一种纳布啡的制备方法及其中间体
阅读说明：本技术 一种纳布啡的制备方法及其中间体 (Preparation method and intermediate of nalbuphine ) 是由 李莉娥 张俊 曹路 易斌 付婷婷 廖宗权 于 2021-01-05 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种纳布啡的制备方法及其中间体,所述的制备方法以吗啡为原料,经酰化、催化氧化、钯/碳加氢还原、氯甲酸-1-氯乙酯脱N-甲基、水解脱保护、氮-甲基环丁烷取代而制备纳布啡。该方法从起始原料即引入了手性中心,在整个反应过程中,未采用会影响手性中心的反应和试剂,且整个反应过程仅使用常规的方法和设备,操作简便,条件温和,路线短,总体收率高,适合工业化生产。(The invention discloses a preparation method of nalbuphine and an intermediate thereof, wherein morphine is used as a raw material, and the nalbuphine is prepared through acylation, catalytic oxidation, palladium/carbon hydrogenation reduction, N-methyl removal by chloroformic acid-1-chloroethyl, hydrolysis deprotection and nitrogen-methyl cyclobutane substitution. The method introduces chiral centers from starting materials, does not adopt reactions and reagents which can influence the chiral centers in the whole reaction process, only uses conventional methods and equipment in the whole reaction process, has simple and convenient operation, mild conditions, short route and high overall yield, and is suitable for industrial production.)
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及药物纳布啡的制备方法及其中间体。
背景技术
纳布啡是一种吗啡喃类半合成阿片受体混合激动-拮抗药，分子式C21H27NO4，结构上类似于阿片受体拮抗剂纳洛酮和强效阿片类镇痛药羟吗啡酮：
纳布啡作为多重作用机制镇痛药，对μ受体部分拮抗和κ受体完全激动，对δ受体的激动活性较弱，该机制使纳布啡与其他阿片类镇痛药物相比，不良反应少，毒副作用低。纳布啡临床上用于中重度疼痛的治疗，如肿瘤、癌症、肝和胆囊痛等，还可作为复合麻醉时的辅助用药，用于术前，术后镇痛和生产，分娩过程中的产科镇痛。
纳布啡的合成一般以天然吗啡衍生物，如吗啡、可待因、蒂巴因、东罂粟碱等作为起始原料。在已公开的合成路线中，6位羟基都是通过还原6位羰基得到，因而会引入一定量的6位β异构体杂质。
例如，US3332950公开了一种14-羟基去甲吗啡酮为原料制备得到纳布啡的方法，其中，该路线使用四氢铝锂还原剂，但还原后所得纳布啡产物约含有10％的6位β异构体杂质。
WO9532973公开了一种14-羟甲基吗啡酮为原料，经硼氢化钠还原6位羰基、催化氢化、3位和N-保护基去保护、酰胺化、还原制备纳布啡的方法，所得纳布啡产物中的6位β异构体杂质含量低于1％。
IN2009MU02909公开了一种蒂巴因为原料，经氧化，14位羟基保护、N-甲基保护、还原6位羰基、水解脱保护、催化氢化、脱N-保护基、酰胺化、还原羰基、3位甲氧基去甲基化制备纳布啡的方法，收率为22％，所得纳布啡产物中的6位β异构体杂质含量低于0.1％。
现有技术公开的纳布啡制备方法尽管已经将6位β异构体杂质含量降低至低于1％，但在工业生产中精制除去6位羟基β异构体的过程中会消耗大量溶剂，使得收率降低，加大生产成本；且目前报道的合成普遍存在路线长、收率低、操作繁琐且不经济等缺点。因此开发出一条路线短、无6位β异构体杂质生成、操作简便和收率高的纳布啡合成路线尤为重要。
发明内容
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制本申请的保护范围。
本发明提供了一种纳布啡的制备方法，该制备方法路线短、无6位β异构体杂质生成、操作简便、适合工业化生产。
本发明提供了一种纳布啡的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(a)式(I)所示的吗啡或其酸盐与乙酰化试剂反应，生成式(II)化合物；
(b)将步骤(a)得到的式(II)化合物在亚铜催化剂和氮配体作用下与苯甲酸过氧叔丁基酯(TBPB)反应，得到14位羟基保护的式(III)化合物；
(c)将步骤(b)得到的式(III)化合物经钯碳(Pd/C)催化氢化，得到式(IV)化合物；
(d)将步骤(c)得到的式(IV)化合物与氯甲酸-1-氯乙酯反应，再经水解，得到化合物(V)；
(e)将步骤(d)得到的式(V)化合物与环丁基溴甲烷反应，得到纳布啡(VI)；
其中，式(II)、式(III)和式(IV)化合物中Ac为乙酰基；式(III)和式(IV)化合物中Bz为苯甲酰基。
在上述实施方案中，所述步骤(a)中，所述吗啡的酸盐可以是无机酸盐或有机酸盐，任选地，所述无机酸盐为盐酸盐或硫酸盐；所述有机酸盐为水杨酸盐或酒石酸盐。
在上述实施方案中，所述步骤(a)中，所述乙酰化试剂为乙酸酐、乙酸或乙酰氯。
在一些实施方案中，所述步骤(a)中，所述的反应是在有机碱存在下进行的，所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶中的一种或两种以上的混合物，优选地，为吡啶。
在一些实施方案中，所述步骤(b)中，所述亚铜催化剂为CuBr、CuCl、CuI和Cu2O中一种或两种以上的混合物，优选地，为CuI。
在一些实施方案中，所述步骤(b)中，式(II)化合物与所述亚铜催化剂的摩尔比为1:0.1至1:0.2，优选地，摩尔比为1:0.1。
在一些实施方案中，所述步骤(b)中，所述氮配体为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙烯二胺(DABCO)和三乙胺(Et3N)中的一种或两种以上的混合物，优选地，所述氮配体为DABCO。在上述实施方案中，所述氮配体能与所述铜催化剂络合，提高步骤(b)反应的催化效率。
在一些实施方案中，所述步骤(b)中，所述式(II)化合物与所述氮配体的摩尔比为1:0.1至1:0.2，优选地，摩尔比为1:0.1。
在一些实施方案中，所述步骤(b)是在非质子有机溶剂中进行，其中，所述非质子溶剂为苯、甲苯、1,4-二氧六环和乙腈中的一种或两种以上的混合物，优选地，所述有机溶剂为1,4-二氧六环。
在一些实施方案中，所述步骤(b)中反应的反应温度为70℃～100℃。
在一些实施方案中，所述步骤(b)中，所述氮配体为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙烯二胺(DABCO)和三乙胺(Et3N)中的一种或两种以上的混合物；所述亚铜催化剂为CuBr、CuCl、CuI和Cu2O中的一种或两种以上的混合物。在上述实施方案中，在亚铜催化剂和氮配体的作用下，TPBP既作为氧化剂，TPBP过氧键断裂后的生成的苯甲酰氧基自由基能有效与式(II)化合物结合，高收率、高选择地得到14位苯甲酰氧基保护的式(III)化合物。
在一些实施方案中，所述步骤(b)中，所述氮配体为DABCO，所述亚铜催化剂为CuI；其中所述式(II)化合物与DABCO的摩尔比为1:(0.1-0.2)，优选地，摩尔比为1:0.1；其中，所述式(II)化合物与CuI的摩尔比为1:(0.1～0.2)，优选地，摩尔比为1:0.1。
在一些实施方案中，所述步骤(b)中，所述氮配体为DBU，所述亚铜催化剂为CuI；其中，所述式(II)化合物与DBU的摩尔比为1:(0.1-0.2)，优选地，摩尔比为1:0.1；所述式(II)化合物与CuI的摩尔比为1:(0.1-0.2)，优选地，摩尔比为1:0.1。
在一些实施方案中，所述步骤(d)中，所述式(IV)化合物与氯甲酸-1-氯乙酯反应，将得到的反应液过滤，经旋干滤液后，再用于所述步骤(d)的水解反应。
在一些实施方案中，所述步骤(e)中，所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯或其混合物，优选为碳酸钾。
在一种实施方案中，所述纳布啡的制备方法包括以下步骤：
(a)吗啡在乙酸酐和吡啶的作用下反应，生成式(II)化合物；
(b)将步骤(a)得到的式(II)化合物在CuI和DABCO作用下与苯甲酸过氧叔丁基酯(TBPB)反应，得到14位羟基保护的式(III)化合物；
(c)将步骤(b)得到的式(III)化合物经钯碳(Pd/C)催化氢化，得到式(IV)化合物；
(d)式(IV)化合物与氯甲酸-1-氯乙酯反应，再在碳酸钠作用下水解得到式(V)化合物；
(e)式(V)化合物与环丁基溴甲烷在碳酸钾的作用下反应，得到纳布啡(VI)。
在上述实施方案中，所述式(II)化合物、CuI、DABCO摩尔比为1:(0.1-0.2):(0.1-0.2)；优选地，式(II)化合物、CuI、DABCO摩尔比为1:0.1:0.1。
另一方面，本发明提供了一种纳布啡中间体化合物，其结构如式(III)化合物所示：
其中，式(III)化合物中Ac为乙酰基；Bz为苯甲酰基。
本发明另一方面提供另一种纳布啡中间体，其结构如式(IV)化合物所示：
其中，式(IV)化合物中Ac为乙酰基；Bz为苯甲酰基。
采用核磁共振氢谱、碳谱、高效液相色谱(HPLC)等技术手段对本发明所制备的纳布啡进行了表征检测，结果证明本发明制备的纳布啡结构与市售原料药一致，纯度达到99.9％以上。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明的制备方法提供了一种纳布啡的合成方法，具体采用吗啡作为起始原料，从起始原料即引入了手性中心，在整个反应过程中，未采用会影响手性中心的反应和试剂，避免了手性拆分和手性催化剂的等成本较高、效率低的方法，同时保证了产品的手性纯度。
(2)本发明的制备方法提供了一种纳布啡的合成方法，整个反应过程仅使用常规的实验方法和设备，操作简便，条件温和，且步骤(b)提供的催化氧化方法仅一步即可得到14位羟基保护的式(III)化合物，缩短了整体的反应路线，适合于工业化生产。
本申请的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本申请而了解。本申请的其他优点可通过在说明书以及附图中所描述的方案来实现和获得。
附图说明
附图用来提供对本申请技术方案的理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本申请的技术方案，并不构成对本申请技术方案的限制。
图1为实施例5制备得到的式(VI)化合物的HPLC色谱图(主峰保留时间为5.860分钟，相对峰面积为99.93％)。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
在本发明的实施案例中，除非另有说明，1H NMR、13C NMR的检测条件如下：
检测器：BRUKER AV-400型核磁共振仪
溶剂：DMSO-d6
测定温度：303K
在本发明的实施案例中，除非另有说明，高效液相色谱(HPLC)的测定条件如下：
检测器：waters2695型高效液相色谱仪
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18
流动相：0.01mol/L磷酸二氢钾水溶液(含0.1％三乙胺，用磷酸调pH2.6±0.1)-乙腈(85：15)
柱温：35℃
波长：201nm
实施例1式(II)化合物的合成
在一个2.50L的单口瓶中加入600mL吡啶和900mL乙酸酐，在搅拌下加入吗啡60g(183mmol)，所得反应液在室温下搅拌24小时，TLC监测原料消失。反应液倒入2.5L冰水，用氯仿萃取(3×1.5L)，合并有机层，用10％的碳酸氢钠(2L)和水(2L)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液部分蒸发并冷却后加入乙醚，得到的固体过滤并干燥，得到白色固体式(Ⅱ)化合物64g，收率94.6％。
HPLC纯度为92.63％。
实施例2式(III)化合物的合成
在装有氮气保护装置、回流管和滴液漏斗的2.5L三口瓶中加入1.0L 1,4-二氧六环，在搅拌下依次加入式(Ⅱ)化合物64g(173mmol)(自实施例1)，DABCO 1.5g(17.3mmol)和CuI 3.3g(17.3mmol)，再经滴液漏斗缓慢滴入50g TBPB(260mmol)，加料完毕后氮气置换，反应混合物于90℃下反应6小时，反应液冷却后经硅藻土过滤，滤液倒入3L冰水中，并用30％K2CO3将pH调至8，析出大量固体，过滤，滤饼经水洗、乙醚洗涤并干燥得式(Ⅲ)化合物65g，收率77％。
HPLC纯度:95.24％。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.55～2.00(m,2H),2.19(s,3H),2.26(s,3H),2.28(s,3H),2.41～2.51(m,2H),2.79～3.04(m,3H),5.22(m,1H),5.59～5.63(m,3H),6.60～6.74(m,2H),7.55～8.03(m,5H)。
实施例3式(III)化合物的合成
在装有氮气保护装置、回流管和滴液漏斗的50mL的三口瓶中加入1、4-二氧六环30mL，搅拌下依次加入式(Ⅱ)化合物1g(2.7mmol)(根据实施例1制备)，DBU 0.04g(0.27mmol)和铜催化剂(0.27mmol)，铜催化剂见表1，再经滴液漏斗缓慢滴入0.79克TBPB(4.07mmol)，加料完毕后氮气置换，反应混合物于90℃下反应6小时，利用高效液相色谱检测到的终产物含量数据见表1。
表1实施例3实验参数及终产物含量结果汇总
试验序号
金属催化剂
产物含量(％)
1
CuBr
39
2
CuCl
43
3
CuI
67
4
Cu<sub>2</sub>O
28
5
CuCl<sub>2</sub>
13
6
Cu(OAc)<sub>2</sub>
6
根据以上表1试验结果可以看出，上述铜的金属盐均可作为上述反应的催化剂，但一价铜盐的催化活性明显优于二价铜盐，其中碘化亚铜的催化活性最佳。
实施例4式(III)化合物的合成
在装有氮气保护装置、回流管和滴液漏斗的50mL的三口瓶中加入1、4-二氧六环30mL，搅拌下依次加入式(Ⅱ)化合物1g(2.7mmol)(根据实施例1制备)，CuI 0.05g(0.27mmol)和配体(0.27mmol)，配体见表2，再经滴液漏斗缓慢滴入0.79克TBPB(4.05mmol)，加料完毕后氮气置换，反应混合物于90℃下反应6小时，利用高效液相色谱检测到的终产物含量数据见表2。
表2实施例4实验参数及终产物含量结果汇总
试验序号
配体
产物含量(％)
1
Et<sub>3</sub>N
53
2
DBU
67
3
DABCO
84
根据以上表2试验结果可以看出，Et3N、DBU、DABCO均可用作上述反应的配体，其中DABCO与CuI配合使用时催化效果更优。
实施例5通过式(IV)化合物合成纳布啡(即式(VI)化合物)
S1：在5L高压反应釜中加入1.5L甲醇、式(Ⅲ)化合物65g(133mmol)(根据实施例4中DABCO与CuI配合使用所制备)和5％的湿钯炭(10g)，室温下氢气置换，并保持氢气压力在35Psi下室温反应9小时，TLC监测反应完成，过滤，滤液用少量甲醇洗涤，滤液浓缩蒸干得式(Ⅳ)化合物59g，收率91％。
HPLC纯度：96.52％。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.55～2.00(m,6H),2.02(s,3H),2.26(s,3H),2.28(s,3H),2.41～2.51(m,2H),2.79～3.04(m,3H),5.01(m,1H),5.09～5.11(m,1H),6.60～6.74(m,2H),7.55～7.67(m,5H)。
S2:在1.0L单口瓶中加入200mL二氯乙烷、在搅拌下加入S1制备所得的式(Ⅳ)化合物59g(12.0mmol)、氯甲酸-1-氯乙酯8.5g(60mmol)和碳酸氢钾6g，所得混合物加热至回流反应8小时，冷至室温后过滤，滤液旋干，残留物中加入碳酸钠5.0g和甲醇150mL，升温至70～80℃水解反应8小时，反应液降至室温，过滤，滤液用25％氨水调至pH等于9，搅拌析出固体，过滤，滤饼用依次用水和乙醇洗涤，干燥，得浅棕色固体式(Ⅴ)化合物30g，收率86％。
HPLC纯度：95.30％。
S3：在1L单口瓶中加入500mL DMF，在搅拌下依次加入S2制备所得的式(Ⅴ)化合物30g(104mmol)，碳酸钠33g(311mmol)、碘化钾3g(21mmol)和环丁基溴甲烷19g(125mmol)，随后反应液加热到50℃反应12小时，TLC监测反应完成，反应液冷却至室温，反应液缓慢加入2L水中，搅拌，析出固体，过滤，滤饼依次用水和环己烷洗涤，干燥，粗产品用乙醇重结晶得白色固体状的纳布啡(即式(Ⅵ)化合物)28g，收率76％。
HPLC纯度：99.93％。
本申请描述了多个实施例，但是该描述是示例性的，而不是限制性的，并且对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，在本申请所描述的实施例包含的范围内可以有更多的实施例和实现方案。
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