一种溴甲纳曲酮的精制方法
阅读说明：本技术 一种溴甲纳曲酮的精制方法 (Refining method of methylnaltrexone bromide ) 是由 贺德龙 史清华 黄强 吴士玲 马鹏岗 马舒冰 于 2020-07-10 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种溴甲纳曲酮的精制方法。该溴甲纳曲酮的精制方法,包括两次重结晶的步骤,且在用于第一次重结晶的溶剂中加入氢溴酸,所述溴甲纳曲酮与氢溴酸的质量比为1：(0.02-0.06)。本发明提供的溴甲纳曲酮的精制方法,包括两次重结晶的步骤,两次重结晶能够分别针对性地除杂,通过两次重结晶配合能明显降低溴甲纳曲酮粗品中的杂质含量,提高溴甲纳曲酮精制产物的纯度。此外,在两次重结晶的步骤中,控制含有溴甲纳曲酮的溶液中铁离子浓度≤10ppm,能够明显降低溴甲纳曲酮粗品中的杂质含量,本发明为溴甲纳曲酮的精制提出了关键的工艺控制条件。(The invention provides a refining method of methylnaltrexone bromide. The refining method of methylnaltrexone bromide comprises two recrystallization steps, and hydrobromic acid is added into a solvent for the first recrystallization, wherein the mass ratio of methylnaltrexone bromide to hydrobromic acid is 1: (0.02-0.06). The refining method of methylnaltrexone bromide provided by the invention comprises the steps of two-time recrystallization, wherein the two-time recrystallization can respectively remove impurities in a targeted manner, the impurity content in the crude methylnaltrexone bromide can be obviously reduced through the cooperation of the two-time recrystallization, and the purity of the refined methylnaltrexone bromide is improved. In addition, in the two recrystallization steps, the concentration of iron ions in the solution containing the methylnaltrexone bromide is controlled to be less than or equal to 10ppm, so that the impurity content in the crude methylnaltrexone bromide can be obviously reduced, and the invention provides a key process control condition for refining the methylnaltrexone bromide.)
技术领域
本发明涉及化学药物合成领域，具体涉及一种溴甲纳曲酮的精制方法。
背景技术
溴甲纳曲酮(methylnaltrexone bromide)，化学名为(R)-17-环丙甲基-4,5a-环氧-3,14-二羟基-17-甲基-6-氧代***喃溴化物，是由美国惠氏Wyeth制药子公司和Progenics Pharmaceuticals公司联合开发的μ阿片受体拮抗剂。2008年4月加拿大***和美国FDA分别批准溴甲纳曲酮注射剂(methylnaltrexone bromide，Relistor)上市，用于治疗阿片类药物引起的便秘(opioid-induced constipation，OIC)。溴甲纳曲酮的化学结构式如下：
溴甲纳曲酮属于***酮类的衍生物，一般是以盐酸纳曲酮为原料，经过羟基保护、甲基化、脱保护等步骤合成，合成得到的溴甲纳曲酮粗品中通常含有以下杂质：(17RS)-17-(环丙基甲基)-4,5α-环氧-14-羟基-17-甲基-3-甲氧基-6-氧代***喃溴化物(杂质1)、(17S)-环丙基甲基-4,5α-环氧-3，14-二羟基-17-甲基-6-氧代***喃溴化物(杂质2)、(17，17’R)-二环丙基甲基-4,4’,5,5’α-二环氧-3,3’,14,14’-四羟基-17,17’-二甲基-6,6’-二氧代-2,2’-联***喃溴化物(杂质3)，化学结构式如下：
合成后的溴甲纳曲酮需要进行精制以得到纯度较高的化学原料药。目前溴甲纳曲酮的精制主要采用重结晶的方法，例如中国专利文献(CN103626782A)提供了一种溴甲纳曲酮粗品的精制方法：将溴甲纳曲酮使用C1-C3醇和水的溶剂进行重结晶。又如中国专利文献(CN102558189A)公开了一种溴甲纳曲酮的精制方法，采用反向硅胶柱层析分离纯化溴甲纳曲酮，在进行反相硅胶柱层析之前或之后用甲醇和水和溶剂对溴甲纳曲酮粗品进行重结晶纯化。反相硅胶柱层析存在溶剂用量大、后处理困难的问题，而仅采用醇和水的溶剂对溴甲纳曲酮粗品进行重结晶纯化后，产物中杂质的含量仍然较高。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服溴甲纳曲酮精制时使用反向硅胶柱层析导致溶剂用量大、后处理困难，以及使用醇和水的溶剂对溴甲纳曲酮进行重结晶纯化后时杂质含量高的缺陷，从而提供一种溴甲纳曲酮的精制方法。
本发明提供一种溴甲纳曲酮的精制方法，包括两次重结晶的步骤，且在用于第一次重结晶的溶剂中加入氢溴酸，所述溴甲纳曲酮与氢溴酸的质量比为1：(0.02-0.06)。
进一步地，第一次重结晶包括：
将欲精制的溴甲纳曲酮溶于溶剂中，得到溴甲纳曲酮溶液；
向所述溴甲纳曲酮溶液中滴加氢溴酸并回流；
对回流得到的溶液依次进行降温析晶、收集固体、洗涤和干燥。
进一步地，所述第一次重结晶还包括在所述溴甲纳曲酮溶液中加入活性炭并回流、热过滤的步骤，其中，活性炭用量为欲精制的溴甲纳曲酮质量的0.5％-1.5％，回流至溶清。
进一步地，第二次重结晶包括：
将第一次重结晶得到的溴甲纳曲酮溶于溶剂中，得到溴甲纳曲酮溶液；
对所述溴甲纳曲酮溶液依次进行降温析晶、收集固体、洗涤和干燥。
进一步地，用于两次重结晶的溶剂均包括体积比为1：(3-4)的水和醇，以g/mL计，所述溴甲纳曲酮与醇的质量体积比为1：(3-10)，所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的至少一种。
进一步地，在两次重结晶的步骤中，析晶温度为0-5℃，析晶时间2-3h，析出的晶体在60-70℃、压力≤0.09MPa的条件下减压干燥。
进一步地，在两次重结晶的步骤中，控制含有溴甲纳曲酮的溶液中铁离子浓度≤10ppm。
进一步地，所述溴甲纳曲酮的合成步骤如下所示：
以盐酸纳曲酮为起始原料，与乙酸酐发生乙酰化反应，得到中间体1；
所述中间体1与溴甲烷发生甲基化反应，得到中间体2；
所述中间体2与氢溴酸发生脱保护反应，得到溴甲纳曲酮，
进一步地，在合成所述中间体1的步骤中，所述乙酰化反应在甲苯和氢氧化钠的条件下进行，其中，盐酸纳曲酮、乙酸酐、氢氧化钠的摩尔比为1：(1-1.4)：(2.0-2.1)，反应温度为30℃以下。
进一步地，在合成所述中间体2和溴甲纳曲酮的步骤中，将中间体1溶于含有溴甲烷的N-甲基吡咯烷酮溶剂中发生反应，反应完成后滴加氢溴酸，反应完成后加入甲醇析出固体，得到溴甲纳曲酮，其中，所述中间体1、溴甲烷和氢溴酸的摩尔比为1：(2-5)：(1-1.2)；以g/mL计，所述中间体1与甲醇的质量体积比为1：(3-6)。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明提供的溴甲纳曲酮的精制方法，包括两次重结晶的步骤，且在用于第一次重结晶的溶剂中加入氢溴酸，所述溴甲纳曲酮与氢溴酸的质量比为1：(0.02-0.06)。通过第一次重结晶的步骤中加入氢溴酸，更有利于去除溴甲纳曲酮粗品中的杂质1。采用两次重结晶的方法，第一次重结晶主要针对性地去除溴甲纳曲酮粗品中的杂质1和杂质2，对一次重结晶得到的溴甲纳曲酮进行第二次重结晶，主要针对性地去除溴甲纳曲酮粗品中的杂质2和杂质3。两次重结晶能够分别针对性地除杂，通过两次重结晶配合能明显降低溴甲纳曲酮粗品中的杂质含量，提高溴甲纳曲酮精制产物的纯度。采用两次重结晶工艺，避免了使用反向硅胶柱层析导致溶剂用量大、后处理困难的问题，本发明提供的溴甲纳曲酮的精制方法操作方便、适于大规模推广应用。
2.本发明提供的溴甲纳曲酮的精制方法，在两次重结晶的步骤中，控制含有溴甲纳曲酮的溶液中铁离子浓度≤10ppm。申请人首次发现，杂质3的含量与重结晶过程中含有溴甲纳曲酮的溶液中的铁离子浓度相关。铁离子可能是由重结晶过程中使用的溶剂所引入，由输送溶剂的管道引入，或者由于重结晶过程中加入的其他物质引入。控制铁离子浓度的方法可以是控制加入溴甲纳曲酮重结晶体系中的溶剂或其他物质中的铁离子含量，或者检测当重结晶体系中含有溴甲纳曲酮的溶液中铁离子浓度超标时加入金属离子络合剂来降低铁离子浓度。通过控制重结晶过程中含有溴甲纳曲酮的溶液中铁离子浓度≤10ppm，能够明显降低溴甲纳曲酮粗品中的杂质3的含量。本发明为溴甲纳曲酮的精制提出了关键的工艺控制条件。
3.本发明提供的溴甲纳曲酮的精制方法，第一次重结晶还包括加入活性炭并回流、热过滤的步骤。通过加入活性炭回流，能够对溴甲纳曲酮粗品进行脱色，有效改善溴甲纳曲酮精制产物的澄清度，且有助于杂质去除，使其能够用于溴甲纳曲酮制剂的制备。
4.本发明提供的溴甲纳曲酮的精制方法，以盐酸纳曲酮为起始原料，与乙酸酐发生乙酰化反应对羟基进行保护，相较于使用叔丁基二甲基氯硅烷作为保护剂，有利于对后续产品进行纯化，叔丁基二甲基氯硅烷自身生成的杂质在后续反应溶剂中有一定的溶解量，纯化困难，使用乙酸酐作为保护剂解决了这一问题。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
试剂和仪器来源
试剂：
盐酸纳曲酮(Sanofi)；甲苯(中石油天然气吉林分公司)；乙酸酐和氢溴酸(上海沃凯生物技术有限公司)；溴甲烷(连云港死海溴化物有限公司)；N-甲基吡咯烷酮(滨州裕能化工有限公司)；活性炭(上海活性炭厂)；甲醇(唐山铭峰化工有限公司)；三氯化铁溶液(1M，阿拉丁)；邻菲罗啉(阿拉丁)。
仪器：
电动搅拌器(ASONE)；玻璃仪器(上海禾汽玻璃仪器有限公司)；HPLC(安捷伦1260)；紫外可见分光光度计(安捷伦cary3500)。
以下实施例和实验例中检测溶液中铁离子浓度的方法如下：
精密量取三氯化铁溶液0.9mL于10mL容量瓶中，用去离子水定容后摇匀。精密量取1.0mL于50mL容量瓶中，用去离子水定容后摇匀，做为标准铁溶液。
于50mL容量瓶中分别加入10％盐酸羟胺溶液(v/v)1mL，加入相应量的标准铁溶液，摇匀放置2min后，加入1.5mL 0.15％邻菲啰啉溶液(v/v)和3mL醋酸钠溶液(1M)，使成为0-60ppm浓度的铁离子溶液，以分光光度法在510nm处绘制标准曲线。
取反应液溶液样品4.0mL于10mL容量瓶中，加入10％盐酸羟胺溶液1mL，加入相应量的标准铁溶液，摇匀放置2min后，加入1.5mL 0.15％邻菲啰啉溶液和3mL醋酸钠溶液(1M)，用去离子水定容后，以标准曲线计算铁离子含量。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器，均为可以通过市购获得的常规产品，包括但不限于本申请实施例中采用的试剂或仪器。
实施例1
溴甲纳曲酮的制备方法，步骤如下：
(1)称取盐酸纳曲酮100.0g(0.26mol)加入至反应瓶，搅拌均匀，称取甲苯433.0g(500mL)，加入至反应瓶，控制反应温度≤30℃，滴加10wt％氢氧化钠溶液21.2g(0.53mol)，搅拌30min，滴加乙酸酐27.0g(0.265mol)，反应1h后，TLC监控反应完全(起始物料无斑点)后，用氢氧化钠调pH至11.7，混合液分层，水相用甲苯萃取，收集甲苯层后，蒸馏后得到中间体1，油状物；
(2)将步骤(1)得到的107.7g油状物(0.26mol)加入至含溴甲烷(质量百分比24.1％，(0.52mol))的N-甲基吡咯烷酮溶液205g(226mL)中溶解，溶液降温至-15℃，再缓慢加热至60℃，保持温度反应12h，HPLC监控反应完全，滴加40wt％氢溴酸溶液53.0g(0.26molHBr)，滴加结束后，溶液升温至80℃，反应3h，HPLC监控反应结束，降温至55℃，滴加甲醇228.0g(325mL)，缓慢降温至0℃-5℃，析晶2h后，收集固体，得到溴甲纳曲酮粗品。
实施例2
溴甲纳曲酮的制备方法，步骤如下：
(1)称取盐酸纳曲酮100.0g(0.2646mol)加入至反应瓶，搅拌均匀，称取甲苯433.0g(500mL)，加入至反应瓶，控制反应温度≤30℃，滴加10wt％氢氧化钠溶液22.5g(0.56mol)，搅拌30min，滴加乙酸酐38.0g(0.372mol)，反应1h后，TLC监控反应完全(起始物料无斑点)后，用氢氧化钠调pH至11.0，混合液分层，水相用甲苯萃取，收集甲苯层后，蒸馏后得到中间体1，油状物。
(2)将步骤(1)得到的107.7g油状物(0.26mol)加入至含溴甲烷(质量百分比24.1％，(1.3mol))的N-甲基吡咯烷酮溶液513g(565mL)中溶解，溶液降温至-15℃，再缓慢加热至60℃，保持温度反应12h，HPLC监控反应完全，滴加40wt％氢溴酸溶液64.0g(0.316mol HBr)，滴加结束后，溶液升温至80℃，反应3h，HPLC监控反应结束，降温至55℃，滴加甲醇515.0g(650mL)，缓慢降温至0℃-5℃，析晶2h后，收集固体，得到溴甲纳曲酮粗品。所得产品结构特征如下：
HPLC-MS特征峰：m/z356.2的[M+H-Br]+分子离子峰和m/z388.2的[M-Br+Na]+分子离子峰。
IR数据表如表1所示：
表1IR数据表
1H-NMR数据表如表2所示：
表2 1H-NMR数据表
实施例3
溴甲纳曲酮的精制方法，步骤如下：
(1)第一次重结晶：将按实施例2的制备方法得到的溴甲纳曲酮粗品80.0g，加纯化水80mL、甲醇190.0g(240mL)，加热回流20min至体系溶清(实施例中的溶清指溶液清澈)，检测溶液中铁离子浓度(检测结果为：未检出)，向溶液中加入2g活性碳回流30min，趁热过滤，在溶液中滴加40wt％氢溴酸溶液4g(1.6g HBr)后，回流30min至体系溶清，再次检测溶液中铁离子浓度(检测结果为：未检出)，冰水浴降温至0℃-5℃，搅拌析晶2h，抽滤，固体用甲醇洗涤，于60℃-70℃、-0.09MPa以下减压干燥6h，得到溴甲纳曲酮精制品1，收率92％；
(2)第二次重结晶：将步骤(1)得到的溴甲纳曲酮精制品1 70.6g，加纯化水70g(70mL)、甲醇167g(210mL)，加热回流20min至体系溶清，检测溶液中铁离子浓度(检测结果为：未检出)，趁热过滤，冰水浴降温至0℃-5℃，搅拌析晶2h，抽滤，固体用甲醇洗涤，于60℃-70℃、-0.09MPa以下减压干燥6h，得到溴甲纳曲酮精制品2，收率89％
实施例4
溴甲纳曲酮的精制方法，步骤如下：
(1)第一次重结晶：将按实施例2的制备方法得到的溴甲纳曲酮粗品80.0g，加纯化水200mL、甲醇634.0g(800mL)，加热回流20min至体系溶清，检测溶液中铁离子浓度(检测结果为：未检出)，向溶液中加入2g活性碳回流30min，趁热过滤，在溶液中滴加40wt％氢溴酸溶液12.0g(4.8g HBr)后，回流30min至体系溶清，再次检测溶液中铁离子浓度(检测结果为：未检出)，冰水浴降温至0℃-5℃，搅拌析晶2h，抽滤，固体用甲醇洗涤，于60℃-70℃、-0.09MPa以下减压干燥6h，得到溴甲纳曲酮精制品1，收率88％；
(2)第二次重结晶：将步骤(1)得到的溴甲纳曲酮精制品1 65g，加纯化水162mL、甲醇515g(650mL)，加热回流20min至体系溶清，检测溶液中铁离子浓度(检测结果为：未检出)，趁热过滤，冰水浴降温至0℃-5℃，搅拌析晶2h，抽滤，固体用甲醇洗涤，于60℃-70℃、-0.09MPa以下减压干燥6h，得到溴甲纳曲酮精制品2，收率85％。
实施例5
溴甲纳曲酮的精制方法，步骤如下：
(1)第一次重结晶：将按实施例2的制备方法得到的溴甲纳曲酮粗品15.0g，加纯化水15.0g(15mL)、甲醇36g(45mL)，加热回流20min至体系溶清，检测溶液中铁离子浓度(检测结果为：未检出)，趁热过滤，在溶液中滴加40wt％氢溴酸溶液0.75g(0.3g HBr)后，回流30min至体系溶清，再次检测溶液中铁离子浓度(检测结果为：未检出)，加入冰水浴降温至0℃-5℃，搅拌析晶2h，抽滤，固体用甲醇洗涤，于60℃-70℃、-0.09MPa以下减压干燥6h，得到溴甲纳曲酮精制品1，收率91％；
(2)第二次重结晶：将步骤(1)得到的溴甲纳曲酮精制品1 10g，加纯化水10mL、甲醇9.7g(30mL)，加热回流20min至体系溶清，检测溶液中铁离子浓度(检测结果为：未检出)，趁热过滤，冰水浴降温至0℃-5℃，搅拌析晶2h，抽滤，固体用甲醇洗涤，于60℃-70℃、-0.09MPa以下减压干燥6h，得到溴甲纳曲酮精制品2，收率88％。
实施例6
溴甲纳曲酮的精制方法，步骤如下：
(1)第一次重结晶：将按实施例2的制备方法得到的溴甲纳曲酮粗品10.0g，加纯化水10mL、甲醇24g(30mL)，并加入三氯化铁溶液(100ppm)0.35g模拟溶液中含有铁离子的情况，加热回流20min至体系溶清，检测溶液中铁离子浓度(检测结果为：1.05ppm)，向溶液中加入0.25g活性碳回流30min，趁热过滤，在溶液中滴加40wt％氢溴酸溶液1.0g(0.4g HBr)后，回流30min至体系溶清，再次检测溶液中铁离子浓度(检测结果为：1.1ppm)，冰水浴降温至0℃-5℃，搅拌析晶2h，抽滤，固体用甲醇洗涤，于60℃-70℃、-0.09MPa以下减压干燥6h，得到溴甲纳曲酮精制品1，收率89％；
(2)第二次重结晶：将步骤(1)得到的溴甲纳曲酮精制品1 5.0g，加纯化水5g(5mL)、甲醇12.0g(15mL)，并加入三氯化铁溶液(100ppm)0.18g模拟溶液中含有铁离子的情况，加热回流20min至体系溶清，检测溶液中铁离子浓度(检测结果为：1.2ppm)，趁热过滤，冰水浴降温至0℃-5℃，搅拌析晶2h，抽滤，固体用甲醇洗涤，于60℃-70℃、-0.09MPa以下减压干燥6h，得到溴甲纳曲酮精制品2，收率89％。
实施例7
溴甲纳曲酮的精制方法，步骤如下：
(1)第一次重结晶：将按实施例2的制备方法得到的溴甲纳曲酮粗品10.0g，加纯化水10mL、甲醇24g(30mL)，并加入三氯化铁溶液(100ppm)1.85g模拟溶液中含有铁离子的情况，加热回流20min至体系溶清，检测溶液中铁离子浓度(检测结果为：5.5ppm)，向溶液中加入0.25g活性碳回流30min，趁热过滤，在溶液中滴加40wt％氢溴酸溶液1.0g(0.4g HBr)后，回流30min至体系溶清，再次检测溶液中铁离子浓度(检测结果为：5.4ppm)，冰水浴降温至0℃-5℃，搅拌析晶2h，抽滤，固体用甲醇洗涤，于60℃-70℃、-0.09MPa以下减压干燥6h，得到溴甲纳曲酮精制品1，收率88％；
(2)第二次重结晶：将步骤(1)得到的溴甲纳曲酮精制品1 5.0g，加纯化水5g(5mL)、甲醇12.0g(15mL)、并加入三氯化铁溶液(100ppm)0.88g模拟溶液中含有铁离子的情况，加热回流20min至体系溶清，检测溶液中铁离子浓度(检测结果为：5.7ppm)，趁热过滤，冰水浴降温至0℃-5℃，搅拌析晶2h，抽滤，固体用甲醇洗涤，于60℃-70℃、-0.09MPa以下减压干燥6h，得到溴甲纳曲酮精制品2，收率85％。
实施例8
溴甲纳曲酮的精制方法，步骤如下：
(1)第一次重结晶：将按实施例2的制备方法得到的溴甲纳曲酮粗品10.0g，加纯化水10mL、甲醇24g(30mL)，并加入三氯化铁溶液(100ppm)3.5g模拟溶液中含有铁离子的情况，加热回流20min至体系溶清，检测溶液中铁离子浓度(检测结果为：10.2ppm)，向溶液中加入0.25g活性碳回流30min，趁热过滤，在溶液中滴加40wt％氢溴酸溶液1.0g(0.4g HBr)后，回流30min至体系溶清，再次检测溶液中铁离子浓度(检测结果为：10.2ppm)，冰水浴降温至0℃-5℃，搅拌析晶2h，抽滤，固体用甲醇洗涤，于60℃-70℃、-0.09MPa以下减压干燥6h，得到溴甲纳曲酮精制品1，收率87％；
(2)第二次重结晶：将步骤(1)得到的溴甲纳曲酮精制品1 5.0g，加纯化水5g(5mL)、甲醇12.0g(15mL)、并加入三氯化铁溶液(100ppm)1.4g模拟溶液中含有铁离子的情况，加热回流20min至体系溶清，检测溶液中铁离子浓度(检测结果为：9.6ppm)，趁热过滤，冰水浴降温至0℃-5℃，搅拌析晶2h，抽滤，固体用甲醇洗涤，于60℃-70℃、-0.09MPa以下减压干燥6h，得到溴甲纳曲酮精制品2，收率89％。
实施例9
溴甲纳曲酮的精制方法，步骤如下：
(1)第一次重结晶：将实施例2的制备方法得到的溴甲纳曲酮粗品10.0g，加纯化水10mL、甲醇24g(30mL)，并加入三氯化铁溶液(100ppm)7.0g模拟溶液中含有铁离子的情况，加热回流20min至体系溶清，检测溶液中铁离子浓度(检测结果为：20.8ppm)，向溶液中加入0.25g活性碳回流30min，趁热过滤，在溶液中滴加40wt％氢溴酸溶液1.0g(0.4g HBr)后，回流30min至体系溶清，再次检测溶液中铁离子浓度(检测结果为：20.8ppm)，冰水浴降温至0℃-5℃，搅拌析晶2h，抽滤，固体用甲醇洗涤，于60℃-70℃、-0.09MPa以下减压干燥6h，得到溴甲纳曲酮精制品1，收率80.5％；
(2)第二次重结晶：将步骤(1)得到的溴甲纳曲酮精制品1 5.0g，加纯化水5g(5mL)、甲醇12.0g(15mL)、并加入三氯化铁溶液(100ppm)3.0g模拟溶液中含有铁离子的情况，加热回流20min至体系溶清，检测溶液中铁离子浓度(检测结果为：20.4ppm)，趁热过滤，冰水浴降温至0℃-5℃，搅拌析晶2h，抽滤，固体用甲醇洗涤，于60℃-70℃、-0.09MPa以下减压干燥6h，得到溴甲纳曲酮精制品2，收率80％。
对比例1
溴甲纳曲酮的精制方法，步骤如下：
(1)第一次重结晶：将按实施例2的制备方法得到的溴甲纳曲酮粗品15.0g，加15.0g(15mL)、甲醇36g(45mL)，加热回流20min至体系溶清，检测溶液中铁离子浓度(检测结果为：未检出)，向溶液中加入0.38g活性碳回流30min，趁热过滤，冰水浴降温至0℃-5℃，搅拌析晶2h，抽滤，固体用甲醇洗涤，于60℃-70℃、-0.09MPa以下减压干燥6h，得到溴甲纳曲酮精制品1，收率90％；
(2)第二次重结晶：将步骤(1)得到的溴甲纳曲酮精制品1 5g，加纯化水5g(5mL)、甲醇12.0g(15mL)，加热回流20min至体系溶清，检测溶液中铁离子浓度(检测结果为：未检出)，趁热过滤，冰水浴降温至0℃-5℃，搅拌析晶2h，抽滤，固体用甲醇洗涤，于60℃-70℃、-0.09MPa以下减压干燥6h，得到溴甲纳曲酮精制品2，收率89％。
对比例2
溴甲纳曲酮的精制方法，步骤如下：
将按实施例2的制备方法得到的溴甲纳曲酮粗品5.0g，加纯化水5g(5mL)、甲醇12.0g(15mL)，加热回流20min至体系溶清，检测溶液中铁离子浓度(检测结果为：未检出)，向体系中加入0.125g活性炭回流30min后，趁热过滤，在体系中滴加40wt％氢溴酸溶液0.25g(0.1g HBr)，回流30min至体系溶清，再次检测溶液中铁离子浓度(检测结果为：未检出)，冰水浴降温至0℃-5℃，搅拌析晶2h，抽滤，固体用甲醇洗涤，于60℃-70℃、-0.09MPa以下减压干燥6h，得到溴甲纳曲酮精制品，收率88％。
对比例3
将按实施例2的制备方法得到的溴甲纳曲酮精粗品5g，加纯化水5mL、甲醇12g(15mL)，加热回流20min至体系溶清，检测溶液中铁离子浓度(检测结果为：未检出)，趁热过滤，冰水浴降温至0℃-5℃，搅拌析晶2h，抽滤，固体用甲醇洗涤，于60℃-70℃、-0.09MPa以下减压干燥6h，得到溴甲纳曲酮精制品，收率93％。
实验例
将实施例3-9和对比例1-3提供的溴甲纳曲酮精制方法最终得到的溴甲纳曲酮精制品进行杂质含量检测和纯度检测，按如下色谱方法进行：
流动相A：水-甲醇-三氟乙酸(95:5:0.1)
流动相B：水-甲醇-三氟乙酸(35:65:0.1)
梯度洗脱条件：
检测波长：225nm
流速：1.5mL/min
进样量：20μL
柱温：30℃
配样方法：避光操作，取本品用0.025mol/L的磷酸二氢钠溶液-甲醇(体积比7:3)配制成2mg/mL溶液，作为供试品溶液。配制1％的供试品溶液(v/v)为对照溶液。
样品检测：分别精密量取供试品溶液、对照溶液各20μL进样测定，按自身对照法计算杂质含量和纯度。
检测结果如表3所示。
表3溴甲纳曲酮精制品杂质含量和纯度
如表3所示，实施例3-9得到的溴甲纳曲酮精制品相较于精制前的溴甲纳曲酮粗品杂质含量明显降低，纯度得到了显著提升。对比例1和实施例3相比省去了加入氢溴酸溶液回流的步骤，杂质1的含量明显升高(0.03％→0.14％)，证明通过第一次重结晶的步骤中加入氢溴酸，更有利于去除溴甲纳曲酮粗品中的杂质1。对比例2和实施例3相比省去了第二次重结晶的步骤，杂质1的含量略微升高，杂质2和杂质3含量均明显升高(ND→0.24％，0.03％→0.09％)，证明第二次重结晶主要针对性地去除溴甲纳曲酮粗品中的杂质2和杂质3。对比例3和实施例3相比省去了第一次重结晶的步骤，杂质3的含量略微升高，杂质1和杂质2的含量均明显升高(0.03％→0.15％，ND→0.20％)，证明第一次重结晶主要针对性地去除溴甲纳曲酮粗品中的杂质1和杂质2。实施例5和实施例3相比省去了加入活性炭回流的步骤，杂质1和杂质3的含量略微升高，证明加入活性炭有利于溴甲纳曲酮的更进一步纯化。由实施例6-9的实验数据可以看出，当含有溴甲纳曲酮的溶液中铁离子浓度≤10ppm时，杂质3含量为0.03％～0.07％，满足杂质3限度要求(＜0.1％)，而当铁离子浓度超过10ppm时，杂质3含量明显升高，达到0.44％，明显超出限度要求。证明通过控制重结晶过程中含有溴甲纳曲酮的溶液中铁离子浓度≤10ppm，能够明显降低溴甲纳曲酮粗品中的杂质3的含量。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。