环(C_1-6)烷基、羟基(C_1-6)烷基、氨基(C_1-6)、羧基(C_1-6)烷基、烷氧基(C_1-6)烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、烷基羰基氨基、羟基、硫醇、烷基羰基氧基、芳氧基、ar(C_1-6)烷氧基、羧酰胺基、磺酰胺基、叠氮基、C_1-6烷氧基、卤代(C_1-6)烷氧基、羧基、氨基羰基、(＝O)和巯基(C_1-6)烷基。优选的任选取代基包括卤基、卤代(C_1-6)烷基、羟基(C_1-6)烷基、氨基(C_1-6)烷基、羟基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代(C_1-6)烷氧基和氨基。

本公开的化合物涵盖式I-VI中任一项的化合物的所有盐。本发明优选地包括本公开的化合物的所有无毒的药学上可接受的盐。药学上可接受的加成盐的实例包括无机和有机酸加成盐和碱性盐。药学上可接受的盐包括但不限于金属盐，如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属，如钙盐、镁盐等；有机胺盐，如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等；无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐等；有机酸盐，如柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、甲酸盐等；磺酸盐，如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；以及氨基酸盐，如精氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酸盐等。

酸加成盐可通过将本发明的特定化合物的溶液与药学上可接受的无毒酸(如盐酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸、二氯乙酸等)的溶液混合而形成。碱性盐可通过将本发明的化合物的溶液与药学上可接受的无毒碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠等)的溶液混合而形成。

本公开的化合物还涵盖式I-VI的化合物中的任一者的溶剂合物。溶剂合物通常不会显著改变化合物的生理活性或毒性，因此可用作药理等效物。如本文所用，术语“溶剂合物”是本发明的化合物与溶剂分子的组合、物理缔合和/或溶合，如例如二溶剂合物、单溶剂合物或半溶剂合物，其中溶剂分子与本发明的化合物的比率分别为约2∶1、约1∶1或约1∶2。这种物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，可分离溶剂合物，如当将一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。因此，“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。本公开的化合物可作为与药学上可接受的溶剂(如水、甲醇、乙醇等)的溶剂合物形式存在，并且意图是本发明包括式I-VI中任一项的化合物的溶剂合物和非溶剂合物形式。一种类型的溶剂合物是水合物。“水合物”涉及溶剂合物的特定亚组，其中溶剂分子是水。溶剂合物通常可用作药理等效物。溶剂合物的制备在本领域中是已知的。参见例如M.Caira等人，J.Pharmaceut.Sci.，93(3)：601-611(2004)，其描述了氟康唑与乙酸乙酯和水的溶剂合物的制备。E.C.van Tonder等人，AAPS Pharm.Sci.Tech.，5(1)：Article12(2004)以及A.L.Bingham等人，Chem.Commun.：603-604(2001)描述了溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备。制备溶剂合物的典型的非限制性方法将包括在高于约20℃至约25℃的温度下将式I-VI中任一项的化合物溶解在所需溶剂(有机、水或它们的混合物)中，接着以足以形成晶体的速率冷却溶液，并通过已知方法例如过滤分离晶体。可使用如红外光谱的分析技术来确认溶剂合物晶体中溶剂的存在。

本公开的化合物可以是同位素标记的(即，放射性标记的)。可掺入所公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分别是²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl，且优选地是³H、¹¹C和¹⁴C。鉴于本公开，可通过本领域已知的方法来制备本发明的同位素标记的化合物。例如，可通过采用氚的催化脱卤化作用将氚引入特定化合物中来制备本公开的氚化化合物。该方法可包括在适当的催化剂如Pd/C的存在下，在碱存在下使本公开的化合物的合适的经卤素取代的前体与氚气反应。制备氚化化合物的其他合适方法可见于Filer，Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences，第1卷，Labeled Compounds(A部分)，第6章(1987)。可通过采用具有¹⁴C碳的起始材料制备¹⁴C碳标记的化合物。

同位素标记的本公开的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物可用作放射性配体，以测试化合物与阿片样受体的结合。例如，放射性标记的本公开的化合物可用于表征测试或候选化合物与受体的特异性结合。利用此类放射性标记化合物的结合测定可为评估化学结构-活性关系的动物测试提供体外替代方案。例如，可在竞争测定中以固定浓度的放射性标记的本公开的化合物和递增浓度的测试化合物进行受体测定。在一个非限制性实施方案中，本发明提供一种用于筛选候选化合物与阿片样受体结合的能力的方法，所述方法包括：a)在允许放射性标记的本公开的化合物与受体结合而形成复合物的条件下将固定浓度的所述放射性标记的化合物引入受体中；b)用候选化合物滴定所述复合物；以及c)确定所述候选化合物与所述受体的结合。

本文所公开的化合物中的一些可包含一个或多个不对称中心，因此可产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，如差向异构体。本发明意在涵盖所有这些可能形式，以及它们的外消旋形式和解析形式以及它们的混合物的用途。鉴于本公开，可根据本领域普通技术人员已知的方法分离个别对映体。当本文所述的化合物包含烯属双键或其他几何不对称中心时，除非另外指明，否则它们意在包括E几何异构体和Z几何异构体两者。所有互变异构体也意图被本发明涵盖。

如本文所用，术语“立体异构体”是针对个别分子的所有异构体的一般术语，所述异构体的区别仅在于其原子在空间中的取向。它包括对映异构体和具有超过一个手性中心的化合物的彼此不为镜像的异构体(非对映异构体)。

术语“手性中心”是指连接四个不同基团的碳原子。

术语“差向异构体”是指在相应分子实体中存在的两个或更多个四面体立体中心中仅一个具有相反构型的非对映异构体。

术语“立体中心”是带有原子使得任何两个基团的互换导致立体异构体的基团。

术语“对映异构体(enantiomer)”或“对映异构体(enantiomeric)”是指在镜像上不可重叠且因此具光学活性的分子，其中对映异构体在一个方向上旋转偏振光平面并且其镜像化合物在相反方向上旋转偏振光平面。

术语“外消旋”是指对映异构体的相等部分的混合物且该混合物不具光学活性。

术语“解析”是指分子的两种对映异构体形式之一的分离或浓缩或耗尽。

术语“一个/种”是指一个/种或多个/种。

术语“治疗”是指以统计学上显著的程度或本领域技术人员可检测到的程度以有效改善与病症相关的病状、症状或参数或预防病症进展的量、方式或模式施用疗法。有效量、方式或模式可根据受试者而变化，并且可针对患者量身定制。

诸如“包括”、“包含”、“含有”、“含”之类的开放性术语意指“包含”。

本公开的化合物的术语“有效量”或“治疗有效量”是指当按照指示施用时能够递送治疗有效剂量的母体阿片样物质的本公开的化合物的量。

用于PG的合适的羟基保护基是众所周知的，并且包括例如在Wuts，P.G.M和Greene，T.W.，Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，第16-430页(J.Wiley&Sons，2007)中公开的任何合适的羟基保护基，所述文献以引用方式整体并入本文。如本文所用，术语“羟基保护基”是指当在其他官能团或分子的一部分上进行反应时，阻断(即保护)羟基官能度的基团。本领域技术人员将熟悉保护基的选择、连接和裂解，并且将理解，许多不同的保护基在本领域中是已知的，一个或另一个保护基的适用性取决于计划的特定合成方案。合适的羟基保护基一般能够使用温和的不干扰主题化合物的其他部分的反应条件选择性地引入和去除。可使用本领域已知的方法在合宜的阶段引入或去除这些保护基。此类基团的化学性质、其引入和去除方法在本领域中是已知的，并且可见于例如上文Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.中。另外的羟基保护基可见于例如美国专利号5,952,495、美国专利申请公布号2008/0312411、WO 2006/035195和WO 98/02033中，所述文献以引用方式整体并入本文。合适的羟基保护基包括甲氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁基、烯丙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、苄基(Bn)和对甲氧基苄基。

如本文所用，术语“延迟发作”或“延迟的发作”是指与经由相同施用途径在相同时间长度期间相应量的母体化合物(例如，预期的生物活性部分)相比，由某些本公开的化合物在充当前药时提供的施用后治疗作用的发作时间的增加。

如本文所用，术语“降低滥用潜力”、“降低的滥用潜力”等是指与母体化合物相比，某些本公开的化合物用于不当非医学和/或娱乐性施用的降低的潜力，然而其中当按照指示施用时，所述化合物仍能够递送所需的治疗效果。

关于滥用潜力或过量用药潜力使用的措词，如“降低的(decreased)”、“降低的(reduced)”、“减弱的(diminished)”或“降低的(lowered)”是指如通过如本领域已知的这种滥用潜力或过量用药的一种或多种标准量度所测量的滥用潜力或过量用药潜力的至少约10％降低，其中较大百分比变化对于滥用潜力和过量用药潜力的降低为优选的。例如，所述降低可为大于25％、35％、45％、55％、65％、75％、85％、95％、96％、97％、98％或99％。

如本文所用，术语“阿片样物质”是指与阿片样受体结合，特别是与μ(mu)、κ(kappa)、δ(delta)和ORL1受体结合的化合物。用于本申请的阿片样物质化合物包括阿片样激动剂、阿片样部分激动剂和阿片样拮抗剂，如羟考酮、氢***酮、羟***酮、丁丙诺啡和氢可酮。在一个实施方案中，用于本申请的阿片样化合物(或母体化合物)是羟考酮或氢可酮。在另一个实施方案中，阿片样化合物(或母体化合物)是羟考酮。

如本文所用，与受体结合并模拟内源性配体的调节作用的化合物被定义为“激动剂”。与受体结合并且仅部分有效地作为激动剂的化合物被定义为“部分激动剂”。与受体结合但不产生调节作用，而是阻断配体与受体结合的化合物被定义为“拮抗剂”。(Ross和Kenakin，“第2章：Pharmacodynamics：Mechanisms of Drug Action and theRelationship Between Drug Concentration and Effect”，第31-32页，Goodman&Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版(J.G.Hardman，L.E.Limbird和A.Goodman-Gilman编，2001))。

如本文所用，术语“阿片样物质疗法”是指向受试者施用阿片样物质以治疗或预防已经证明阿片样化合物可有效治疗、改善或预防的疾患。

在某些实施方案中，阿片样物质疗法用于疼痛管理(例如，治疗、改善或预防疼痛)。在另一个实施方案中，阿片样物质疗法用于治疗、预防或减轻阿片样物质诱导的不良药效动力学反应，如欣快感、肠功能障碍(例如便秘、胃排空减少、腹部绞痛、痉挛、腹胀、胃肠转运延迟)、恶心、呕吐、嗜睡、头晕、呼吸抑制、头痛、口干、镇静、出汗、乏力、低血压、烦躁不安、谵妄、瞳孔缩小、瘙痒、荨麻疹、尿滞留、痛觉过敏、异常性疼痛、身体依赖性和耐受性。在一个单独的实施方案中，阿片样物质疗法可用于治疗腹泻、咳嗽、焦虑(例如，由呼吸急促引起)和阿片样物质依赖性。在另一个实施方案中，阿片样物质疗法可用于治疗、预防或减轻阿片样物质戒断。

如本文所用，术语“Oxy”是指羟考酮。

本公开的化合物的合成

鉴于本公开，可使用本领域技术人员已知的方法或通过以下方案中所示的说明性方法来制备本公开的化合物。例如，可如以下方案A和方案B所示制备本公开的化合物。其他合成方法在以下阐述的工作实施例中进行了描述和说明。

方案A

式IV的化合物(其中R³¹是氢或OH并且R¹、R⁴和R⁵如上文针对式I所定义)可通过将化合物A(其中R³¹氢或OH并且R¹和R⁴如上文针对式I所定义)首先在约-70℃至约-80℃，且优选地在约-78℃下在合适的极性非质子溶剂如四氢呋喃(THF)中与双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂混合来制备。接着允许反应混合物温热至室温，并在室温下持续搅拌约30分钟至约1小时。接着将反应混合物重新冷却至约-70℃至约-80℃，且优选地至约-78℃的温度，并将合适的式(R⁵CO)₂O的酸酐或式R⁵C(＝O)X的试剂添加到混合物中，其中R⁵如上文针对式I所定义，并且X是合适的离去基团，如Cl。

在另一个实施方案中，式IV的化合物(其中R³¹是氢)通过方案A的方法来制备。在另一个实施方案中，式IV的化合物(其中R³¹是OH)通过方案A的方法来制备。

在另一个实施方案中，在方案A中，化合物A是羟考酮。在另一个实施方案中，步骤2)中的酸酐是乙酸酐，以获得6-乙酰基羟考酮。

式I的化合物(其中R²是-C(＝O)R⁵，并且R³是-OC(＝O)R⁶，其中R⁵和R⁶是相同的且如上文针对式I所定义)可如以下方案B中所示来制备，以获得式V的化合物。

方案B

在方案B中，R¹、R⁴和R⁵如上文针对式I所定义。因此，式V的化合物可通过使化合物B与合适的式(R⁵CO)₂O的酸酐或式R⁵C(＝O)X的试剂反应来制备，其中X是合适的离去基团，如Cl。

可例如，如WO 201I/088140中所述，制备包括包含PEG的取代基的式I-III中任一项的化合物。

在一些非限制性实施方案中，使用本领域普通技术人员通常已知的技术将式1-VI的化合物转化为其盐。在其他实施方案中，所述盐是药学上可接受的盐。

本公开的化合物的施用

本公开的化合物可充当前药，并由此展现优于母体阿片样物质药物的一种或多种优点。例如，当无意中以高于处方剂量口服施用时，本公开的化合物可通过展现药理学活性的延迟发作而用于预防意外过量用药。在一些实施方案中，当通过可能由滥用者采用的非口服途径(例如肠胃外)施用时，本公开的化合物可通过基本上维持其呈前药的化学形式来阻碍滥用。因此，当经由通常用于违禁用途的肠胃外途径，特别是静脉内、鼻内和/或吸入途径施用时，本公开的化合物通过降低活性阿片样物质分子在水性或醇介质中的可萃取性和溶解性并由此降低活性阿片样物质分子的可用性来阻碍滥用。

在一些实施方案中，与母体阿片样物质的亲和力相比，本公开的化合物对μ阿片样受体具有很小的亲和力或具有不同的亲和力。在胃的酸性条件下，本公开的化合物不能从前药形式转化为母体阿片样物质。相反，在肠的条件下经由酶辅助水解本公开的化合物可从前药形式转化为母体阿片样物质。与直接口服施用母体阿片样物质相比，本公开的化合物在口服施用于哺乳动物时逐步转化为母体阿片样物质应引起逐步但延迟的全身性暴露于母体阿片样物质。

提供向母体阿片样物质的逐步转化的阿片样前药对于搜寻药物来提供快速欣快感的阿片样物质的物质滥用者或非医学娱乐性使用者而言可具有较小吸引力。由于从本公开的化合物转化为母体阿片样物质会较慢，欣快感的发作将同样地较慢，由此使得本发明的化合物对于将尝试药物的这种非医学用法的那些人而言显得具有较小吸引力。

在许多情况下，通过口服途径的阿片样物质滥用涉及立即释放药物，或其中已用用于延迟阿片样物质从所述剂型释放和吸收的控制释放材料篡改的药物。立即释放阿片样物质一般在口服施用后约15至180分钟、15至120分钟或15至90分钟内提供药理学相关血浆浓度、治疗效果的发作以及在娱乐性药物使用者的情况下欣快感的发作。

本发明的化合物在GI道内逐步转化为母体阿片样物质可通过延迟到达羟可酮的药理学相关血浆浓度的时间，例如通过提供与阿片样物质的口服、立即释放形式相比较低的C_max和/或较迟的T_max而用于延迟且因此降低由阿片样物质另外产生的任何欣快效应。因此，在一些实施方案中，本发明的剂型将具有较低的滥用和误用潜力。

在某些实施方案中，含有本公开的化合物的药物组合物可实现药物活性成分(例如阿片样镇痛剂)的延时释放概况。例如，本发明的化合物可在口服施用时在患者的GI道中缓慢转化为母体阿片样化合物。在此类情况下，此类药物组合物被视为延时释放制剂。

延时释放制剂防止药理学效应的快速发作，且以使得药物活性成分在延长时间段内可用的方式配制。在一些实施方案中，本公开的化合物可简单地基于其需要转化为母体阿片样物质的事实而实现延时释放概况。因此，在一个实施方案中，本公开的化合物可不使用控制释放赋形剂来配制，但仍在口服施用后产生阿片样物质的延时释放。

延时释放制剂可还包括制剂特征，例如，通过掺入持续释放基质或持续释放包衣或其某一变化形式，以实现一种或多种母体阿片样化合物的延时释放概况。控制释放配制技术在本领域中是众所周知的，并且可联合本发明用于获得特定期望的释放概况。在一些实施方案中，母体阿片样物质和一种或多种本公开的化合物可组合成单一口服剂型，其中所述阿片样物质提供立即释放概况并且所述一种或多种本发明的化合物有效地提供羟可酮的延时释放概况。此类组合制剂可以或可以不还包含持续释放基质或持续释放包衣或其某一变化形式。

本公开还提供一种治疗确定有需要的哺乳动物(例如人患者)的疼痛的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的本公开的化合物。在某些实施方案中，将本公开的化合物口服施用于所述哺乳动物。

在一个实施方案中，本公开提供一种降低需要阿片样物质疗法的哺乳动物中阿片样物质的滥用潜力的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用有效量的本公开的化合物，所述化合物展现与母体阿片样物质相比降低的肠胃外(即，非口服)生物利用率。

在另一个实施方案中，本公开提供一种降低需要羟考酮疗法的哺乳动物中羟考酮的滥用潜力的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用有效量的式II至V中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R¹是CH₃，R³/R³¹是OH，R⁴是CH₃，且R²是-C(＝O)R⁵，并且R⁵如上文针对式II所定义。在另一个实施方案中，所述方法包括施用选自由以下组成的组的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一个实施方案中，施用6-乙酰基羟考酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一个实施方案中，本公开提供一种在需要羟考酮疗法的哺乳动物中治疗疼痛且降低羟考酮滥用潜力的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用有效量的式VI的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R¹是CH₃，R⁴是CH₃，且R³是-OC(＝O)R⁶，并且R⁶如上文针对式I所定义。在另一个实施方案中，所述方法包括施用化合物

在另一个实施方案中，本公开提供一种在需要羟***酮疗法的哺乳动物中治疗疼痛且降低羟***酮滥用潜力的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用有效量的式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中在所述式II或式III的化合物中，R¹是氢，R³是OH，R⁴是CH₃，且R²是-C(＝O)R⁵，并且R⁵如上文针对式II所定义。或者，施用有效量的式IV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R₁是氢，R³¹是OH，R⁴是甲基，并且R⁵如上文针对式II所定义。

在一个实施方案中，本公开提供一种在需要氢可酮疗法的哺乳动物中治疗疼痛且降低氢可酮滥用潜力的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用有效量的式II至IV中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R¹是CH₃，R³/R³¹是H，R⁴是CH₃，且R²是-C(＝O)R⁵，并且R⁵如上文针对式II所定义，前提条件是所述化合物不是

在一个实施方案中，本公开提供一种在需要氢***酮疗法的哺乳动物中治疗疼痛且降低氢***酮滥用潜力的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用有效量的式II至IV中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R¹是H，R³或R³¹是H，R⁴是CH₃，且R²是-C(＝O)R⁵，并且R⁵如上文针对式II所定义，前提条件是所述化合物不是

在一个实施方案中，本公开提供一种降低母体阿片样化合物的滥用潜力的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用有效量的式I至VI中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，前提条件是1)所述化合物不是

2)当R¹是未取代的烷基，R³是氢且R⁴是未取代的C_1-6烷基时，那么R⁵不是任选取代的苯基或任选取代的吡啶基；或者

3)当R¹是未取代的烷基、R⁴是未取代的C_1-6烷基且R³是-OC(＝O)R⁶时，那么R⁵和R⁶均不是任选取代的吡啶基。在一个实施方案中，本公开提供一种降低母体阿片样化合物的滥用潜力的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用有效量的式I至VI中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，前提条件是所述化合物不是

在一个实施方案中，本发明是一种在需要阿片样物质疗法(例如，用于治疗疼痛)的哺乳动物中实现所述疗法的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用治疗有效量的式I至VI中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述式I至VI中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或约100％在37℃下在pH 6.8的肠液中在胰酶存在下在约2小时内水解成母体阿片样物质。

在一个实施方案中，本发明是一种在需要羟考酮疗法的哺乳动物中实现所述疗法的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用治疗有效量的式II至IV中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中在所述式II至IV的化合物中，R¹是CH₃，R³/R³¹是OH，R⁴是CH₃，且R²是-C(＝O)R⁵，并且R⁵如上文针对式II所定义，其中所述式II至IV中任一项的化合物或其盐或溶剂合物的至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％或至少约50％在37℃下在pH6.8的肠液中在胰酶存在下在约2小时内水解成羟考酮。

在一个特定实施方案中，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用治疗有效量的式II至IV中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中在所述式II至IV的化合物中，R¹是CH₃，R³/R³¹是OH，R⁴是CH₃，且R²是-C(＝O)R⁵，并且R⁵如上文针对式II所定义，其中所述式II至IV中任一项的化合物或其盐或溶剂合物的至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约90％或约100％在37℃下在pH 6.8的肠液中在胰酶存在下在约2小时内水解成羟考酮。

在一个实施方案中，所述方法包括口服施用6-乙酰基羟考酮或其药学上可接受的盐，其中6-乙酰基羟考酮或其盐的约80％、约90％、约95％或约100％在37℃下在pH 6.8的肠液中在胰酶存在下在约2小时内水解成羟考酮。

在另一个实施方案中，本公开提供一种降低需要羟考酮疗法的哺乳动物中羟考酮的滥用潜力的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用有效量的式VI的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R¹是CH₃，R⁴是CH₃，且R³是-OC(＝O)R⁶，并且R⁶如上文针对式I所定义，其中所述式VI的化合物或其盐或溶剂合物的至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％或至少约50％在37℃下在pH 6.8的肠液中在胰酶存在下在约2小时内水解成羟考酮。

在一些实施方案中，式I至VI中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物通过任何肠胃外途径(例如静脉内、鼻内或吸入)提供的母体阿片样物质的生物利用率为通过相同途径施用的母体阿片样物质的生物利用率的小于约70％、小于约50％、小于约30％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％。

在其他实施方案中，本公开提供羟考酮的延时释放制剂，所述制剂包含有效量的

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及其一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。羟考酮的延时释放制剂可还包含羟考酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其呈立即释放形式或延时释放形式或两者。本公开还提供使用此类羟考酮延时释放制剂的方法，如治疗需要阿片样物质疗法的哺乳动物的疼痛的方法或降低需要阿片样物质疗法的哺乳动物中阿片样物质的滥用潜力的方法。

本公开的化合物在经受潜在滥用者可能使用的“厨房化学”时展现相对高程度的稳定性，即水解抗性。

6-取代的烯醇酯及其作为前药的用途

发明人已经发现，如上文所定义的式IV的某些6-取代的烯醇酯是μ阿片样受体激动剂，并且还可用作前药，即，它们可与其母体阿片样化合物用于相同目的。因此，当使这些化合物由剂型如例如透皮、皮下、肌内、静脉内或肠胃外剂型而具有生物可利用性时，它们是镇痛化合物。当将这些6-取代的烯醇酯口服施用于患者时，它们在患者胃肠道的某些部分中转化为母体阿片样物质，如羟考酮。因此，含有某些6-取代的烯醇酯的制剂在口服施用后的一定时间内可从式IV的前药和母体阿片样物质两者提供μ阿片样激动剂功能。

在本发明的这个方面，本公开提供以下特定实施方案。

{Ia}.一种式IV的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中

R¹、R⁴和R⁵如以上针对式I或II所定义，并且R³¹是氢或OH。

{IIa}.如{Ia}所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中

R¹是H；任选地被1、2或3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、卤代(C_1-4)烷基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基羰基；或-PEG-R⁷；

R⁴选自由以下组成的组：氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基和(C_3-6环烷基)(C_1-4)烷基，所述基团中的任一者任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、卤代(C_1-4)烷基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基羰基；

R⁵选自由以下组成的组：未取代的C_1-12烷基、未取代的C_2-12烯基、未取代的C_2-12炔基、-CH₂-O-(CH₂CH₂O)_m-R⁷、-O-(CH₂CH₂O)_n-R⁷和-NH-(CH₂CH₂O)_p-R⁷；

R⁷选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；

m是1与9之间的整数；

n和p各自独立地是1与20之间的整数；并且

PEG是一个环氧乙烷单元或具有2至约10个环氧乙烷亚单元的低聚物，前提条件是所述化合物不是

{IIIa}.如权利要求{IIa}所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R¹是H或未取代的C_1-6烷基，并且R⁴是未取代的C_1-6烷基。

{IVa}.如权利要求{IIa}或{IIIa}所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³是OH。

{Va}.如{IIa}-{IVa}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R¹和R⁴是甲基。

{VIa}.如{IIa}-{Va}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵是未取代的C_1-6烷基。

{VIIa}.如{IIa}-{VIa}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵是甲基。

{VIIIa}.如{IIa}-{Va}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵是未取代的C_7-12烷基。

{IXa}.如{IIa}-{Va}和{VIIIa}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵是未取代的庚基、辛基或壬基。

{Xa}.如{IIa}-{Va}和{VIIIa}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵是未取代的癸基、十一烷基或十二烷基。

{XIa}.如{Xa}所述的化合物或其药学上可接受的溶剂合物，其中R⁵是十一烷基。

{XIIa}.如{IIa}-{Va}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R⁵选自由以下组成的组：-CH₂-O-(CH₂CH₂O)_m-R⁷、-O-(CH₂CH₂O)_n-R⁷和-NH-(CH₂CH₂O)_p-R⁷；

R⁷是氢或C_1-4烷基；

m是1、2、3、4或5；

n和p各自独立地选自由以下组成的组：1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。

{XIIIa}.如{IIa}-{Va}和{XIIa}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁷是氢或甲基。

{XIVa}.如{IIa}-{Va}和{XIIa}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵是-CH₂-O-(CH₂CH₂O)_m-R⁷。

{XVa}.如{IIa}-{Va}和{XIIa}-{XIVa}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1、2或3。

{XVIa}.如{XVa}所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是2。

{XVIIa}.如{XIVa}-{XVIa}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R⁷是甲基。

{XVIIIa}.如{Ia}和{IIa}-{VIIa}中任一项所述的化合物，所述化合物是

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

{XIXa}.如{XVIIIa}所述的化合物，所述化合物是

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

{XXa}.如{IIa}所述的化合物，所述化合物是

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

{XXIa}.一种药物组合物，所述药物组合物包含如{Ia}-{XXa}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。

{XXIIa}.一种组合物，所述组合物包含如{Ia}-{XXa}所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及至少一种母体阿片样物质。

{XXIIIa}.如{XXIIa}所述的组合物，所述组合物包含约0.1wt％至约30wt％的所述至少一种母体阿片样物质。

{XXIVa}.如{XXIIa}或{XXIIIa}所述的组合物，所述组合物包含约1wt％至约20wt％的所述至少一种母体阿片样物质。

{XXVa}.如{XXIIa}-{XXIVa}中任一项所述的组合物，其中所述至少一种母体阿片样物质是羟考酮。

{XXVIa}.一种口服制剂，所述口服制剂包含治疗有效量的如{XXIIa}-{XXVa}中任一项所述的组合物。

{XXVIIa}.一种治疗或预防患者的对一种或多种阿片样受体的调节有反应的病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗或预防的患者施用有效量的如{Ia}-{XXa}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

{XXVIIIa}.如{XXVIIa}所述的方法，其中所述病症是疼痛。

{XXIXa}.一种治疗、改善或预防患者的疼痛的方法，所述方法包括向需要这种治疗、改善或预防的患者施用有效量的如{Ia}-{XXa}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

{XXXa}.如{XXIXa}所述的方法，其中所述方法用于治疗疼痛。

{XXXIa}.如{XXXa}所述的方法，其中所述疼痛是急性疼痛、慢性疼痛或手术疼痛。

{XXXIIa}.如{XXXIa}所述的方法，其中所述疼痛是慢性疼痛。

{XXXIIIa}.如{XXXIIa}所述的方法，其中所述慢性疼痛是神经性疼痛、手术后疼痛或炎性疼痛。

{XXXIVa}.一种减缓需要阿片样物质疗法的哺乳动物中阿片样物质活性发作的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用治疗有效量的根据{Ia}-{XXa}中任一项所述的化合物或化合物的混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

{XXXVa}.一种治疗需要阿片样物质疗法的哺乳动物的对一种或多种阿片样受体的调节有反应的病症且延迟阿片样物质活性发作的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用治疗有效量的根据{Ia}-{XXa}中任一项所述的化合物或化合物的混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在某些实施方案中，所述方法还包括一种或多种母体阿片样化合物，其中本公开的化合物和母体阿片样化合物的总量构成所述治疗有效量。

{XXXVIa}.如{XXXIVa}或{XXXVa}所述的方法，所述方法还包括共同施用一种或多种其他治疗剂。

{XXXVIIa}.如{XXXVIa}所述的方法，其中所述一种或多种其他治疗剂是一种或多种非甾体抗炎剂。

{XXXVIIIa}.如{XXXVIa}所述的方法，其中所述一种或多种其他治疗剂是一种或多种阿片样激动剂。

{XXXIXa}.如{XXXVIa}所述的方法，其中所述一种或多种其他治疗剂是一种或多种阿片样拮抗剂。

短链14-取代的烯醇酯及其作为前药的用途

发明人已经发现，在14位具有短链取代基的式VI的某些14-取代的烯醇酯充当μ阿片样受体激动剂，并且可用作前药。因此，当使这些化合物由剂型如例如透皮、皮下、肌内、静脉内或肠胃外剂型而具有生物可利用性时，它们是镇痛化合物。当将前药口服递送至患者并使其仅在患者的下胃肠道中具有生物可利用性时，它们在一定时间内转化为母体阿片样物质如羟考酮，从而从式VI的前药和母体阿片样物质两者提供μ阿片样激动剂功能。

在本发明的这个方面，本公开提供以下特定实施方案。

{Ib}.一种式VI的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：

R¹是H；任选地被1、2或3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、卤代(C_1-4)烷基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基羰基；或-PEG-R⁷；

R⁴选自由以下组成的组：氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基和(C_3-6环烷基)(C_1-4)烷基，所述基团中的任一者任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、卤代(C_1-4)烷基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基羰基；

R³是-OC(＝O)R⁶，其中R⁶选自由以下组成的组：未取代的C_1-4烷基、未取代的C_2-4烯基、未取代的C_2-4炔基或-CH₂-O-(CH₂CH₂O)_m-R⁷；

m是1；

R⁷选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；并且

PEG是一个环氧乙烷单元或具有2至约10个环氧乙烷亚单元的低聚物，

前提条件是所述化合物不是

{IIb}.如{Ib}所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R⁶是未取代的甲基、乙基、丙基或丁基。

{IIIb}.如{Ib}所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶是未取代的C_2-4烯基、未取代的C_2-4炔基或-CH₂-O-CH₂CH₂O-R⁷；并且R⁷选自由以下组成的组：氢或甲基。

{IVb}.如{Ib}-{IIIb}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R¹是H或未取代的C_1-6烷基，并且R⁴是未取代的C_1-6烷基。

{Vb}.如{Ib}-{IVb}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R₁和R⁴是甲基。

{VIb}.如{Vb}所述的化合物，其中R⁶是未取代的乙基、丙基或丁基。

{VIIb}.一种药物组合物，所述药物组合物包含具有式VI的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：

R¹是H；任选地被1、2或3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、卤代(C_1-4)烷基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基羰基；或-PEG-R⁷；

R⁴选自由以下组成的组：氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基和(C_3-6环烷基)(C_1-4)烷基，所述基团中的任一者任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、卤代(C_1-4)烷基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基羰基；

R³是-OC(＝O)R⁶，其中R⁶选自由以下组成的组：未取代的C_1-4烷基、未取代的C_2-4烯基、未取代的C_2-4炔基或-CH₂-O-(CH₂CH₂O)_m-R⁷；

m是1；

R⁷选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；并且

PEG是一个环氧乙烷单元或具有2至约10个环氧乙烷亚单元的低聚物，

以及一种或多种药学上可接受的载体。

{VIIIb}.如{VIIb}所述的药物组合物，所述药物组合物包含如{Ib}-{VIb}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

{IXb}.如{VIIb}所述的药物组合物，所述药物组合物包含

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

{Xb}.如{VIIb}-{IXb}中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包含至少一种母体阿片样物质。

{XIb}.如{Xb}所述的药物组合物，所述药物组合物包含约0.1％至约30％的所述至少一种母体阿片样物质。

{XIIb}.如{Xb}或{XIb}所述的药物组合物，所述组合物包含约1wt％至约20wt％的所述至少一种母体阿片样物质。

{XIIIb}.如{Xb}-{XIIb}中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种母体阿片样物质是羟考酮。

{XIVb}.如{VIIb}-{XIIIb}中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制用于口服剂型。

{XVb}.一种组合物，所述组合物包含如{Ib}-{VIb}所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及至少一种母体阿片样物质。

{XVIb}.如{XVb}所述的组合物，所述组合物包含约0.1wt％至约30wt％的所述至少一种母体阿片样物质。

{XVIIb}.如{XVb}或{XVIb}所述的组合物，所述组合物包含约1wt％至约20wt％的所述至少一种母体阿片样物质。

{XVIIIb}.如{XVb}-{XVIIb}中任一项所述的组合物，其中所述至少一种母体阿片样物质是羟考酮。

{XIXb}.一种口服制剂，所述口服制剂包含治疗有效量的如{XVb}-{XVIIIb}中任一项所述的组合物。

{XXb}.一种治疗或预防患者的对一种或多种阿片样受体的调节有反应的病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗或预防的患者施用有效量的具有式VI的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：

R¹是H；任选地被1、2或3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、卤代(C_1-4)烷基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基羰基；或-PEG-R⁷；

R⁴选自由以下组成的组：氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基和(C_3-6环烷基)(C_1-4)烷基，所述基团中的任一者任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、卤代(C_1-4)烷基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基羰基；

R³是-OC(＝O)R⁶，其中R⁶选自由以下组成的组：未取代的C_1-4烷基、未取代的C_2-4烯基、未取代的C_2-4炔基或-CH₂-O-(CH₂CH₂O)_m-R⁷；

m是1；

R⁷选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；并且

PEG是一个环氧乙烷单元或具有2至约10个环氧乙烷亚单元的低聚物。

{XXIb}.如{XXb}所述的方法，其中施用如{Ib}-{VIb}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

{XXIIb}.如{XXb}所述的方法，其中所述化合物是

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

{XXIIIb}.如{XXb}-{XXIIb}中任一项所述的方法，其中所述病症是疼痛。

{XXIVb}.一种治疗、改善或预防患者的疼痛的方法，所述方法包括向需要这种治疗、改善或预防的患者施用有效量的具有式VI的化合物的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：

R¹是H；任选地被1、2或3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、卤代(C_1-4)烷基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基羰基；或-PEG-R⁷；

R⁴选自由以下组成的组：氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基和(C_3-6环烷基)(C_1-4)烷基，所述基团中的任一者任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、卤代(C_1-4)烷基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基羰基；

R³是-OC(＝O)R⁶，其中R⁶选自由以下组成的组：未取代的C_1-4烷基、未取代的C_2-4烯基、未取代的C_2-4炔基或-CH₂-O-(CH₂CH₂O)_m-R⁷；

m是1；

R⁷选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；并且

PEG是一个环氧乙烷单元或具有2至约10个环氧乙烷亚单元的低聚物。

{XXVb}.如{XXIVb}所述的方法，其中向需要这种治疗、改善或预防的患者施用如{Ib}-{VIb}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

{XXVIb}.如{XXIVb}所述的方法，其中所述化合物是

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

{XXVIIb}.如{XXIVb}-{XXVIb}中任一项所述的方法，其中所述方法用于治疗疼痛。

{XXVIIIb}.如{XXVIIb}所述的方法，其中所述疼痛是急性疼痛、慢性疼痛或手术疼痛。

{XXIXb}.如{XXVIIIb}所述的方法，其中所述疼痛是慢性疼痛。

{XXXb}.如{XXIXb}所述的方法，其中所述慢性疼痛是神经性疼痛、手术后疼痛或炎性疼痛。

{XXXIb}.一种减缓需要阿片样物质疗法的哺乳动物中阿片样物质活性发作的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用治疗有效量的根据{Ib}-{VIIIc}中任一项所述的化合物或化合物的混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

{XXXIIb}.一种治疗需要阿片样物质疗法的哺乳动物的对一种或多种阿片样受体的调节有反应的病症且延迟阿片样物质活性发作的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用治疗有效量的根据{Ib}-{VIIIb}中任一项所述的化合物或化合物的混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在某些实施方案中，所述方法还包括一种或多种母体阿片样化合物，其中本公开的化合物和母体阿片样化合物的总量构成所述治疗有效量。

{XXXIIIb}.如{XXXIb}或{XXXIIb}所述的方法，所述方法还包括共同施用一种或多种其他治疗剂。

{XXXIVb}.如{XXXIIIb}所述的方法，其中所述一种或多种其他治疗剂是一种或多种非甾体抗炎剂。

{XXXVb}.如{XXXIIIb}所述的方法，其中所述一种或多种其他治疗剂是一种或多种阿片样激动剂。

{XXXVIb}.如{XXXIIIb}所述的方法，其中所述一种或多种其他治疗剂是一种或多种阿片样拮抗剂。

中链6，14-双取代的烯醇酯及其作为前药的用途

发明人已经发现，在6位和14位均具有中等长度链作为取代基的式II的某些6，14-双取代的烯醇酯充当μ阿片样受体激动剂，并且还可用作前药。因此，当使这些化合物由剂型如例如透皮、皮下、肌内、静脉内或肠胃外剂型而具有生物可利用性时，它们是镇痛化合物。当使前药仅在患者的下胃肠道中具有生物可利用性时，它们在一定时间内转化为母体阿片样物质如羟考酮，从而从式II的前药和母体阿片样物质两者提供μ阿片样激动剂功能。

在本发明的这个方面，本公开提供以下特定实施方案。

{Ic}.一种式II的化合物：

其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：

R¹是H；任选地被1、2或3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、卤代(C_1-4)烷基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基羰基；或-PEG-R⁷；

R⁴选自由以下组成的组：氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基和(C_3-6环烷基)(C_1-4)烷基，所述基团中的任一者任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、卤代(C_1-4)烷基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基羰基；

R²是-C(＝O)R⁵，并且R³是-OC(＝O)R⁶，其中

R⁵和R⁶是相同或不同的且选自由以下组成的组：直链未取代的C_7-9烷基、直链未取代的C_7-9烯基、直链未取代的C_7-9炔基、-CH₂-O-(CH₂CH₂O)_m-R⁷、-O-(CH₂CH₂O)_n-R⁷和-NH-(CH₂CH₂O)_p-R⁷；

R⁷选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；

m是2或3；

n和p各自独立地是2、3或4；并且

PEG是一个环氧乙烷单元或具有2至约10个环氧乙烷亚单元的低聚物。

{IIc}.如{Ic}所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R⁵和R⁶各自独立地选自由以下组成的组：庚基、辛基、壬基、-CH₂-O-(CH₂CH₂O)_m-R⁷、-O-(CH₂CH₂O)_n-R⁷和-NH-(CH₂CH₂O)_p-R⁷；其中R⁷是氢或C_1-4烷基。

{IIIc}.如{Ic}或{IIc}所述的化合物，其中R⁵和R⁶是相同的，具有式V：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

{IVc}.如{IIIc}所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R⁵是-CH₂-O-(CH₂CH₂O)_m-R⁷，其中R⁷是氢或甲基。

{Vc}.如{Ic}或{IIc}所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R⁵和R⁶是不同的。

{VIc}.如{Ic}-{Vc}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R¹是H或未取代的C_1-6烷基，并且R⁴是未取代的C_1-6烷基。

{VIIc}.如{Ic}-{VIc}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R₁和R⁴是甲基。

{VIIIc}.如{Ic}或{IIIc}所述的化合物，所述化合物是

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

{IXc}.一种药物组合物，所述药物组合物包含如{Ic}-{VIIIc}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。

{Xc}.一种组合物，所述组合物包含如{Ic}-{VIIIc}所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及至少一种母体阿片样物质。

{XIc}.如{Xc}所述的组合物，所述组合物包含约0.1wt％至约30wt％的所述至少一种母体阿片样物质。

{XIIc}.如{Xc}或{XIc}所述的组合物，所述组合物包含约1wt％至约20wt％的所述至少一种母体阿片样物质。

{XIIIc}.如{Xc}-{XIIc}中任一项所述的组合物，其中所述至少一种母体阿片样物质是羟考酮。

{XIVc}.一种口服制剂，所述口服制剂包含治疗有效量的如{Xc}-{XIVc}中任一项所述的组合物。

{XVc}.一种治疗或预防患者的对一种或多种阿片样受体的调节有反应的病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗或预防的患者施用有效量的如{Ic}-{VIIIc}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

{XVIc}.如{XVc}所述的方法，其中所述病症是疼痛。

{XVIIc}.一种治疗、改善或预防患者的疼痛的方法，所述方法包括向需要这种治疗、改善或预防的患者施用有效量的如{Ic}-{VIIIc}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

{XVIIIc}.如{XVIIc}所述的方法，其中所述方法用于治疗疼痛。

{XIXc}.如{XVIIIc}所述的方法，其中所述疼痛是急性疼痛、慢性疼痛或手术疼痛。

{XXc}.如{XIXc}所述的方法，其中所述疼痛是慢性疼痛。

{XXIc}.如{XXc}所述的方法，其中所述慢性疼痛是神经性疼痛、手术后疼痛或炎性疼痛。

{XXIIc}.一种减缓需要阿片样物质疗法的哺乳动物中阿片样物质活性发作的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用治疗有效量的根据{Ic}-{VIIIc}中任一项所述的化合物或化合物的混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

{XXIIIc}.一种治疗需要阿片样物质疗法的哺乳动物的对一种或多种阿片样受体的调节有反应的病症且延迟阿片样物质活性发作的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用治疗有效量的根据{Ic}-{VIIIc}中任一项所述的化合物或化合物的混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在某些实施方案中，所述方法还包括一种或多种母体阿片样化合物，其中本公开的化合物和母体阿片样化合物的总量构成所述治疗有效量。

{XXIVc}.如{XXIIc}或{XXIIIc}所述的方法，所述方法还包括共同施用一种或多种其他治疗剂。

{XXVc}.如{XXIVc}所述的方法，其中所述一种或多种其他治疗剂是一种或多种非甾体抗炎剂。

{XXVIc}.如{XXIVc}所述的方法，其中所述一种或多种其他治疗剂是一种或多种阿片样激动剂。

{XXVIIc}.如{XXIVc}所述的方法，其中所述一种或多种其他治疗剂是一种或多种阿片样拮抗剂。

长链6，14-双取代的烯醇酯及其作为阻止滥用的前药的用途

发明人已经发现，在6位和14位均具有长链作为取代基的式II的某些6，14-双取代的烯醇酯仅在于低位肠中转化为相应6-取代的化合物和母体阿片样物质时才提供μ阿片样受体激动剂功能。具体地，发明人发现，6，14-双-月桂酰基羟考酮在于患者的低位肠中转化为6-月桂酰基羟考酮和羟考酮时提供μ阿片样激动剂功能。因此，如上文所定义的式II的化合物(其中R⁵和R⁶均是长的)可用作阻止滥用的阿片样前药。当使这些前药仅在患者的下胃肠道中具有生物可利用性时，14位的烯醇酯将在一定时间内水解成6取代的烯醇酯化合物，并进一步水解成母体阿片样物质如羟考酮，从而从上文所讨论的式IV的6-取代的烯醇酯前药和母体阿片样物质两者提供μ阿片样激动剂功能。

在本发明的这个方面，本公开提供以下特定实施方案。

{Id}.一种式II的化合物：

其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：

R¹是H；任选地被1、2或3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、卤代(C_1-4)烷基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基羰基；或-PEG-R⁷；

R⁴选自由以下组成的组：氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基和(C_3-6环烷基)(C_1-4)烷基，所述基团中的任一者任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、卤代(C_1-4)烷基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基羰基；

R²是-C(＝O)R⁵，并且R³是-OC(＝O)R⁶，其中

R⁵和R⁶是相同或不同的且选自由以下组成的组：直链未取代的C_10-12烷基、直链未取代的C_10-12烯基、直链未取代的C_10-12炔基、-CH₂-O-(CH₂CH₂O)_m-R⁷、-O-(CH₂CH₂O)_n-R⁷和-NH-(CH₂CH₂O)_p-R⁷；

R⁷选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；

m是4与9之间的整数；

n和p各自独立地是4与20之间的整数；并且

PEG是一个环氧乙烷单元或具有2至约10个环氧乙烷亚单元的低聚物。

{IId}.如{Id}所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R⁵和R⁶各自独立地选自由以下组成的组：癸基、十一烷基和十二烷基。

{IIId}.如{Id}或{IId}所述的化合物，其中R⁵和R⁶是相同的，具有式V：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

{IVd}.如{IIId}所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R⁵是十一烷基。

{Vd}.如{Id}或{IId}所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R⁵和R⁶是不同的。

{VId}.如{Id}-{Vd}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R¹是H或未取代的C_1-6烷基，并且R⁴是未取代的C_1-6烷基。

{VIId}.如{Id}-{VId}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R₁和R⁴是甲基。

{VIIId}.如{Id}或{IIId}所述的化合物，所述化合物是

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

{IXd}.一种药物组合物，所述药物组合物包含如{Id}-{VIIId}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。

{Xd}.一种组合物，所述组合物包含如{Id}-{VIIId}所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及至少一种母体阿片样物质。

{XId}.如{Xd}所述的组合物，所述组合物包含约0.1wt％至约30wt％的所述至少一种母体阿片样物质。

{XIId}.如{Xd}或{XId}所述的组合物，所述组合物包含约1wt％至约20wt％的所述至少一种母体阿片样物质。

{XIIId}.如{Xd}-{XIId}中任一项所述的组合物，其中所述至少一种母体阿片样物质是羟考酮。

{XIVd}.一种口服制剂，所述口服制剂包含治疗有效量的如{Xd}-{XIVd}中任一项所述的组合物。

{XVd}.一种治疗或预防患者的对一种或多种阿片样受体的调节有反应的病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗或预防的患者施用有效量的如{Id}-{VIIId}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

{XVId}.如{XVd}所述的方法，其中所述病症是疼痛。

{XVIId}.一种治疗、改善或预防患者的疼痛的方法，所述方法包括向需要这种治疗、改善或预防的患者施用有效量的如{Id}-{VIId}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

{XVIIId}.如{XVIId}所述的方法，其中所述方法用于治疗疼痛。

{XIXd}.如{XVIIId}所述的方法，其中所述疼痛是急性疼痛、慢性疼痛或手术疼痛。

{XXd}.如{XIXd}所述的方法，其中所述疼痛是慢性疼痛。

{XXId}.如{XXd}所述的方法，其中所述慢性疼痛是神经性疼痛、手术后疼痛或炎性疼痛。

{XXIId}.一种治疗或预防已确定需要阿片样物质疗法的哺乳动物的疼痛且延迟活性发作的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用治疗有效量的根据{Id}-{VIIId}中任一项所述的化合物或化合物的混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在某些实施方案中，所述方法还包括一种或多种母体阿片样化合物，其中本公开的化合物和母体阿片样化合物的总量构成所述治疗有效量。

{XXIIId}.一种治疗需要阿片样物质疗法的哺乳动物的对一种或多种阿片样受体的调节有反应的病症且延迟阿片样物质活性发作的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用治疗有效量的根据{Id}-{VIIId}中任一项所述的化合物或化合物的混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

{XXIVd}.如{XXIId}或{XXIIId}所述的方法，所述方法包括口服施用具有式V的化合物或化合物的混合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中

R¹是H或未取代的C_1-6烷基；

R⁴是未取代的C_1-6烷基；并且

R⁵是癸基、十一烷基或十二烷基。

{XXVd}.如{XXIVd}所述的方法，其中R¹是H或甲基，并且R⁴是甲基。

{XXVId}.如{XXIVd}或{XXVd}所述的方法，其中R⁵是十一烷基。

{XXVIId}.如{XXIId}-{XXVId}中任一项所述的方法，所述方法还包括共同施用一种或多种其他治疗剂。

{XXVIIId}.如{XXVIId}所述的方法，其中所述一种或多种其他治疗剂是一种或多种非甾体抗炎剂。

{XXIXd}.如{XXVIId}所述的方法，其中所述一种或多种其他治疗剂是一种或多种阿片样激动剂。

{XXXd}.如{XXVIId}所述的方法，其中所述一种或多种其他治疗剂是一种或多种阿片样拮抗剂。

{XXXId}.如{XXIVd}-{XXVId}中任一项所述的方法，其中所述化合物或化合物的混合物以还包含有效量的母体阿片样物质的单一剂型施用。

长链14-取代的烯醇酯及其作为部分激动剂和部分拮抗剂的用途

发明人已经发现，在14位具有长链取代基的式VI的某些14-取代的烯醇酯充当部分μ阿片样受体激动剂和部分μ阿片样受体拮抗剂，如16-月桂酰基羟考酮。因此，这些长链取代的烯醇酯可用于治疗或预防由施用另一种阿片样物质诱导的阿片样物质诱导的不良药效动力学反应的方法。阿片样物质诱导的不良药效动力学反应包括例如肠功能障碍、恶心、呕吐、嗜睡、头晕、呼吸抑制、头痛、口干、镇静、出汗、乏力、低血压、烦躁不安、谵妄、瞳孔缩小、瘙痒、荨麻疹、尿滞留、痛觉过敏、异常性疼痛、身体依赖性和耐受性。在一个实施方案中，阿片样物质诱导的不良药效动力学反应选自由以下组成的组：便秘、腹泻、酒精成瘾戒断和药物成瘾戒断。

在本发明的这个方面，本公开提供以下特定实施方案。

{Ie}.一种式VI的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：

R¹是H；任选地被1、2或3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、卤代(C_1-4)烷基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基羰基；或-PEG-R⁷；

R⁴选自由以下组成的组：氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基和(C_3-6环烷基)(C_1-4)烷基，所述基团中的任一者任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、卤代(C_1-4)烷基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、羧基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基羰基；

R³是-OC(＝O)R⁶，其中R⁶选自由以下组成的组：直链未取代的C_10-12烷基、直链未取代的C_10-12烯基、直链未取代的C_10-12炔基、-CH₂-O-(CH₂CH₂O)_m-R⁷、-O-(CH₂CH₂O)_n-R⁷和-NH-(CH₂CH₂O)_p-R⁷；

R⁷选自由以下组成的组：氢和C_1-6烷基；

m是4与9之间的整数；

n和p各自独立地是4与20之间的整数；并且

PEG是一个环氧乙烷单元或具有2至约10个环氧乙烷亚单元的低聚物。

{IIe}.如{Ie}所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R⁶是癸基、十一烷基或十二烷基。

{IIIe}.如{Ie}或{IIe}所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R¹是H或未取代的C_1-6烷基，并且R⁴是未取代的C_1-6烷基。

{IVe}.如{Ie}-{IIIe}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R⁶是十一烷基。

{Ve}.如{Ie}-{IVe}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R₁和R⁴是甲基。

{VIe}.如{Ie}所述的化合物，所述化合物是

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

{VIIe}.一种药物组合物，所述药物组合物包含如{Ie}-{VIe}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。

{VIIIe}.一种组合物，所述组合物包含如{Ie}-{VIe}所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及至少一种母体阿片样物质。

{IXe}.如{VIIIe}所述的组合物，所述组合物包含约0.1wt％至约30wt％的所述至少一种母体阿片样物质。

{Xe}.如{VIIIe}或{IXe}所述的组合物，所述组合物包含约1wt％至约20wt％的所述至少一种母体阿片样物质。

{XIe}.如{VIIIe}-{Xe}中任一项所述的组合物，其中所述至少一种母体阿片样物质是羟考酮。

{XIIe}.一种口服制剂，所述口服制剂包含治疗有效量的如{VIIIe}-{XIe}中任一项所述的组合物。

{XIIIe}.一种治疗或预防患者的对一种或多种阿片样受体的调节有反应的病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗或预防的患者施用有效量的如{Ie}-{VIe}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

{XIVe}.如{XIIIe}所述的方法，其中所述病症是便秘、腹泻、酒精成瘾戒断或药物成瘾戒断。

{XVe}.一种治疗或预防阿片样物质诱导的不良药效动力学反应的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的如{Ie}-{VIe}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以治疗或预防由施用另一种阿片样物质诱导的不良药效动力学效应。

{XVIe}.一种治疗、改善或预防患者的便秘、腹泻、酒精成瘾戒断或药物成瘾戒断的方法，所述方法包括向需要这种治疗或预防的患者施用有效量的如{Ie}-{VIe}中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

药物组合物

本发明进一步涉及药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种本公开的化合物和药学上可接受的载体。如果需要，本发明的药物组合物还可含有一种或多种其他相容性药物活性剂。

本发明范围内的药物组合物包括其中本公开的化合物以有效(经由转化为母体阿片样物质)实现其预期目的的量存在的所有组合物。尽管个别需求将变化，但是鉴于本公开，确定各组分的有效量的最佳范围在本领域的技能范围内。在一些实施方案中，本公开的化合物可施用于哺乳动物。在一些实施方案中，所述哺乳动物为人，且优选地为正针对可用阿片样物质治疗的疾患(如疼痛)接受治疗的患者。如从本公开将显而易见的，优选地口服施用本公开的化合物及其混合物。在一些实施方案中，本公开的化合物以0.1至5mg/kg所治疗的哺乳动物的体重的剂量或摩尔当量的其药学上可接受的盐进行施用。

在一些实施方案中，单位口服剂量包含在5mg与640mg之间、在5mg与320mg之间、在5mg与200mg之间、在5mg与160mg之间、在5mg与100mg之间、在5mg与50mg之间、在5mg与25mg之间、在5mg与20mg之间以及在5mg与10mg之间的本公开的化合物或其混合物。在一些实施方案中，单位口服剂量为5mg、10mg、20mg、25mg、50mg、60mg、80mg、100mg、120mg、160mg、320mg或640mg的游离的本公开的化合物，或摩尔当量的其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，口服剂型为每4小时、每6小时、每8小时、每12小时或每24小时施用的单位口服剂型。

在一些实施方案中，本公开的化合物或其混合物可作为药物组合物的一部分施用。在一些实施方案中，本公开的药物组合物含有一种或多种选自已知赋形剂和助剂的合适的药学上可接受的载体以促进化合物加工成药物剂型和/或促进或以其他方式控制剂型的溶解。在一个特定实施方案中，本公开的药物组合物呈可口服施用的剂型。在一些实施方案中，药物组合物呈固体口服剂型的形式，如粉末、颗粒、片剂、小球、多微粒、糖衣丸或胶囊。在其他实施方案中，药物组合物呈液体口服剂型的形式，如口服溶液、口服悬浮液或口服乳液。

在一些实施方案中，口服剂型含有0.01重量％至99重量％、0.01重量％至90重量％、0.01重量％至85重量％、0.01重量％至80重量％或0.01重量％至75重量％的本公开的化合物或其混合物，连同一种或多种赋形剂。

口服施用的本公开的药物组合物可含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂包括填充剂，如糖类(例如乳糖或蔗糖、甘露醇、糖精钠或山梨醇)、碳酸镁、纤维素制剂和/或磷酸钙(例如磷酸三钙或磷酸氢钙)，以及粘合剂，如淀粉糊，使用例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可添加崩解剂，如上文提到的淀粉以及羧甲基-淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂，或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。助剂首要为流动调节剂和润滑剂，例如硅石、滑石、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇；甜味剂，如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；以及防腐剂，以提供药学上可口的制剂。另外，可将染料或颜料添加至片剂或糖衣丸包衣中，例如用于鉴别或以便于表征活性化合物剂量的组合。合适的药物赋形剂的其他实例描述于Remington′s PharmaceuticalSciences第1447-1676页(Alfonso R.Gennaro编，第19版.1995)中，所述文献以引用方式并入本文。在一个实施方案中，赋形剂为药物级。

在一些实施方案中，本公开的药物组合物以鉴于本公开将为已知的方式制造，如例如借助于常规混合、造粒、糖衣丸制造、溶解或冻干方法。

本公开的药物组合物可通过任何方式施用以实现其预期目的。优选地，施用是通过口服途径。所施用的剂量和给药频率将取决于接受者的年龄、健康状况、性别、医疗状况和重量、任何并行治疗(如果有的话)、治疗频率和所需效应的性质，以及其他因素。

本公开的化合物或其混合物可在立即释放系统、控制释放系统或持续释放系统中递送。关于控制释放或持续释放系统的更详细描述，参见例如美国专利号5,672,360、5,968,551、6,294,195、7,270,831和7,514,100。控制释放或持续释放系统也可通过本领域已知的方法来制备(参见例如Goodson，Medical Applications of Controlled Release，第2卷，第115-138页(1984))。也可使用由Langer，Science 249：1527-1533(1990)中讨论的其他控制释放或持续释放系统。

本公开的化合物或其混合物可制备为胃滞留性药物递送系统，所述系统保留在胃内或者胃肠道的上部以用于控制递送。关于胃滞留性药物递送系统的更详细描述，参见例如美国专利号5,232,704；7,157,100；7,838,028；以及美国专利申请公布号2006/0013876。胃滞留性药物递送系统也可通过本领域已知的方法制备(参见例如Sharma，N.等人，International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences2：428-441(2011))。

也可使用如美国专利号4,167,558和6,090,411中所公开的片剂和颗粒的生产。也可使用如美国专利号4,140,755中所公开的双层片剂的制备。

美国专利号5,169,638中包含活性剂、水胶体、pH依赖性聚合物和粘合剂的粉末，所有这些均放置于胶囊中。所述文件中所公开的形式适合递送本发明的化合物。

美国专利号6,635,279公开聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮以及赋形剂的混合物。这些形式可通过简单方法制备并且显示非同一般的机械强度。所述文件中所公开的形式适合递送本公开的一种或多种化合物。

在一些实施方案中，本公开的化合物与一种或多种其他治疗剂共同施用。

在一些实施方案中，本公开的化合物可与一种或多种非阿片样镇痛剂共同施用。合适的非阿片样镇痛剂包括但不限于非甾体抗炎剂，所述非甾体抗炎剂选自阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯恶洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、氟布芬(flubufen)、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬(piroprofen)、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬(pramoprofen)、木洛芬(muroprofen)、崔洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬、氨洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、欧比那酸(oxpinac)、甲灭酸、甲氯灭酸、氟灭酸、尼氟灭酸托灭酸、二氟尼柳(diflurisal)、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、它们的药学上可接受的盐以及它们的混合物。其他合适的非阿片样镇痛剂包括但不限于水杨酸衍生物，包括不限于水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、二氟尼柳、水杨酰水杨酸、柳氮磺胺吡啶和奥沙拉嗪；对氨基酚衍生物，包括不限于醋氨酚；吲哚和茚乙酸，包括不限于吲哚美辛、舒林酸和依托度酸；杂芳基乙酸，包括不限于托美汀、双氯芬酸和酮咯酸；邻氨基苯甲酸(芬那酯)，包括甲灭酸和甲氯灭酸；烯醇酸，包括不限于昔康(吡罗昔康和替诺昔康)，和吡唑烷二酮(苯基丁氮酮和羟芬沙隆(oxyphenthartazone))；以及烷酮，包括不限于萘丁美酮。关于可与根据本公开的化合物共同施用的非阿片样镇痛剂的更详细描述，参见Paul A.Insel，Analgesic-Antipyretic andAntiinflammatory Agents and Drugs Employed in The Treatment of Gout inGoodman&Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，617-657(PerryB.Molinhoff和Raymond W.Ruddon编，第9版1996)，以及Glen R.Hanson，Analgesic，Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington：The Science and Practiceof Pharmacy，第II卷，1196-1221(A.R.Gelmaro编，第19版1995)。

在一些实施方案中，本公开的化合物可与一种或多种阿片样激动剂共同施用。合适的阿片样激动剂包括但不限于阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄***、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地索***、右吗拉胺(dextromoramide)、地佐辛、地恩丙胺、二醋***酮(diamorphone)、二氢可待因、二氢***、地美沙朵(dimenoxadol)、地美庚醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、吗苯丁酯、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻丁、乙基***、依托尼秦(etonitazene)、芬太尼、***、氢可酮、氢***酮、羟哌替定(hydroxypethidine)、异***(isomethadone)、凯托米酮(ketobemidone)、左啡诺(levorphanol)、左旋苯酰甲吗喃(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、哌替啶(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美他左辛(metazocine)、***(methadone)、美托酮(metopon)、***、麦罗啡(myrophine)、纳布啡、那碎因(narceine)、尼可***(nicomorphine)、去甲左啡诺(norlevorphanol)、去甲***(normethadone)、纳洛芬、去甲***、诺匹哌酮、阿片、羟可酮、羟***酮、阿片全碱(papaveretum)、喷他佐辛、苯吗庚酮(phenadoxone)、非诺吗烷(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、匹米诺定(piminodine)、哌腈米特(piritramide)、丙庚嗪(proheptazine)、二甲哌替啶(promedol)、丙哌利定(properidine)、普鲁匹兰、丙氧芬、舒芬太尼(sufentanil)、替利定(tilidine)、曲马多(tramadol)、它们的药学上可接受的盐以及它们的混合物。

在一些实施方案中，本公开的化合物可与一种或多种抗偏头痛剂共同施用。合适的抗偏头痛剂包括但不限于阿吡必利、双氢麦角胺、多拉司琼、麦角柯宁碱、麦角异柯宁碱、麦角卡里碱、麦角、麦角胺、乙酸氟美烯酮、二甲替嗪、麦角乙脲、洛美利嗪、二甲麦角新碱奥昔托隆、苯噻啶以及它们的混合物。

在一些实施方案中，本公开的化合物可与一种或多种止吐剂共同施用。合适的止吐剂包括但不限于甲氧氯普胺(metoclopromide)、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪乙酰亮氨酸(acethylleucine)单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克利嗪、氯波必利、赛克利嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、***隆、奥昔喷地(oxyperndyl)、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢***酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼以及它们的混合物。

在一些实施方案中，本公开的化合物可与一种或多种β肾上腺素能阻滞剂共同施用。合适的β肾上腺素能阻滞剂包括但不限于醋丁洛尔、阿普洛尔、氨磺洛尔(amosulabol)、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他索洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、布库洛尔、布非洛尔、丁呋洛尔、布尼洛尔、布拉洛尔、盐酸布替君、丁非洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、塞他洛尔、氯拉洛尔、地来洛尔、依泮洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、莫普洛尔、纳多洛尔、萘肟洛尔、奈必洛尔(nebivalol)、硝苯洛尔、尼普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普拉洛尔、丙萘洛尔、***、索他洛尔、硫氧洛尔、他林洛尔、特他洛尔、替利洛尔、噻吗洛尔、托利洛尔、希苯洛尔以及它们的混合物。

在一些实施方案中，本公开的化合物可与一种或多种抗惊厥剂共同施用。合适的抗惊厥剂包括但不限于乙酰苯丁酰脲、阿布妥因、阿洛双酮、氨鲁米特、4-氨基-3-羟基丁酸、苯乳胺、贝克拉胺、布拉氨酯、溴化钙、卡马西平、桂溴胺、氯美噻唑、氯硝西泮、地西酰胺(decimemide)、地沙双酮、二甲双酮、地辛妥英(doxenitroin)、依特比妥、依沙双酮、乙琥胺、乙妥英、非氨酯、氟苯乙砜、加巴喷丁、5-羟基色氨酸、拉莫三嗪、溴化镁、硫酸镁、美芬妥英、甲基***、美沙比妥、美替妥英、甲琥胺、5-甲基-5-(3-菲基)-乙内酰脲、3-甲基-5-苯基乙内酰脲、那可比妥、硝甲西泮、硝西泮、奥卡西平、甲乙双酮、苯乙酰脲、苯二乙巴比妥、苯丁酰脲、***、苯琥胺、苯基甲基巴比妥酸、苯妥英、苯噻妥英钠、溴化钾、普瑞巴林(pregabaline)、扑米酮、普罗加比、溴化钠、茄属植物、溴化锶、琥氯非尼、硫噻嗪、替曲妥英、噻加宾、托吡酯、三甲双酮、丙戊酸、丙戊酰胺、氨己烯酸、唑尼沙胺以及它们的混合物。

在一些实施方案中，本公开的化合物可与一种或多种抗抑郁剂共同施用。合适的抗抑郁剂包括但不限于苯奈达林、卡罗沙酮、西酞普兰、二甲沙生、芬咖明、茚达品、盐酸茚洛秦、奈福泮、诺米芬辛、羟色氨酸、奥昔哌汀、帕罗西汀、舍曲林、硫西新、曲唑酮、苯莫辛(benmoxine)、异丙氯肼、异丙烟肼、异卡波肼、尼亚拉胺、奥他莫辛、苯乙肼、可铁宁、罗利普林、咯利普兰、麦普替林、美曲吲哚、米安舍林、米氮平、阿地***、阿米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地美替林、地昔帕明、二苯西平、二甲他林、度硫平、多塞平、氟西嗪(fluacizine)、丙咪嗪、丙咪嗪N-氧化物、伊普吲哚、洛非帕明、美利曲辛、美他帕明、去甲替林、诺昔替林(noxiptilin)、奥匹哌醇、苯噻啶、丙吡西平、普罗替林、奎纽帕明、噻奈普汀、曲米帕明、阿屈非尼、贝那替秦、丁氨苯丙酮、布他西丁、地奥沙屈、度洛西汀、依托哌酮、非巴氨酯、非莫西汀、芬戊二醇、氟西汀、氟伏沙明、血卟啉、金丝桃素、左法哌酯、美地沙明、米那普仑、米那普林、吗氯贝胺、奈法唑酮、奥沙氟生、吡贝拉林、普罗林坦、吡舒达诺啶(pyrisuccideanol)、利坦色林、罗克吲哚、氯化铷、舒必利、坦度螺酮、托扎啉酮、托芬那辛、托洛沙酮、反苯环丙胺、L-色氨酸、文拉法辛、维洛沙嗪、齐美定以及它们的混合物。

在一些实施方案中，本公开的化合物可与一种或多种Ca²⁺-通道阻滞剂共同施用。合适的Ca²⁺-通道阻滞剂包括但不限于苄普地尔、克仑硫卓、地尔硫卓、芬地林、戈洛帕米、米贝地尔、普尼拉明、司莫地尔、特罗地林、维拉帕米、氨氯地平、阿雷地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、依拉地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、苄环烷、依他苯酮、泛托法隆、哌克昔林以及它们的混合物。

在一些实施方案中，本公开的化合物可与根据国际专利申请公布号WO 03/084520的阿片样拮抗剂共同配制或共同施用，所述阿片样拮抗剂如纳曲酮、纳洛酮、纳美芬、纳洛芬、纳布啡、纳洛酮爱新(naloxoneazinen)、甲基纳曲酮、凯迪赛新(ketylcyclazocine)、若宾纳芬明(norbinaltorphimine)、纳曲吲哚、6-β-纳洛醇、6-β-纳曲醇、爱维莫潘、赛普罗定(cyprodime)、二丙诺啡、吉马佐辛、5′-胍基纳曲吲哚、JDTic((3R)-7-羟基-N-[(2S)-1-[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]-3-甲基丁-2-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺)、左洛啡烷、纳得丁(naldemedine)、纳美酮、纳洛芬二烟酸酯、纳洛刹腙(naloxazone)、纳洛格尔(naloxegol)、纳洛醇、纳洛肼(naoloxonazine)、纳替本(naltiben)、奥昔啡烷、夸达佐辛、塞米多芬(samidorphan)以及它们的混合物。

由于某些本公开的化合物可充当前药，因此它们可与其母体化合物用于相同目的。在一些实施方案中，本公开的化合物可用于治疗、改善或预防疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛和手术疼痛。在另一个实施方案中，本公开的化合物可用于治疗、改善或预防阿片样物质诱导的不良药效动力学反应。

本公开的化合物可用于治疗或预防急性疼痛、慢性疼痛(包括但不限于神经性疼痛、手术后疼痛和炎性疼痛)或手术疼痛。可使用本发明的化合物治疗或预防的疼痛的实例包括但不限于癌症疼痛、神经性疼痛、分娩疼痛、心肌梗塞疼痛、胰腺疼痛、绞痛、手术后疼痛、头痛、肌肉疼痛、关节疼痛以及与牙周病(包括牙龈炎和牙周炎)相关的疼痛。

急性疼痛包括但不限于围手术期疼痛、手术后疼痛、创伤后疼痛、急性疾病相关疼痛以及与诊断程序、矫形操作和心肌梗塞相关的疼痛。围手术期背景中的急性疼痛包括由预先存在的疾病、手术程序(例如，相关的引流管、胸腔或鼻胃管)或并发症或疾病相关和程序相关来源的组合所导致的疼痛。

慢性疼痛包括但不限于炎性疼痛、手术后疼痛、癌症疼痛、与转移性癌症相关的骨关节炎疼痛、三叉神经痛、急性疱疹性和疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、灼痛、臂丛撕脱伤、枕神经痛、反射***感神经营养不良、纤维肌痛、痛风、幻肢痛、烧伤疼痛，以及神经痛、神经性和特发性疼痛综合征的其他形式。

本公开的化合物可用于治疗或预防患者的与炎症相关或与炎性疾病相关的疼痛。这种疼痛可出现在机体组织发炎(可为局部炎性反应或全身性炎症)处。例如，本公开的化合物可用于治疗或预防与炎性疾病相关的疼痛，所述炎性疾病包括但不限于器官移植排斥；器官移植(包括但不限于心、肺、肝或肾移植)所致的复氧损伤(参见Grupp等人，J.Mol，Cell Cardiol.31：297-303(1999))；关节的慢性炎性疾病，包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和与骨吸收增加相关的骨病；炎性肠病，如回肠炎、溃疡性结肠炎、巴雷特综合征(Barrett′s syndrome)和克罗恩病；炎性肺病，如哮喘、成人呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性气道疾病；眼的炎性疾病，包括角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、葡萄膜炎、交感性眼炎和眼内炎；齿龈的慢性炎性疾病，包括牙龈炎和牙周炎；结核病；麻风病；肾的炎性疾病，包括***并发症、肾小球性肾炎和肾病；皮肤的炎性疾病，包括硬化性皮炎、银屑病和湿疹；中枢神经系统的炎性疾病，包括神经系统的慢性脱髓鞘疾病、多发性硬化症、艾滋病相关性神经退化和阿尔兹海默病、感染性脑膜炎，脑脊髓炎、帕金森病、亨丁顿病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和病毒或自身免疫性脑炎；自身免疫性疾病，包括I型和II型糖尿病；糖尿病并发症，包括但不限于糖尿病性白内障、青光眼、视网膜病变、肾病变(如微白蛋白尿和进行性糖尿病性肾病变)、足坏疽、动脉粥样硬化性冠状动脉病、外周动脉病、非酮症高血糖-高渗性昏迷、足溃疡、关节问题，以及皮肤或粘膜并发症(如感染、胫斑(shin spot)、念珠菌感染或糖尿病脂性渐进性坏死)、免疫复合物血管炎和系统性红斑狼疮(SLE)；心脏的炎性疾病，如心肌病、缺血性心脏病高胆固醇血症和动脉粥状硬化；以及可具有显著炎性组分的各种其他疾病，包括子痫前期、慢性肝衰竭、脑和脊髓创伤以及癌症。本公开的化合物还可用于治疗或预防与炎性疾病(可为例如机体的全身性炎症)相关的疼痛，所述疾病例如为革兰氏阳性或革兰氏阴性休克、出血性或过敏性休克，或由响应于促炎性细胞因子的癌症化学疗法诱导的休克，例如与促炎性细胞因子相关的休克。这种休克可例如由作为癌症治疗而施用的化学治疗剂所诱导。

本公开的化合物可用于治疗或预防与神经损伤相关的疼痛(即神经性疼痛)。慢性神经性疼痛是一种病因不明的异质性疾病状态。在慢性疼痛中，疼痛可由多种机制介导。这种类型的疼痛一般由周围或中枢神经组织的损伤引起。综合征包括与脊髓损伤相关的疼痛、多发性硬化症、疱疹后神经痛、三叉神经痛、幻痛、灼痛以及反射***感神经营养不良和后背痛。慢性疼痛与急性疼痛的不同之处在于慢性神经性疼痛患者有异常痛觉，所述痛觉可描述为自发性疼痛、持续性浅表灼烧和/或深部酸痛。疼痛可由热、冷和机械性痛觉过敏或、冷或机械性异常性疼痛诱发。

慢性神经性疼痛可由周围感觉神经的损伤或感染引起。它包括但不限于周围神经创伤、疱疹病毒感染、糖尿病、灼痛、神经丛撕脱伤、神经瘤、截肢和血管炎所致的疼痛。神经性疼痛还可由慢性酒精中毒、人免疫缺陷病毒感染、甲状腺功能减退、***或维生素缺乏所致的神经损伤引起。中风(脊髓或脑)和脊髓损伤也可诱导神经性疼痛。癌症相关的神经性疼痛是由于肿瘤生长压迫到邻近的神经、脑或脊髓所致。此外，癌症治疗(括化学疗法和放射疗法)可引起神经损伤。神经性疼痛包括但不限于由神经损伤(如例如糖尿病患者所遭受的疼痛)引起的疼痛。

本公开的化合物可用于治疗或预防与偏头痛相关的疼痛，偏头痛包括但不限于无先兆型偏头痛(“普通偏头痛”)、先兆型偏头痛(“典型偏头痛”)、无头痛型偏头痛、基底性偏头痛、家族性偏瘫性偏头痛、偏头痛性脑梗塞和延长先兆型偏头痛。

在一些实施方案中，本公开的化合物可用作镇咳剂，并且用于治疗或改善呼吸困难、腹泻和痢疾。

在每一种以上所提到的情况中，本发明的方法均需要向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的式I至VI中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或它们的混合物。

在一些实施方案中，通过以下体外结合测定测试本公开的化合物的μ、κ、δ或ORL-1阿片样受体结合活性以及它们在μ、κ、δ或ORL-1阿片样受体处的功能概况。

体外测定方案

μ阿片样受体结合测定程序：针对μ阿片样受体的放射性配体剂量置换结合测定可使用在最终体积为500μl的结合缓冲液(10mM MgCl₂，1mM EDTA，5％DMSO，50mM HEPES，pH7.4)中的0.3nM[³H]-二丙诺啡(Perkin Elmer，Shelton，CT)与5mg膜蛋白/孔。在不存在或存在递增浓度的未标记纳洛酮的情况下进行反应。所有反应均在室温下在96深孔聚丙烯板中进行2小时。通过以下方式终止结合反应：使用96孔组织收集器(Perkin Elmer，Shelton，CT)，在于0.5％聚乙烯亚胺中预浸的96孔Unifilter GF/C滤板(Perkin Elmer，Shelton，CT)上快速过滤，随后用500μl冰冷的结合缓冲液进行3次过滤洗涤。随后将滤板在50℃下干燥2-3小时。添加BetaScint闪烁混合液(Perkin Elmer，Shelton，CT)(50μl/孔)，并使用Packard Top-Count以1分钟/孔对板进行计数。使用GraphPad PRISM^TM 3.0版或更高版本(San Diego，Calif.)中的单位点竞争曲线拟合函数或内部的单位点竞争曲线拟合函数分析数据。数据表示为平均值±S.E.M。结果表示为抑制常数K_i值(产生半最大抑制作用的化合物浓度)。

μ阿片样受体功能测定程序：使用新解冻的μ受体膜进行[³⁵S]GTPγS功能测定，所述膜由在HEK-293、CHO或U-2 OS细胞背景中表达重组μ阿片样受体的细胞系内部制备或从商业来源(Perkin Elmer，Shelton，CT；或DiscovRx，Fremont，CA)购买。通过将以下试剂依次添加至冰上的结合缓冲液(100mM NaCl，10mM MgCl₂，20mM HEPES，pH 7.4)中来制备测定反应(指示最终浓度)：膜蛋白(0.026mg/mL)、皂苷(10mg/mL)、GDP(3mM)和[³⁵S]GTPγS(0.20nM；Perkin Elmer，Shelton，CT)。将制备的膜溶液(190μl/孔)转移至96浅孔聚丙烯板中，所述板含有10μl的于二甲基亚砜(DMSO)中制备的激动剂[D-Ala²，N-甲基-Phe⁴ Gly-ol⁵]-脑啡肽(DAMGO)的20x浓缩储备液。将板在约25℃下振荡孵育30分钟。通过以下方式终止反应：使用96孔组织收集器(Perkin Elmer，Shelton，CT)，在96孔Unifilter GF/B滤板(Perkin Elmer，Shelton，CT)上快速过滤，随后用200μl冰冷的洗涤缓冲液(10mM NaH₂PO₄，10mM Na₂HPO₄，pH 7.4)进行3次过滤洗涤。随后将滤板在50℃下干燥2-3小时。添加BetaScint闪烁混合液(Perkin Elmer，Shelton，CT)(50μl/孔)，并使用Packard Top-Count以1分钟/孔对板进行计数。使用GraphPad PRISM 3.0版中的S形剂量响应曲线拟合函数或内部的非线性S形剂量响应曲线拟合函数分析数据。数据表示为平均值±S.E.M。功能测定的结果表示为EC₅₀值(引起50％最大响应的化合物的有效浓度)。

也可使用由在CHO-K1细胞背景中表达重组μ阿片样受体的细胞系制备的新解冻的μ受体膜进行[³⁵S]GTPγS功能测定。

κ阿片样受体结合测定程序：通过在冰冷的低渗缓冲液(2.5mM MgCl₂，50mMHEPES，pH 7.4)(10mL/10cm皿)中裂解细胞来制备来自表达重组人κ阿片样受体(κ)的HEK-293、CHO或U-2OS细胞的膜，随后用组织磨碎器/特氟隆杵进行均质化。也可使用来自天然表达κ阿片样受体的细胞系的膜。通过在4℃下以30,000x g离心15分钟收集膜，并将团块重悬于低渗缓冲液中至最终浓度为1-3mg/mL。使用BioRad蛋白质测定试剂，以牛血清白蛋白作为标准物，测定蛋白质浓度。将κ受体膜的等分试样储存在-80℃下。

放射性配体剂量置换测定可使用在最终体积为200μl的结合缓冲液(5％DMSO，50mM Trizma碱，pH 7.4)中的0.4nM[³H]-U69,593(GE Healthcare，Piscataway，NJ；40Ci/mmole)与15μg膜蛋白(在HEK293细胞中表达的重组κ阿片样受体；内部制备的)。在存在10μM未标记的纳洛酮或U69,593的情况下确定非特异性结合。所有反应均在约25℃的温度下在96孔聚丙烯板中进行1小时。通过在于0.5％聚乙烯亚胺(Sigma)中预浸的96孔UnifilterGF/C滤板(Perkin Elmer，Shelton，CT)上快速过滤来终止结合反应。使用96孔组织收集器(Perkin Elmer，Shelton，CT)进行收集，随后用200μl冰冷的结合缓冲液进行五次过滤洗涤。随后将滤板在50℃下干燥1-2小时。添加50μl/孔闪烁混合液(Perkin Elmer，Shelton，CT)，并在Packard Top-Count中以1分钟/孔对板进行计数。使用GraphPad PRISM^TM 3.0版或更高版本(San Diego，Calif.)中的单位点竞争曲线拟合函数或内部的单位点竞争曲线拟合函数分析数据。数据表示为平均值±S.E.M。结果表示为抑制常数K_i值(产生半最大抑制作用的化合物浓度)。

κ阿片样受体功能测定程序：可如下进行功能[³⁵S]GTPγS结合测定。通过将最终浓度为0.026μg/μl的κ膜蛋白(内部的)、10μg/mL皂苷、3μM GDP和0.20nM[³⁵S]GTPγS依次添加至冰上的结合缓冲液(100mM NaCl，10mM MgCl₂，20mM HEPES，pH 7.4)中来制备κ阿片样受体膜溶液。将制备的膜溶液(190μl/孔)转移至含有10μl的于DMSO中制备的激动剂的20x浓缩储备液的96浅孔聚丙烯板中。将板在约25℃的温度下振荡孵育30分钟。通过以下方式终止反应：使用96孔组织收集器(Packard)，在96孔Unifilter GF/B滤板(Perkin Elmer，Shelton，CT)上快速过滤，随后用200μl冰冷的结合缓冲液(10mM NaH₂PO₄，10mM Na₂HPO₄，pH7.4)进行3次过滤洗涤。随后将滤板在50℃下干燥2-3小时。添加50μl/孔闪烁混合液(Perkin Elmer，Shelton，CT)，并在Packard Top-Count中以1分钟/孔对板进行计数。使用GraphPad PRISM^TM 3.0版或更高版本(San Diego，Calif.)中的单位点竞争曲线拟合函数或内部的单位点竞争曲线拟合函数分析数据。数据表示为平均值±S.E.M。功能测定的结果表示为EC₅₀值(引起50％最大响应的化合物的有效浓度)。

δ-阿片样受体结合测定程序：如下进行δ-阿片样受体结合测定程序。放射性配体剂量置换试验可使用在最终体积为500μl结合缓冲液(5mM MgCl₂，5％DMSO，50mM Trizma碱，pH 7.4)中的0.3nM[3^H]-纳曲吲哚(Perkin Elmer，Shelton，CT；33.0Ci/mmole)与5μg膜蛋白(Perkin Elmer，Shelton，CT)。在存在25μM未标记的纳洛酮的情况下确定非特异性结合。所有反应均在约25℃的温度下在96深孔聚丙烯板中进行1小时。通过在于0.5％聚乙烯亚胺(Sigma)中预浸的96孔Unifilter GF/C滤板(Perkin Elmer，Shelton，CT)上快速过滤来终止结合反应。使用96孔组织收集器(Perkin Elmer，Shelton，CT)进行收集，随后用500μl冰冷的结合缓冲液进行五次过滤洗涤。随后将滤板在50℃下干燥1-2小时。添加50μl/孔闪烁混合液(Perkin Elmer，Shelton，CT)，并在Packard Top-Count中以1分钟/孔对板进行计数。使用GraphPad PRISM^TM 3.0版或更高版本(San Diego，Calif.)中的单位点竞争曲线拟合函数或内部的单位点竞争曲线拟合函数分析数据。数据表示为平均值±S.E.M。结果表示为抑制常数K_i值(产生半最大抑制作用的化合物浓度)。

δ阿片样受体功能测定程序：可如下进行功能[³⁵S]GTPγS结合测定。通过将最终浓度为0.026μg/μl的δ膜蛋白(Perkin Elmer，Shelton，CT)、10μg/mL皂苷、3μM GDP和0.20nM[³⁵S]GTPγS依次添加至冰上的结合缓冲液(100 mM NaCl，10mM MgCl₂，20mM HEPES，pH7.4)中来制备δ阿片样受体膜溶液。将制备的膜溶液(190μl/孔)转移至含有10μl的于DMSO中制备的激动剂的20x浓缩储备液的96浅孔聚丙烯板中。将板在约25℃的温度下振荡孵育30分钟。通过以下方式终止反应：使用96孔组织收集器(Packard)，在96孔Unifilter GF/B滤板(Perkin Elmer，Shelton，CT)上快速过滤，随后用200μl冰冷的结合缓冲液(10mMNaH₂PO₄，10mM Na₂HPO₄，pH 7.4)进行3次过滤洗涤。随后将滤板在50℃下干燥1-2小时。添加50μl/孔闪烁混合液(Perkin Elmer，Shelton，CT)，并在Packard Top-count中以1分钟/孔对板进行计数。使用GraphPad PRISM^TM 3.0版或更高版本(San Diego，Calif.)中的单位点竞争曲线拟合函数或内部的单位点竞争曲线拟合函数分析数据。数据表示为平均值±S.E.M。功能测定的结果表示为EC₅₀值(引起50％最大响应的化合物的有效浓度)。

ORL-1受体结合测定程序：可通过在冰冷的低渗缓冲液(2.5mM MgCl₂，50mMHEPES，pH 7.4)(10ml/10cm皿)中裂解细胞来制备来自表达人阿片样受体样受体(ORL-1)的重组HEK-293细胞的膜(Perkin Elmer，Shelton，CT)，随后用组织磨碎器/特氟隆杵进行均质化。通过在4℃下以30,000x g离心15分钟收集膜，并将团块重悬于低渗缓冲液中至最终浓度为1-3mg/ml。使用BioRad蛋白质测定试剂，以牛血清白蛋白作为标准物，测定蛋白质浓度。将ORL-1受体膜的等分试样储存在-80℃下。

放射性配体结合测定(筛选和剂量置换)使用在最终体积为500μl结合缓冲液(10mM MgCl₂，1mM EDTA，5％DMSO，50mM HEPES，pH 7.4)中的0.1nM[³H]-痛敏肽(PerkinElmer，Shelton，CT；87.7Ci/mmole)与12μg膜蛋白。在存在10nM未标记的痛敏肽(AmericanPeptide Company)的情况下确定非特异性结合。所有反应均在室温下在96深孔聚丙烯板中进行1小时。通过在于0.5％聚乙烯亚胺(Sigma)中预浸的96孔Unifilter GF/C滤板(PerkinElmer，Shelton，CT)上快速过滤来终止结合反应。使用96孔组织收集器(Perkin Elmer，Shelton，CT)进行收集，随后用500μl冰冷的结合缓冲液进行三次过滤洗涤。随后将滤板在50℃下干燥2-3小时。添加50μl/孔闪烁混合液(Perkin Elmer，Shelton，CT)，并在PackardTop-Count中以1分钟/孔对板进行计数。来自筛选和剂量置换实验的数据分别使用Microsoft Excel和GraphPad PRISM^TM 3.0版或更高版本中的曲线拟合函数或内部的单位点竞争曲线拟合函数进行分析。数据表示为平均值±S.E.M。结果表示为抑制常数K_i值(产生半最大抑制作用的化合物浓度)。

ORL-1受体功能测定程序：可通过在冰冷的低渗缓冲液(2.5mM MgCl₂，50mMHEPES，pH 7.4)(10ml/10cm皿)中裂解细胞来制备来自表达人阿片样受体样(ORL-1)的重组HEK-293细胞的膜(Perkin Elmer，Shelton，CT)，随后用组织磨碎器/特氟隆杵进行均质化。通过在4℃下以30,000x g离心15分钟收集膜，并将团块重悬于低渗缓冲液中至最终浓度为1-3mg/ml。使用BioRad蛋白质测定试剂，以牛血清白蛋白作为标准物，测定蛋白质浓度。将ORL-1受体膜的等分试样储存在-80℃下。

如下进行功能[³⁵S]GTPγS结合测定。通过将最终浓度为0.026μg/μl的ORL-1膜蛋白、10μg/ml皂苷、3μM GDP和0.20nM[³⁵S]GTPγS依次添加至冰上的结合缓冲液(100mMNaCl，10mM MgCl₂，20mM HEPES，pH 7.4)中来制备ORL-1膜溶液。将制备的膜溶液(190μl/孔)转移至含有10μl的于DMSO中制备的激动剂/痛敏肽的20x浓缩储备液的96浅孔聚丙烯板中。将板在室温下振荡孵育30分钟。通过以下方式终止反应：使用96孔组织收集器(Packard)，在96孔Unifilter GF/B滤板(Perkin Elmer，Shelton，CT)上快速过滤，随后用200μl冰冷的结合缓冲液(10mM NaH₂PO₄，10mM Na₂HPO₄，pH 7.4)进行3次过滤洗涤。随后将滤板在50℃下干燥2-3小时。添加50μl/孔闪烁混合液(Perkin Elmer，Shelton，CT)，并在Packard Top-Count中以1分钟/孔对板进行计数。使用GraphPad PRISM 3.0版或更高版本中的S形剂量响应曲线拟合函数或内部的非线性S形剂量响应曲线拟合函数分析数据。功能测定的结果表示为EC₅₀值(引起50％最大响应的化合物的有效浓度)。

体内药理学

脑分布：可使用例如以下测试来测试本公开的化合物在口服施用后在脑中的体内分布。给Sprague Dawley大鼠口服10mg/kg的测试化合物。给药溶液在25％2-羟丙基β-环糊精(HPBCD)中并且给药体积为5mL/kg。施用后一小时，通过心脏穿刺抽出最高可能体积的血液。通过离心从全血分离血浆并且提交用于分析。在出血后，收集全脑，短暂地在冷生理盐水中冲洗，并且接着在液氮中快速冷冻。血浆和脑样品在分析前均储存在-70℃下。

为分析血浆样品，通过将已知量的分析物掺入可商购获得的对照大鼠血浆中来制备校准曲线。向200μl等分的标准物和研究样品添加800μl的内部标准物(羟可酮)的水溶液并且根据以下程序在C₁₈固相筒(96孔格式，3M)上萃取。通过相继施加500μl甲醇、500μl水来激活该筒。接着施加样品，并且将筒用500μl水洗涤然后相继用2x500μl含1％甲酸的甲醇、2x500μl含2％氨的甲醇洗脱。在蒸发和复原后，通过LC/MS/MS分析样品。为分析脑样品，将研究样品和对照脑用水以每体积1∶10重量比率均质化。通过将已知量的分析物掺入对照脑匀浆中来制备校准曲线。向500μL等分的标准物和研究样品添加500μl的内部标准物(羟可酮)的水溶液并且根据早先关于血浆样品描述的程序在C₁₈固相筒(96孔格式，3M)上萃取。在蒸发和复原后，通过LC/MS/MS分析样品。

使用本领域已知的程序在Zorbax Extended C₁₈柱(4.6x150mm，3.5微米粒径)上在水-乙腈梯度条件(针对各分析物的特定梯度)下对分析物和内部标准物进行色谱分析。通过MS/MS分析流出物。分析物在仪器的第二四极上被登记为“分析物”分子离子的“子”离子。针对各个分析物对MS/MS条件进行优化以实现最大选择性和灵敏性。

未知样品的浓度基于相应校准曲线的参数进行计算。以“ng/g组织”表示的脑浓度通过将相应匀浆浓度乘以系数10(在均质化步骤期间的稀释系数)来获得。脑-血比率计算为各个动物的相应脑(ng/g)浓度与血浆(ng/mL)浓度的比率且针对三个一组计算平均值和标准差。

小鼠中的抗伤害感受性活动研究：可在如Hunskaar，S.，O.B.Fasmer和K.Hole，J.Neurosci.Methods 14：69-76(1985)中所述的***模型中测试本发明的化合物的抗伤害感受性活动。在所有实验中均使用雄性Swiss Webster NIH小鼠(20-30g；Harlan，SanDiego，CA)。食物在实验当日撤回。将小鼠在有机玻璃罐中放置至少1小时以适应环境。在适应期后，对小鼠称重并且给予在媒介物中口服施用的目标化合物或适当体积的媒介物(10％Tween-80)。口服给药后30分钟，在小鼠的右后爪的背侧面中注射***(20μl含5％甲醛溶液的盐水)。将小鼠转移至有机玻璃罐中并且监测舔或咬所注射的爪所花的时间量。在***注射后的1小时内，以5分钟为间隔记录舔和咬的周期。所有实验均在光循环期间以盲方式进行。***反应的早期测量为0与5分钟之间的舔/咬，且后期从15至50分钟测量。通过单向方差分析(ANOVA)来分析媒介物与药物处理组之间的差异。p值≤0.05被认为是显著的。具有阻断***诱导的舔爪活动的急性和第二阶段的活性的化合物被视为对急性和慢性疼痛有效。

使用大鼠作为测试动物的体内疼痛测定

测试动物：实验开始时各实验使用重量在200-260g之间的大鼠。大鼠按组安放且始终自由获取食物和水，直至口服施用本公开的化合物，此时在给药前约16小时移除食物。对照组用作与用本公开的化合物处理的大鼠的比较。向对照组施用用于本公开的化合物的载体。施用于对照组的载体的体积与施用于测试组的载体和本公开的化合物的体积相同。

急性疼痛：为评估本公开的化合物治疗或预防急性疼痛的作用，可使用大鼠甩尾。轻轻用手约束大鼠并使用甩尾装置(型号7360，可从意大利的Ugo Basile商购获得)使尾部的距离尖端5cm的点暴露于辐射热的聚焦光束。甩尾潜伏期定义为热刺激起始与甩尾之间的间隔。将20秒内无反应的动物从甩尾装置中移出，并分配20秒的撤回潜伏期。在即将施用本公开的化合物时(处理前)和施用本公开的化合物后1、3和5小时测量甩尾潜伏期。数据表示为甩尾潜伏期且如下计算最大可能作用的百分比(％MPE)，即20秒：

大鼠甩尾测试描述于F.E.D′Amour等人，″A Method for Determining Loss ofPain Sensation，″J.Pharmacol.Exp.Ther.72：74-79(1941)中。

为评估本公开的化合物治疗或预防急性疼痛的作用，还可使用大鼠热板测试。使用由透明有机玻璃圆筒与维持在48℃-52℃的温度下的加热金属地板组成的热板设备(型号7280，可从意大利的Ugo Basile商购获得)，测试大鼠。将大鼠放于热板设备上的圆筒中持续30秒的最长持续时间，或直至其展现疼痛反应行为(行为终点)，此时将大鼠从热板移出，且记录反应潜伏期。在即将施用本发明的化合物时(处理前)和施用本发明的化合物后1、3和5小时测量热板潜伏期。疼痛反应行为终点定义为以下任一者：1)缩爪，持续抬起或摇晃或舔舐；2)交替抬脚；3)从测试装置逃脱或企图逃脱；或4)发声。数据表示为反应潜伏期，且如上文针对甩尾测试所述计算最大可能作用百分比。热板测试描述于G.Woolfe和A.D.MacDonald，J.Pharmacol.Exp.Ther.80：300-307(1944)中。

炎性疼痛：为评估本公开的化合物治疗或预防炎性疼痛的作用，可使用炎性疼痛的弗氏不完全佐剂(“FCA”)模型。FCA诱导的大鼠后爪炎症与持久的炎性机械性痛觉过敏的出现有关，并提供对临床上可用的镇痛药物的抗痛觉过敏作用的可靠预测(L.Bartho等人，″Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and EnhancedOpioid Antinociception in Inflammation，″Naunyn-Schmiedeberg′s Archives ofPharmacol.342：666-670(1990))。向各动物的左后爪施用50μL 50％FCA的足底内注射液。如下文所述，在注射FCA(基线)前和注射后24小时，通过确定PWT，评估动物对有害机械刺激的反应。接着向大鼠施用单次注射的1、3或10mg/kg本发明的化合物；30mg/kg选自塞来昔布、吲哚美辛或萘普生的对照药物；或者载体。在施用后1、3、5和24小时确定对有害机械刺激的反应。各动物的痛觉过敏的恢复百分比定义为：

[(施用后PWT)-(施用前PWT)]

恢复％＝x 100

[(基准PWT)-(施用前PWT)]

神经性疼痛：为评估本公开的化合物治疗或预防神经性疼痛的作用，可使用Seltzer模型或Chung模型。

在Seltzer模型中，使用神经性疼痛的局部坐骨神经结扎模型在大鼠中产生神经性痛觉过敏(Z.Seltzer等人，″A Novel Behavioral Model of Neuropathic PainDisorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury，″Pain 43：205-218(1990))。在异氟烷/O₂吸入麻醉下进行左侧坐骨神经的局部结扎。诱导麻醉后，对大鼠左侧大腿进行剃毛处理并且通过小切口以高大腿水平线暴露坐骨神经，并小心清理转节膜附近部位的周围***，所述转节膜恰好在后二头肌半腱肌神经将共同的坐骨神经分叉的点的远侧。将7-0缝合丝线用3/8弯曲的反向切割迷你针***神经中并紧密结扎，使得神经厚度的背部1/3至1/2保持在结扎线内。伤口用单一肌肉缝合线(4-0尼龙(Vicryl))和vetbond组织胶闭合。手术后，用抗生素粉末喷洒伤口区域。除了不对坐骨神经进行操作之外，假手术处理的大鼠经历相同的手术程序。手术后，将动物称重并放在温热的垫上，直至它们从麻醉中恢复。接着使动物回到其居住笼中直至开始进行行为测试。如下文所述，在手术前(基线)，接着是即将施用药物时以及施用药物后1、3和5小时，通过测定PWT来评估动物对有害机械刺激的反应。神经性痛觉过敏的恢复百分比定义为：

在Chung模型中，使用神经性疼痛的脊神经结扎模型在大鼠中产生机械性痛觉过敏、热痛觉过敏和触觉异常性疼痛。在异氟烷/O₂吸入麻醉下进行手术。诱导麻醉后，制造3cm切口，并且在L₄-S₂水平将左椎旁肌从棘突中分离。用一副小咬骨钳小心移出L₆横突以在视觉上鉴别L₄-L₆脊神经。分离左侧L₅(或L₅和L₆)脊神经并用丝线紧密结扎。确认完全止血，并使用不可吸收缝合线(如尼龙缝合线或不锈钢钉)缝合伤口。除了不对脊神经进行操作之外，假手术处理的大鼠经历相同的手术程序。手术后对动物称重，皮下注射(s.c.)施用盐水或林格乳酸盐，用抗生素粉末喷洒伤口区域并使它们维持在温热的垫上，直至它们从麻醉中恢复。接着使动物回到其居住笼中直至开始进行行为测试。如下文所述，在手术前(基线)，接着是即将施用本发明的化合物时以及施用本发明的化合物后1、3和5小时，通过测定PWT来评估动物对有害机械刺激的反应。如下文所述，还可评估动物对有害热刺激的反应或触觉异常性疼痛。神经性疼痛的Chung模型描述于S.H.Kim，″An Experimental Model forPeripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in theRat，″Pain 50(3)：355-363(1992)中。

作为机械性痛觉过敏的评估的对机械刺激的反应：可使用爪压力测定评估机械性痛觉过敏。对于此测定，如在以下文献中所述使用压痛仪(型号7200，可从意大利的UgoBasile商购获得)测定对有害机械刺激的后爪缩回阈值(PWT)：C.Stein，″UnilateralInflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged NoxiousStimulation：Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds，″Pharmacol.Biochem.and Behavior 31：451-455(1988)。轻轻约束大鼠，将其后爪放在小的圆形平台上，并且将点状压力以分级方式施加于后爪的背侧面。施加于后爪的最大重量定在250g并且终点视为爪完全缩回。在每个时间点，测定各大鼠的PWT-次，并且仅测试受影响(同侧；与损伤同侧)后爪，或者测试同侧和对侧(未损伤；与损伤相对)后爪两者。

作为热痛觉过敏的评估的对热刺激的反应：可使用足底测试评估热痛觉过敏。对于此测试，使用足底测试设备(可从意大利的Ugo Basile商购获得)，按照由K.Hargreaves等人，″A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception inCutaneous Hyperalgesia，″Pain 32(1)：77-88(1988)所述的技术，测定对施加于后爪的足底表面的有害热刺激的后爪缩回潜伏期。最大暴露时间定在32秒以避免组织损害，并且从热源的任何方向的爪缩回都视为终点。在每个时间点测定三个潜伏期并求平均值。仅测试受影响(同侧)爪，或者测试同侧与对侧(未损伤)爪两者。

触觉异常性疼痛的评估：为评估触觉异常性疼痛，将大鼠放在具有丝网地板的透明有机玻璃隔室中并且使其习惯至少15分钟的时间段。习惯后，将一系列von Frey单丝呈现至各大鼠受影响(同侧)足的足底表面。该一系列von Frey单丝由六个直径递增的单丝组成，其中首先呈现最小直径纤维。用各细丝进行五次试验，其中各试验相隔大概2分钟。各呈现持续4-8秒的时间段，或直至观测到伤害感受性缩回行为。退缩爪、爪缩回或舔爪视为伤害感受性行为反应。

呼吸抑制的评估：为评估呼吸抑制，大鼠可通过植入取血液样品的股动脉套管来准备。在施用药物前，接着是处理后1、3、5和24小时取血液样品。使用动脉血气分析仪(例如具有呼吸/血液气体测试筒的IDEXX VetStat)处理血液样品。相当的装置是用于血气分析的标准工具(例如D.Torbati等人，Intensive Care Med.(26)：585-591(2000)。

胃运动的评估：通过口服管饲法，以10mL/kg体积，用媒介物、参考化合物或测试物品处理动物。给药后一小时，用10mL/kg体积的木炭粉溶液(于1％羧甲基纤维素水溶液中的5％未活化木炭粉)处理所有动物。给药后两小时(木炭后一小时)，将动物通过二氧化碳吸入或异氟烷过度给予处死，并且鉴别木炭粉的通过。小心地取出胃和小肠，并将它们各自放在盐水浸泡的吸收性表面上。测量幽门与木炭粉的最远进程之间的距离，并与幽门与回盲肠接合处之间的距离进行比较。木炭粉通过表示为行进的小肠长度百分比。

通过包括将本公开的化合物与药学上可接受的载体或赋形剂混合的方法来制备本公开的组合物。可使用已知的将化合物(或衍生物)和药学上可接受的载体或赋形剂混合的方法来完成混合。在一个实施方案中，本公开的化合物以有效量存在于组合物中。

本公开还涉及一种药盒，所述药盒包括含有有效量的本公开的化合物的无菌容器和关于治疗用途的说明书。

以下实施例是对本发明的化合物、组合物和方法的说明，但不进行限制。临床疗法中通常遇到的且鉴于本公开对本领域技术人员而言显而易见的各种条件和参数的适当修改和改编在本发明的精神和范围内。

实施例

“HPLC”意指高效液相色谱法。

“CDCl₃”意指氘代氯仿。

“DCM”意指二氯甲烷。

“THF”意指四氢呋喃。

“RT”意指室温。

¹H NMR谱在Varian Mercury Plus 400MHz NMR仪器上以CDCl₃记录。

HPLC谱在Agilent 1100Series LC/MS仪器上以MeOH/H₂O混合物记录。

“COSY NMR”意指相关光谱学NMR，它是二维核磁共振光谱(2D NMR)的一种类型。COSY NMR谱在Varian Mercury Plus 400MHz NMR仪器上以CDCl₃记录。

“FTIR”意指傅立叶变换红外光谱。FTIR在Thermo Scientific Nicolet 6700FTIR仪器上以固体形式记录。

“HATR”意指水平衰减全反射。

“HRMS”意指高分辨率质谱法。HRMS在Thermo Scientific Q exactive LC/MS仪器上以MeOH/H₂O混合物记录。

通过以下方法进行化合物的LCMS分析

柱类型：Phenomenex Luna C18柱，5微米，2x50mm；

仪器：Agilent 1100 Series LC/MS仪器；

检测器波长：250nm；以及

流动相：90％2.8nM甲酸铵的水溶液，10％MeOH，pH 10，与NH₄OH和MeOH。

实施例1

6-乙酰基羟考酮的制备

将羟考酮游离碱(0.316g，1mmol)与LiN(TMS)₂(3mmol)在无水THF(10mL)中在-78℃下混合30分钟，并在室温下继续搅拌1小时。将反应混合物再次冷却至-78℃，并将乙酸酐(0.47mL，5mmol)添加至该反应混合物中。将反应在室温下搅拌过夜，接着在减压下浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃中和，并用DCM(3x15mL)萃取，随后经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈粗产物的琥珀色油。

在以下条件和参数下，通过制备型HPLC纯化部分粗产物：

柱类型：Gemini 5μm NX-C18(供应商：Phenomenex零件#00F-4454-N0)；尺寸：150x10mm

HPLC方法：

仪器：Agilent 1100Series LC/MS仪器

柱温度：25℃

检测器波长：250nm

浓度：10mg/mL，1∶1 MeOH∶H₂O溶液

流速：2.5mL/min

流动相：

溶剂B：90％2.8mM甲酸铵的水溶液，10％甲醇，pH 10，与NH₄OH

溶剂C：甲醇

梯度条件：

在11.0分钟收集峰，通过质谱法鉴别并在减压下浓缩。HPLC色谱图提供在图1D中。收集呈白色粉末的40mg 90％-95％纯标题产物。

将标题产物的样品溶解在CDCl₃中，过滤并通过¹H NMR和COSY NMR进行分析。¹HNMR谱提供在图1C中。COSY NMR和部分¹H NMR谱清楚地显示，在5.59ppm处的7质子为双峰的二重峰(从弱耦合至质子5加宽)，分别如图1A和图1B所示。

FTIR(HATR，cm^-1)：2933、2838、1754、1601、1503、1446、1368、1210、1144、1111、1044、910和796。

C₂₀H₂₄NO₅ ⁺(M+H⁺)的HRMS计算值：358.1654；实测值：358.1644。

实施例2

6-PEG羟考酮的制备

将羟考酮游离碱(0.316g，1mmol)与LiN(TMS)₂(3mmol)在无水THF(20ml)中在-78℃下混合30分钟，随后在室温下搅拌30分钟。将溶液重新冷却至-78℃，并将通过使2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酸(30mg，3mmol)与3当量的草酰氯反应而制得的乙酰氯衍生物的溶液添加至该反应混合物。使反应搅拌过夜，并缓慢升温至室温。基于LCMS，标题化合物的转化率为约44％。将反应混合物旋转蒸发，并重新溶解在20ml DCM中。添加饱和碳酸氢钠溶液直至水层被中和。用DCM(20mL x 3次)萃取混合物后，将合并的有机层经MgSO₄干燥并在减压下浓缩，得到0.85g琥珀色油。通过制备型HPLC纯化部分残余物，得到85％的纯标题产物和15％的羟考酮(为杂质)。

图2A和图2B分别示出了标题化合物的¹H NMR谱和HPLC色谱图。

实施例3

6，14-双-月桂酰基羟考酮的制备

在氮气下搅拌羟考酮(0.3415g)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.3475g)和月桂酰氯(7mL)，并加热至80℃保持三天。接着将反应混合物冷却并倒入水(100mL)中。搅拌两小时后，将混合物用浓氢氧化铵(2mL)中和，并用氯仿(50mL，轻微搅拌)轻轻萃取。将水层用饱和NaHCO₃溶液(25mL)稀释，并用氯仿(25mL，形成的乳液)萃取。静置过夜以分离有机层，随后经MgSO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到0.39g为标题产物的琥珀色油。收率：53％。

图3A和图3B分别示出了标题化合物的¹H NMR谱和HPLC色谱图。

实施例4

6-月桂酰基羟考酮的制备

将羟考酮(312mg，1mmol)与LiN(TMS)₂(即LiHDMS)(3mmol)在无水THF(10mL)中在-78℃下混合30分钟，随后室温30分钟。将溶液重新冷却至-78℃，并向该反应混合物中添加十二烷酰氯(0.65mL，5mmol)。将反应在室温下搅拌三天。用水后处理，用氯仿萃取，随后经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到琥珀色油。通过硅胶色谱法进行纯化，得到0.289g琥珀色固体产物。收率：59％。

图4A和图4B分别示出了标题化合物的¹H NMR谱和HPLC色谱图。

实施例5

6，14-双-戊酰基羟考酮的制备

在氮气下搅拌羟考酮(0.3257g)和戊酸酐(4mL)，并在170℃下加热21小时。接着将混合物冷却并倒入水(100mL)中。搅拌两小时后，将混合物用30％氢氧化铵调成碱性，并用DCM(2x30mL)萃取。将萃取物用盐水洗涤，随后经MgSO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。

将样品在kugelrohr蒸馏器(50℃，0.05托)上干燥，得到0.56g深色材料。通过硅胶色谱法(10g)，0.75％甲醇，0.075％浓氢氧化铵的氯仿溶液纯化。相继收集4mL(十个)和8mL级分。通过LCMS分析级分10至21，合并且在减压下浓缩，得到深色油(0.3698g)。收率74％。

图5A和图5B分别示出了标题化合物的¹H NMR谱和HPLC色谱图。

实施例6

6-乙酰基羟考酮的水解研究

使用血清而不是血浆进行测试，原因有诸如血浆含有血小板，必须加以稳定以防止凝血；而稳定用化学物质会干扰酶活性。通过让新鲜的血凝结(约30分钟)接着离心来制备血清，这样可去除血小板，使得不需要化学稳定作用。递送当天使用人血清(pH 7.7)。

新鲜制备模拟胃液(pH≈1)和模拟肠液(pH≈6.8)。根据文献制备各种pH(4、7、9、10、11)的缓冲溶液。接着将缓冲溶液与EtOH混合以制成1∶1溶液(以提高溶解性)。

在上述介质中进行6-乙酰基羟考酮(“6-OAc-Oxy”)的水解研究。结果呈现在图6中，且汇总在下表中(注意：“Oxy”代表羟考酮游离碱)：

表1：6-OAc-Oxy在37℃人血清中的水解

时间(小时)	Oxy(％)	6-OAc-Oxy(％)
			0	9.0	89.4
0.083(5分钟)	97.1	0.65
			0.5	98.9	0.39

表2：6-OAc-Oxy在37℃模拟肠液中的水解

时间(小时)	Oxy(％)	6-OAc-Oxy(％)
			0	9.0	89.4
0.5	57.6	39.8
			2	94.9	0.7
4	95.3	0.0

表3：6-OAc-Oxy在37℃模拟胃液中的水解

时间(小时)	Oxy(％)	6-OAc-Oxy(％)
			0	9.0	89.4
2	17.1	68.4
			4	18.4	66.1
8	22.4	58.1
			24	36.3	46.2

表4：6-OAc-Oxy在pH＝11的缓冲液(1∶1 EtOH∶H₂O)中的水解

时间(小时)	Oxy(％)	6-OAc-Oxy(％)
			0	9.0	89.4
0.5	97.1	1.6

表5：6-OAc-Oxy在pH＝10的缓冲液(1∶1 EtOH∶H₂O)中的水解

时间(小时)	Oxy(％)	6-OAc-Oxy(％)
			0	9.0	89.4
0.5	65.2	32.3
			2	96.8	1.6
4	98.3	1.2

表6：6-OAc-Oxy在pH＝9的缓冲液(1∶1 EtOH∶H₂O)中的水解

表7：6-OAc-Oxy在pH＝8的缓冲液(1∶1 EtOH∶H₂O)中的水解

时间(小时)	Oxy(％)	6-OAc-Oxy(％)
			0	9.4	89.4
0.5	10.4	87.4
			2	8.8	87.0
26	20.9	75.3

表8：6-OAc-Oxy在pH＝7的缓冲液(1∶1 EtOH∶H₂O)中的水解

时间(小时)	Oxy(％)	6-OAc-Oxy(％)
			0	9.4	89.4
0.5	9.5	87.2
			2	8.2	87.9
26	12.9	77.9

表9：6-OAc-Oxy在0.1N HCl溶液中的水解

时间(小时)	Oxy(％)	6-OAc-Oxy(％)
			0		89.4
0.5	6.43	89.0
			2	7.8	86.4
8	9.5	86.1
			24	30.1	67.3

表10：6-OAc-Oxy在1N HCl溶液中的水解

时间(小时)	Oxy(％)	6-OAc-Oxy(％)
			0		89.4
0.5	16.6	81.5
			2	30.3	61.0
4	56.4	42.0
			8	80.8	18.2
24	95.3	1.7

以上结果显示6-乙酰基羟考酮在人血清(37℃)中迅速水解。在5分钟内6-乙酰基羟考酮大部分水解成羟考酮。

实施例7

6，14-双-乙酰基羟考酮的制备

将含羟考酮游离碱(0.4711g，1.49mmol)与Ac₂ONa(0.1g，1.22mmol)的Ac₂O(5mL)在160℃-170℃下回流2.5小时。在减压下去除过量的Ac₂O，并用稀氨溶液使产物沉淀。将过滤的固体在EtOH中重结晶，得到460mg呈白色固体的标题产物。收率：78％。

图7A和图7B分别示出了标题化合物的¹H NMR谱和HPLC色谱图。

实施例8

使羟考酮、6-乙酰基羟考酮(“6-乙酰基”)、14-乙酰基羟考酮(“14-乙酰基”)和6，14-双-乙酰基羟考酮(“6，14-双-乙酰基”)的混合物在模拟肠液(37℃，pH 6.8，胰酶)中经历水解，并通过LCMS分析水解的羟考酮和烯醇酯。水解的结果显示在表11中。

表11：6-乙酰基、14-乙酰基和6，14-二乙酰基的混合物的水解

结果显示6-乙酰基羟考酮易于在肠内水解，在不到2小时内释放羟考酮。6，14-二乙酰基羟考酮水解产生额外的6-乙酰基羟考酮和14-乙酰基羟考酮。

14-乙酰基羟考酮可例如如美国专利号4,322,426中所述通过使羟考酮游离碱与乙酸酐反应来制备。

实施例9

6-OAc-氢可酮的水解研究

如实施例6中所阐述以同一方式制备人血清(pH 7.7)、模拟胃液(pH≈1)、模拟肠液(pH≈6.8)和各种pH(4、7、9、10、11)的缓冲溶液。

在上述介质中进行6-乙酰基氢可酮(“6-OAc-氢可酮”)的水解研究。结果呈现在图8中。

结果显示，6-乙酰基氢可酮在人血清(37℃)中快速水解：6-乙酰基氢可酮在5分钟内有70％水解成氢可酮，在30分钟内有99％水解。

实施例10

6，14-双-PEG-羟考酮(呈PEG酸盐)的制备与分离

在以上反应之后，使用80g硅胶筒和5％MeOH的EtOAc溶液，通过快速柱进一步纯化粗产物。分离出两批产物。

较纯级分含有82mg 88％的纯6，14-双-PEG-羟考酮2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酸盐和12％的单-PEG-羟考酮，无羟考酮。纯度较低的级分含有约251mg 81％的纯6，14-双-PEG-羟考酮2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酸盐、18％的单PEG-羟考酮和1％的羟考酮(为杂质)。

实施例11

6，14-双-PEG-羟考酮的水解研究

以86％的纯6，14-双-PEG-羟考酮和14％的纯单-双-PEG-羟考酮混合物开始对6，14-双-PEG-羟考酮的水解研究。新制备模拟胃液(pH＝1.2)和模拟肠液(pH＝6.8)。递送当天使用人血清(pH 7.7)。根据文献制备各种pH(4、7、9、10、11)的缓冲溶液。接着将缓冲溶液与EtOH混合以制成1∶1溶液(以提高溶解性)。结果呈现在图9中。

另外，起始混合物在37℃下人血清中的水解结果汇总在表12中，起始混合物在37℃模拟胃液中的水解结果汇总在表13中，并且起始混合物在37℃模拟肠液中的结果汇总在表14中：

表12：人血清中的水解

表13：模拟胃液中的水解

表14：模拟肠液中的水解

实施例12

6-月桂酰基-羟考酮的水解研究

以99％的纯6-月桂酰基-羟考酮开始对6月桂酰基-羟考酮的水解研究。用于水解研究的pH 11和pH 9缓冲液含有75％的EtOH，以增加6-月桂酰基-羟考酮的溶解性。新制备用于水解的模拟肠液。将0.5％的聚山梨酯80作为乳化剂添加至肠液，以帮助6-月桂酰基-羟考酮均匀分布。

6-月桂酰基-羟考酮在pH 11和pH 9缓冲液中以及在含0.5％聚山梨酯80的37℃模拟肠液中的水解结果呈现在表15-表17中。

表15：在pH 11缓冲液中

时间(小时)	6-月桂酰基-Oxy(％)	Oxy(％)
			0	99	0
0.5	24.5	75.5
			4	7.2	92.8
8	6.2	93.8

表16：在pH 9缓冲液中

时间(小时)	6-月桂酰基-Oxy(％)	Oxy(％)
			0	99	0
0.5	98	1
			2	98	1
4	98	1
			8	98	1

表17：在模拟肠液中

时间(小时)	6-月桂酰基-Oxy(％)	Oxy(％)
			0	99	0
0.17	56.9	43.1
			0.5	54.8	45.2
1	52.6	47.4
			2	50.8	49.2
加上另外的新鲜肠液30分钟	18.6	81.4

实施例13

6，14-双-月桂酰基-羟考酮的水解研究

以99％的纯产物开始对6，14-双-月桂酰基-羟考酮的水解研究。用于水解研究的pH 11、pH 9、pH 7缓冲溶液和1.0N HCl溶液含有75％的EtOH，以增加6，14-双-月桂酰基-羟考酮的溶解性。

缓冲溶液和1.0N HCl溶液中的水解结果呈现在表18-21中。

表18：在pH 11缓冲液中

表19：在pH 9缓冲液中

表20：在pH 7缓冲液中

表21：在1.0N HCl中

可通过以下HPLC方法进一步纯化单-月桂酰基-羟考酮(例如6-月桂酰基-羟考酮)：

柱：Biotage C18HS 12M 0667-1(10克)

水性缓冲液：0.14g甲酸铵和两滴浓氢氧化铵水溶液(1L)

条件：1∶1缓冲液/甲醇，四个12mL级分

1∶3缓冲液甲醇，八个12mL级分

甲醇，剩余级分

通过LCMS(等度甲醇，运行3分钟)分析级分。

实施例14

14-月桂酰基羟考酮的分离和纯化

14-月桂酰基羟考酮的分离：使用200mg的6，14-双-月桂酰基羟考酮样品和约10％的14-月桂酰基羟考酮通过反相快速色谱法分离14-月桂酰基羟考酮样品：

柱：Biotage C18HS 12M 0667-1(10克)；

水性缓冲液：0.14g甲酸铵和两滴浓氢氧化铵水溶液(1L)；

条件：

1∶1缓冲液/甲醇，八个12mL级分，

1∶3缓冲液甲醇，八个12mL级分，以及

甲醇，剩余级分。

通过LCMS(等度甲醇)分析级分。将级分18和19合并，并在减压(0.4托)下浓缩，得到纯的14-月桂酰基羟考酮(9.1mg)。LCMS分析显示无杂质，[M+H]⁺＝498。图10示出该方法的RP快速色谱图，其中“Mono”是指14-月桂酰基羟考酮，并且“Di”是指6，14-双-月桂酰基羟考酮。

14-月桂酰基羟考酮的纯化：

使用上述方法分离200mg的14-月桂酰基羟考酮和羟考酮的混合物。将级分18和19合并，并在减压(0.4托)下浓缩，得到14-月桂酰基羟考酮(47.3mg)。图11示出该方法的RP快速色谱图，其中“Mono”是指14-月桂酰基羟考酮，“Di”是指6，14-双-月桂酰基羟考酮，并且“Oxy”是指羟考酮。

实施例15

μ阿片样受体结合测定

根据上文段落[0414]所述的放射性配体结合测定程序，测试表22中所列化合物的μ阿片样受体结合活性：

表22：

结合测定的结果显示，6-取代的烯醇酯如6-乙酰基羟考酮、6-PEG羟考酮和6-月桂酰基羟考酮的结合常数(K_i)与对于母体阿片样物质羟考酮所获得的0.030的K_i相当。另外，中链6，14-双-取代的烯醇酯、6，14-双-PEG羟考酮的K_i与羟考酮的K_i相当。式VI的化合物的短链14-取代的烯醇酯(如示例性14-乙酰基羟考酮)的K_i低于羟考酮的K_i。当使具有与上文所提到的化合物相似的取代型式的化合物仅在下胃肠道中具有生物可利用性时，它们会在一定时间内转化为羟考酮，从而从烯醇酯前药和母体羟考酮两者提供μ阿片样激动剂功能。

14-月桂酰基羟考酮，即式VI的化合物的长链单14-取代的烯醇酯的示例性化合物的K_i高于羟考酮的K_i。

6，14-双-月桂酰基羟考酮，即式V的化合物的长链单6，14-双-取代的烯醇酯的示例性化合物的K_i显著高于羟考酮的K_i。因此，这些类型的化合物在于肠中水解成其母体阿片样化合物之前未很好地与μ-阿片样受体结合。

实施例16

μ阿片样受体功能测定

在[³⁵S]GTPγS功能测定中测试实施例15中表22中所列的化合物(6，14-双-月桂酰基羟考酮除外)，以评价所测试的化合物是激动还是拮抗μ受体。如上文段落[0416]所述，使用由在CHO-K1细胞背景中表达重组μ阿片样受体的细胞系制备的新解冻的μ受体膜进行功能测试。功能测定的结果提供在表23中。

表23：

NA＝不适用；ND＝未确定

如实施例15所述，6，14-双-月桂酰基羟考酮未很好地与μ阿片样受体结合。因此，在所研究的浓度范围内，在功能测定中无法确定该化合物的EC₅₀值。

从表23的结果可得出结论，6-取代的烯醇酯是μ阿片样受体的激动剂。14-乙酰基羟考酮和6，14-双-PEG羟考酮也是与羟考酮一样有效的μ受体激动剂。14-月桂酰基羟考酮是μ阿片样受体的部分激动剂和部分拮抗剂，但为比羟考酮稍微弱一些的激动剂，且为比纳曲酮弱得多的拮抗剂(IC₅₀＝15.2nM)。在评估14-月桂酰基羟考酮的拮抗剂活性时，使用纳曲酮作为阳性对照。

本公开还涉及以下特定实施方案：

实施方案1.一种式I的化合物：

及其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：

R¹是H；任选地被1、2或3个取代基取代的烷基，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基和烷氧基羰基；-PEG-R⁷；或选自由以下组成的组的羟基保护基PG：烷基、芳基烷基、杂环基、(杂环基)烷基、酰基、甲硅烷基和碳酸酯基，所述基团中的任一者任选地被取代；

Z是C-OR²或C(＝O)；

是单键或双键，前提条件是当Z是C(＝O)时，

是单键，并且当Z是C-OR²时，是双键；

R²是-C(＝O)R⁵或-PEG-R⁷，其中

R⁵选自由以下组成的组：未取代的C_1-12烷基、未取代的C_2-12烯基、未取代的C_2-12炔基、-CH₂-O-(CH₂CH₂O)_m-R⁷、-O-(CH₂CH₂O)_n-R⁷、-NH-(CH₂CH₂O)_p-R⁷、苯基、苄基、苯乙基、吡啶基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、6元杂环和(5元或6元杂环)烷基，其中所述苯基、吡啶基、环烷基、环烯基和杂环部分任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：烷基、羟基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基和烷氧基羰基；并且其中所述6元杂环基通过碳原子或通过氮原子连接于R²的羰基碳；

R³是氢、OH、-Y-PEG-R⁷或-OC(＝O)R⁶，其中

Y是共价键或连接基；

R⁶选自由以下组成的组：未取代的C_1-12烷基、未取代的C_2-12烯基、未取代的C_2-12炔基、-CH₂-O-(CH₂CH₂O)_m-R⁷、-O-(CH₂CH₂O)_n-R⁷、-NH(CH₂CH₂O)_p-R⁷、苯基、苄基、苯乙基、吡啶基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、6元杂环和(5元或6元杂环)烷基，其中所述苯基、吡啶基、环烷基、环烯基和杂环部分任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：烷基、羟基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基和烷氧基羰基；并且其中所述6元杂环基通过碳原子或通过氮原子连接于羰基碳；

前提条件是当Z是C(＝O)时，R³是-OC(＝O)R⁶；

PEG是一个环氧乙烷单元或具有两个或更多个环氧乙烷亚单元的低聚物；

R⁷选自由以下组成的组：氢、C_1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，所述基团中的任一者任选地被取代；

R⁴选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基和(环烷基)烷基，所述基团中的任一者任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基和烷氧基羰基；

m是1与9之间的整数；

n和p各自独立地是1与20之间的整数；并且

前提条件是R²和R³中的至少一者分别是-C(＝O)R⁵和-OC(＝O)R⁶；前提条件如下：

1)所述化合物不是

2)当R¹是未取代的烷基，R³是氢且R⁴是未取代的烷基时，那么R⁵不是任选取代的苯基或任选取代的吡啶基，或者

3)当R¹是未取代的烷基，R⁴是未取代的烷基且R³是-OC(＝O)R⁶时，那么R⁵和R⁶均不是任选取代的吡啶基。

实施方案2.如实施方案1所述的化合物，所述化合物具有式II：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

实施方案3.如实施方案1或2所述的化合物，所述化合物具有式III：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R¹、R²、R³和R⁴如实施方案1所定义。

实施方案4.如实施方案1或2所述的化合物，所述化合物具有式IV：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R¹、R⁴和R⁵如实施方案1所定义，并且R³¹是氢或OH。

实施方案5.如实施方案1或2所述的化合物，所述化合物具有式V：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R¹、R⁴和R⁵如实施方案1所定义。

实施方案6.如实施方案1所述的化合物，所述化合物具有式VI：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R¹和R⁴如权利要求1所定义，并且R³是-OC(＝O)R⁶，其中R⁶如实施方案1所定义。

实施方案7.如实施方案1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R¹是H或任选地被1、2或3个取代基取代的烷基，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基和烷氧基羰基。

实施方案8.如实施方案7所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R¹是H或未取代的C_1-6烷基。

实施方案9.如实施方案1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R¹是-PEG-R⁷，其中R⁷如权利要求1所定义，并且PEG是-(CH₂CH₂O)_q-，其中q从1至50变化。

实施方案10.如实施方案1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R¹是PG，并且所述PG选自由以下组成的组：甲基、叔丁基、任选取代的苄基、任选取代的苯甲酰基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基。

实施方案11.如实施方案1-3和7-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R³是氢。

实施方案12.如实施方案1-3和7-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R³是OH。

实施方案13.如实施方案1-3和7-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³是-Y-PEG-R⁷，并且R²是-C(＝O)R⁵，其中Y、PEG、R⁷和R⁵如实施方案1所定义。

实施方案14.如实施方案1-3和7-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R³是-OC(＝O)R⁶，其中R⁶如实施方案1所定义。

实施方案15.如实施方案1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R⁴是未取代的C_1-6烷基。

实施方案16.如实施方案1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R⁴是甲基。

实施方案17.如实施方案6和14-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R⁶是未取代的C_1-6烷基，前提条件是所述化合物不是

实施方案18.如实施方案6或17所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R⁶是甲基。

实施方案19.如实施方案6和14-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R⁶是未取代的C_7-12烷基。

实施方案20.如实施方案1-5和7-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R⁵是未取代的C_1-6烷基。

实施方案21.如实施方案1-5和7-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R⁵是未取代的C_7-12烷基。

实施方案22.如实施方案1-5和7-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R⁵是-CH₂-O-(CH₂CH₂O)_m-CH₃，其中m是1、2或3。

实施方案23.如实施方案1-3、6-10和14-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R⁶是-CH₂-O-(CH₂CH₂O)_m-CH₃，其中m是1、2或3。

实施方案24.如实施方案4所述的化合物，其中R³¹是OH。

实施方案25.如实施方案2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中

R¹是H或未取代的C_1-6烷基；

R²是-C(O)(C_1-6)烷基；

R³是H或OH；并且

R⁴是未取代的C_1-6烷基，

前提条件是所述化合物不是

实施方案26.如实施方案2所述的化合物，所述化合物是

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

实施方案27.如实施方案26所述的化合物，所述化合物是

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

实施方案28.如实施方案1所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

实施方案29.一种药物组合物，所述药物组合物包含如实施方案1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及一种或多种药学上可接受的载体。

实施方案30.一种治疗或预防患者的对一种或多种阿片样受体的调节有反应的病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗或预防的所述患者施用有效量的如实施方案1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

实施方案31.如实施方案30所述的方法，其中所述病症是疼痛。

实施方案32.一种治疗、改善或预防患者的疼痛、便秘、腹泻、酒精成瘾戒断或药物成瘾戒断的方法，所述方法包括向需要这种治疗或预防的所述患者施用有效量的如实施方案1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

实施方案33.如实施方案32所述的方法，其中所述方法用于治疗疼痛。

实施方案34.如实施方案33所述的方法，其中所述疼痛是急性疼痛、慢性疼痛或手术疼痛。

实施方案35.如实施方案34所述的方法，其中所述疼痛是慢性疼痛。

实施方案36.如实施方案35所述的方法，其中所述慢性疼痛是神经性疼痛、手术后疼痛或炎性疼痛。

实施方案37.一种药物组合物，所述药物组合物包含如实施方案1-28中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物或药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗对一种或多种阿片样受体的调节有反应的病症。

实施方案38.如实施方案1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗对一种或多种阿片样受体的调节有反应的病症。

实施方案39.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将如实施方案1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与药学上可接受的载体混合。

实施方案40.一种药盒，所述药盒包括含有有效量的如实施方案1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的容器，以及关于治疗用途的说明书。

实施方案41.一种减缓需要阿片样物质疗法的哺乳动物中阿片样物质活性发作的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用治疗有效量的根据实施方案1-28中任一项所述的化合物或化合物的混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

实施方案42.根据实施方案41所述的方法，所述方法还包括共同施用一种或多种其他治疗剂。

实施方案43.根据实施方案42所述的方法，其中所述一种或多种其他治疗剂是一种或多种非甾体抗炎剂。

实施方案44.根据实施方案42所述的方法，其中所述一种或多种其他治疗剂是一种或多种阿片样激动剂。

实施方案45.根据实施方案42所述的方法，其中所述一种或多种其他治疗剂是一种或多种阿片样拮抗剂。

现在已经完全描述了本发明，本领域普通技术人员应理解，可在不影响本发明或其任何实施方案的范围的情况下，在较宽且等效的条件、制剂和其他参数范围内执行本发明。

本发明的其他实施方案将由考虑本文公开的本发明的说明书和实践而为本领域技术人员显而易见。本说明书和实施例旨在被视为仅为示例性的，本发明的真实范围和精神由以下权利要求指示。

本文引用的所有专利和公布均充分地以引用方式整体并入本文。